Director: J. A. Aranda da Silva

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Boletim do CIMc e n t r o d e i n f o r m a ç ã o d o m e d i c a m e n t o

O R D E M D O S F A R M A C Ê U T I C O S

Inibidores da Aromatase

IntroDuçãoO cancro da mama é, nos Estados Unidos, uma das causas mais comuns de mortalidade, relacionada com doenças oncológicas, nas mulheres no período pós-menopausa.1 No entanto, a introdução de novas estratégias (detecção precoce, diagnóstico e terapêutica) reduziu a mortalidade nos últimos anos. No que diz respeito à terapêutica medica-mentosa, os inibidores da aromatase representam, sem dú-vida, um marco importante, e daí o interesse desta revisão.Os dados epidemiológicos indicam que, entre outras causas, existe um envolvimento hormonal muito impor-tante, nomeadamente de estrogénios, no aparecimento do cancro da mama nas mulheres de idade avançada. Para além da idade (≥ a 65 anos), são factores de risco a menarca precoce, a menopausa tardia, a nuliparidade e a terapêutica de substituição hormonal (marcadores de função ovulatória prolongada). A obesidade também é considerada um factor de risco, visto que, em especial a gordura subcutânea, representa a única fonte residual de síntese de estrogénios na pós-menopausa.2,3

A aromatase é uma enzima responsável pela última fase da síntese dos estrogénios – estrona e estradiol, a partir dos substratos androgénicos – androstenediona e tes-tosterona, respectivamente.4 Esta enzima pertence à superfamília do citocromo P450 e é codificada pelo gene CYP19. Existe em grande concentração na placenta e nos folículos dos ovários e em mais baixas concentrações no tecido adiposo subcutâneo, no fígado, músculos, cérebro e mama normal. Na mama cancerosa das mulheres no período de pós-menopausa, a concentração de estradiol é 10 vezes superior à do plasma, provavelmente devido à existência de aromatase intratumoral.3

InIbIDoreS DA AromAtASeComo a designação sugere, estes fármacos actuam por inibição ou inactivação da aromatase, de onde resulta uma marcada supressão das concentrações plasmáti-cas dos estrogénios nas mulheres em pós-menopausa. Na pré-menopausa, os poucos estudos revelam pouca eficácia e um acréscimo da secreção de gonadotropina, por feedback da redução de estrogénios, ao nível do hi-potálamo e da hipófise.3

De acordo com a cronologia do seu aparecimento, desig-nam-se como de 1ª, 2ª e 3ª geração.Os inibidores da aromatase de 1ª, 2ª e 3ª geração são divididos em dois tipos de classes – esteróides (tipo 1) e não esteróides (tipo 2). Os do tipo 1, também desig-nados como suicidas, são análogos da androstenediona que se ligam no sítio activo da aromatase, mas de um modo irreversível, comportando-se portanto como inac-tivadores enzimáticos. Com efeito, da ligação à aroma-tase resulta uma hidroxilação que origina uma ligação covalente permanente. Os do tipo 2 são imidazóis ou triazóis, que funcionam como inibidores por se ligarem preferencialmente e de um modo reversível à subuni-dade citocromo P450 da enzima, através da ligação do átomo de ferro do grupo heme com o anel azólico dos inibidores da aromatase.5 A eficácia destes inibidores depende, portanto, das concentrações e afinidade da enzima e do inibidor.6

A aminoglutetimida pertence à 1ª geração, menos potente e com reacções adversas por vezes limitantes. Não tem estrutura esteróide (tipo 1). Como exemplos de inibidores de 2ª geração dos tipos 1 e 2 temos o formestano e o fa-drozol, respectivamente. O seu uso clínico é controverso

Fig.1- Mecanismo de acção dos inibidores da aromatase

Aromatase AromataseInibidores da aromatase

Receptores de estrogénios

Célula cancerosa

Androstenediona Testosterona

Estrona Estradiol

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devido a reacções adversas significativas, tais como: rash, náuseas e supressão mineralocorticóide.4

A 3ª geração de inibidores é, sem dúvida, a mais especí-fica em doses clínicas, sendo desprovida de efeitos sobre as concentrações basais de cortisol e aldosterona e é a que se usa actualmente.3 Nela se incluem o exemesta-no (tipo 1) e o letrozol e anastrozol (tipo 2), fármacos que irão ser comparativamente revistos6 sumariamente (Tabela 1).No que se refere às interacções medicamentosas, os 3 fármacos, substratos para diferentes isoformas do cito-cromo P450, podem interagir com outros metabolizados pelas mesmas enzimas e por isso há que monitorizar as doentes.O anastrozol está aprovado na neoplasia da mama avan-çada pós-menopausa em doentes refractárias a anties-trogénios. Recentemente, após o estudo ATAC (Arimidex, Tamoxifene, Alone or in Combination) foi aprovado o seu uso como adjuvante na terapêutica do cancro da mama em fase inicial, em doentes pós–menopáusicas com re-ceptores de estrogénios positivos (ER), que não tolerem o tamoxifeno ou que estejam em risco de desenvolver tromboembolismo ou cancro do endométrio.7

O letrozol, com base num importante estudo multicêntrico, está aprovado como terapêutica de 1ª linha no cancro da mama avançado e hormono-dependente, em mulheres em estado pós-menopáusico. Também está aprovado no tratamento do cancro da mama avançado em mulheres no estado pós-menopáusico, natural ou artificialmente induzido, em que houve um tratamento inicial com an-tiestrogénios seguido de recidiva ou progressão da doen-ça e na terapêutica adjuvante tardia do cancro da mama hormodependente em fase inicial, em mulheres pós-me-nopáusicas previamente sujeitas a terapêutica adjuvante padrão com tamoxifeno durante 5 anos.8

O exemestano está aprovado no cancro da mama avançado em mulheres na pós-menopausa, quando não resultaram outras terapêuticas hormonais (ex: tamoxifeno).9

Para além das indicações aprovadas para os 3 inibidores da aromatase, outros ensaios clínicos decorrem no sen-

tido da sua utilização no cancro da mama não avançado, como terapêutica adjuvante e mesmo neo-adjuvante; na prevenção versus o consagrado tamoxifeno e, mais re-centemente, em associação com a goserrelina no cancro da mama avançado na mulher pré-menopáusica.4

Como conclusão, poder-se-á dizer que os inibidores da aromatase de 3ª geração constituem uma importante modalidade de tratamento do cancro da mama, com re-ceptores positivos para estrogénios, na mulher na fase pós-menopáusica, quer na situação de doença avançada, quer em fase inicial como terapêutica adjuvante. Progres-sivamente, observa-se uma tendência para a substituição do tamoxifeno devido a uma maior eficácia; no entanto, há que monitorizar os efeitos a longo prazo da supressão dos estrogénios e o efeito da desmineralização óssea.10,11 Não há suficientes estudos comparativos entre os 3 fárma-cos que permitam afirmar qual deles é francamente mais eficaz. Quanto ao preço, em termos hospitalares, este é praticamente igual (3.8 € + IVA) por comprimido.

m. eugénia Araújo PereiraDirectora dos S. Farmacêuticos do Hospital Pulido Valente

Prof. Auxiliar Convidada da Faculdade de Farmácia da Universidade

de Lisboa

Bibliografia 1. Arora A., Potter J. F. J Am Geriatr Soc, 2004; 52: 611-616. 2. Goss P. E., Strasser-Weippl K. Clin Cancer Res, 2004; 10(Suppl):

372 S-379 S. 3. Smith I. E., Dowsett M. N Engl J Med, 2003; 348: 3431-42. 4. Choueiri T. K. et al. Clin Ther, 2004; 26(8): 1199-1213. 5. Lønning P. E., Geisler J., Bhatnayer A. Am J Clin Oncol, 2003;

26(4 Suppl 1): S 3-S 8. 6. Buzdar A. et al. Cancer, 2002; 95: 2006-16. 7. Mokbel Kefah. Breast Cancer Reviews, No 7 Summer 2004 :2-8. 8. Femara Resumo das Características do Medicamento. Novartis

Farma. Janeiro de 2005. 9. Higa G. Am J Health-Syst Pharm, 2002; 59: 2194-204. 10. Fleming G. F. Cancer, 2003; 98(9): 1779-81. 11. Coleman R. Cancer, 2003; 97(Suppl): 880-6.

Tabela 1 - Dados farmacológicos e farmacocinéticos

Inibidor da aromatase Anastrozol(Arimidex)

Letrozol(Femara)

exemestano(Aromasin)

Dose/d (mg), per os 1 2.5 25

Semivida de eliminação (h) 40.6 48 27

Dias para supressão máx. estrogénios * 3-4 2-3 7

Dias para atingir o steady-state 7 60 7

Supressão dos estrogénios plasmáticos (%) 81-94 88-98 52-72

Excreção Hepática Renal Hepática/renal

Reacções adversas Afrontamentos, artralgias, artrites, dores generalizadas.

Afrontamentos, artralgias, artrites,dores generalizadas, perda de osso e dislipidémias

Afrontamentos, náusea, diarreia e fadiga. Baixo grau de efeitos androgénicos.

* O significado desta supressão plasmática, sob o ponto de vista de eficácia, não está clarificado, visto que a concentração intratumoral na mulher pós-menopáusica é muito superior à concentração plasmática.

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5FibromialgiaA fibromialgia é uma doença crónica e muito complexa, do tipo reumático, que se caracteriza por dor músculo--esquelética generalizada e cansaço muito profundo, para além de diversos outros sintomas.1-4 Tal como o seu nome sugere, afecta principalmente os tecidos moles do corpo: músculos, tecidos fibrosos, tendões e ligamen-tos.1,3 A sua prevalência é maior nas mulheres e os seus sintomas aparecem normalmente entre os 20-40 anos, podendo, no entanto, surgir em qualquer idade, incluindo em crianças e adolescentes.1,4

Outros sintomas também relacionados com esta doença são: fadiga crónica ou generalizada, que tanto pode ser física como mental, perturbações do sono, hipotensão postural, prisão de ventre alternada com diarreia, dores abdominais, gases e náuseas, dores intensas na cabeça e na cara relacionadas com os músculos e ligamentos que envolvem as articulações desta zona, dor torácica, rigidez matinal das articulações, menstruações dolorosas, cãibras musculares, especialmente à noite, alterações da coor-denação motora, secura dos olhos e da boca, depressão e ansiedade.2,4 As zonas mais afectadas são a cabeça, o pescoço, os ombros, o tórax, as costas e os pés.1,3 Numa simples frase, os doentes queixam-se de uma dor genera-lizada, no corpo todo.1,5,6 Nalguns, a dor é tão intensa que afecta mesmo as suas tarefas quotidianas, comprome-tendo a actividade laboral, social e familiar, enquanto que noutros a dor é apenas ligeira, ocasionando somente um mal-estar ligeiro com um cansaço também ligeiro.1,4

A fibromialgia já foi reconhecida pela OMS como doença e, actualmente, é diagnosticada com base nos crité-rios definidos pelo American College of Rheumatology, em 1990:1,5,7,8

- Dor músculo-esquelética generalizada, com duração superior a 3 meses, em cada um dos quatro quadran-tes do corpo.

- Não existência de outra doença sistémica que possa ser a causa dessa dor (como por exemplo, artrite reuma-tóide, lúpus, problemas de tiróide, miosite, polimiosite, síndrome de fadiga crónica).

- Dor à pressão em diversos pontos – bilaterais e distri-buídos igualmente em ambos os lados do corpo deno-minados de pontos de extrema sensibilidade – em pelo menos 11 dos 18 pontos específicos ao longo do corpo (occipital, cervical inferior, trapézio, supraespinhoso, segunda costela, epicôndilo lateral, glúteos, grande trocanter e joelhos).

Factores agravantes da fibromialgia são: as alterações climatéricas, ambientes frios ou muito secos, alterações hormonais (menopausa), stress, depressão, ansiedade e exercício físico intenso.4

De um modo geral, o diagnóstico faz-se por exclusão, já que tanto as análises clínicas como as radiografias de um doente com fibromialgia são inconclusivas. Assim, é es-sencial que o médico realize um historial clínico completo do doente e um exame físico também completo para um diagnóstico correcto.1,6,7,8

CAuSAS e FISIoPAtoLogIA DA FIbromIALgIA As causas e a fisiopatologia da fibromialgia não são ainda bem conhecidas. Em muitos casos, surge após

uma situação traumática que afecta o SNC. No entanto, nem todos os casos de fibromialgia são pós-traumáti-cos já que, por vezes, não se identifica nenhum trauma desencadeante.1,2,6 Alguns investigadores são da opi-nião de que também pode ser provocada por um micro-organismo infeccioso, como um vírus ou micoplasma.2,8 Deste modo, a fibromialgia pode surgir após infec-ções virais ou bacterianas, acidentes ou doenças como a artrite reumatóide, lúpus ou hipotiroidismo. Estes factores não causam provavelmente a fibromialgia, mas despertam alguma anomalia fisiopatológica latente que já estaria presente nalguns doentes.2,8 Outras teo-rias em investigação sugerem alterações na regulação de neurotransmissores (serotonina), alterações da fun-ção do sistema imunitário, da fisiologia do sono ou do controlo hormonal. É também provável que uma res-posta anormal aos factores produtores de stress desem- penhe um papel importante nesta doença.2 Também é interessante saber que a serotonina, um neurotrans-missor que altera a percepção da dor pelo cérebro, está presente em níveis deficientes nestes doentes e que muitos dos medicamentos utilizados no tratamento des-ta doença se baseiam na regulação desta deficiência.1 Outras investigações implicam as perturbações no eixo neuroendócrino como base da etiologia da fibromialgia. Isto torna-se particularmente verdadeiro no que se re-fere à relação existente entre o eixo neuroendócrino e o sono.7

trAtAmento DA FIbromIALgIAActualmente não existe uma cura para a fibromialgia. Uma vez que os sintomas desta doença são de intensi-dade muito generalizadas e variáveis, o tratamento é fei-to empírica e individualizadamente.1,4,6,7,10 O tratamento da fibromialgia destina-se essencialmente a melhorar a qualidade do sono, já que este é muito importante para muitas das funções do organismo humano e para a redu-ção da dor.2 Por isso, muitas vezes são prescritas baixas doses de medicamentos que potenciam os níveis de se-rotonina, já que este é um neurotransmissor modulador do sono, da dor e da resposta imunológica.Os antidepressivos tricíclicos são dos fármacos mais utilizados no tratamento da fibromialgia (amitriptilina, maprotilina, clomipramina) em doses consideravelmen-te inferiores às utilizadas no tratamento da depressão, assim como os inibidores selectivos de recaptação da serotonina (fluoxetina, sertralina e paroxetina, entre ou-tros).1,6,7 A combinação de fármacos de ambos os grupos demonstrou também provocar melhorias ligeiras a mo-deradas nos sintomas da fibromialgia.1,6 Um estudo clí-nico demonstrou que, embora 25 mg de amitriptilina ou 20 mg de fluoxetina reduzam os sintomas da fibromial-gia, a combinação dos dois fármacos era duas vezes mais eficaz do que os fármacos administrados isoladamente, sendo as dosagens utilizadas mais baixas do que as uti-lizadas no tratamento da depressão.7 As dosagens dos antidepressivos devem ser sempre individualizadas, es-pecialmente nos tricíclicos, devido às suas características de absorção, metabolização e excreção variáveis. As do-ses administradas devem ser gradualmente aumentadas,

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IM nunca se excedendo a dose máxima recomendada para o respectivo fármaco.7

A ciclobenzaprina é um relaxante muscular de acção central, estruturalmente semelhante aos antidepressivos tricíclicos, mas cujo mecanismo de acção ainda não é bem conhecido. A sua principal acção terapêutica é a redução da dor muscular e dos espasmos.1,4,6 No entan-to, os estudos demonstraram que os benefícios da ad-ministração deste fármaco são relativos e está também associado a um risco elevado de abuso, pelo que não deve ser recomendado como um tratamento de primei-ra linha.3,4,9.

Os hipnóticos de curta duração de acção (zolpidem e zopiclona) melhoram a qualidade do sono mas não têm acção sobre a redução da dor, pelo que, embora sejam benéficos nos pacientes com perturbações de sono graves, têm um valor limitado no tratamento da fibromialgia.1,4

Outro grupo de fármacos muito utilizados na diminuição da dor são os anti-inflamatórios não esteróides (AINES) como a aspirina e o ibuprofeno, devendo, no entanto, ser administrados com muito cuidado devido aos problemas gastrintestinais que podem provocar.1,4,10

Analgésicos como o paracetamol, tramadol, ou analgésicos narcóticos como a codeína, metadona e morfina podem também ser muito úteis, sendo estes últimos reserva-dos para os casos mais graves, já que podem provocar dependência.1,4

Juntamente com os AINEs podem-se administrar as ben-zodiazepinas (diazepam, alprazolam, lorazepam e clona-zepam) para alívio da ansiedade e dos espasmos muscu-lares. No entanto, devem ser administradas com cuidado devido à dependência que poderão provocar.1

Existem diversas terapias manuais complementares, algumas das quais só podem ser executadas por profis-sionais de reabilitação física, mas existem outras que podem ser feitas em casa: massagens (muito úteis para acalmar e aumentar o afluxo de sangue aos músculos tensos e doloridos), exercícios de alongamento (para alí-vio da tensão e espasmos musculares), exercícios aeróbi-cos de baixo impacto como a caminhada, caminhada ou exercício em piscinas de água tépida, passadeira rolante (muito importantes para evitar a atrofia muscular e para aumentar o afluxo de oxigénio e outros nutrientes aos tecidos, aumentando assim a força e o tónus muscular). Uma regra muito importante é iniciar o exercício muito lentamente e ir aumentando, muito lentamente, a tole-rância ao exercício. Deve ser praticado de forma regular. A ginástica de correcção postural também é muito benéfica, uma vez que pode ajudar a diminuir a dor e a relaxar a musculatura. Terapêuticas de relaxação como a medita-ção, ioga, taichi e exercícios de respiração são também muito importantes para o alívio do stress provocado pela dor e pelos sintomas da fibromialgia.1,5

A acupunctura, praticada por profissionais habilitados, consiste na inserção de agulhas muito finas e pequenas em pontos anatómicos muito específicos. É uma técnica ainda pouco descrita e estudada em termos clínicos mas que tem apresentado bons resultados no tratamento das dores músculo-esqueléticas e de alguns outros sintomas da fibromialgia.1,7

Uma alimentação equilibrada e adequada é também um dos pontos-chave no tratamento desta doença. A alimen-tação deve ser rica em vegetais, frutas e proteínas (soja, peixe e aves).9 A adequada eliminação de toxinas através da ingestão de água, a restauração dos nutrientes não absorvidos ou não utilizados pelo corpo e o aporte de vi-taminas e suplementos minerais para combater o stress e estimular o sistema imunitário são muito importantes.1,5 Deve ser limitado o consumo de açúcar, cafeína e álcool, substâncias que irritam o sistema muscular e deprimem o sistema imunitário.1,5,8

***

A fibromialgia é uma doença crónica, sem cura e cujos sintomas podem variar de intensidade ao longo do tempo, podendo mesmo tornar-se altamente debilitante. Embora ainda não seja conhecida uma cura para esta doença, os seus sintomas são passíveis de ser controlados através da medicação, descanso adequado, exercício físico contro-lado, alimentação equilibrada, fisioterapia, etc. O doente pode auto-ajudar-se tentando compreender a doença bem como a resposta do seu próprio corpo à fibromialgia, uma vez que existem determinadas actividades, especialmente as que envolvem a utilização repetida ou prolongada dos músculos, que tendem a exacerbar os sintomas desta do-ença. Também é muito importante saber fazer as coisas no seu próprio ritmo e descansar frequentemente1.No tratamento da fibromialgia, o doente deve ser enca-rado como um todo11. Algumas terapêuticas, como os antidepressivos e o exercício físico, já demonstraram ter efeito sobre a fibromialgia, enquanto outras, como a acupunctura foram menos estudadas.7 Em estudos clí-nicos controlados, cerca de 1/3 a metade dos pacientes respondem a tratamentos farmacológicos.7 A associação das terapêuticas não farmacológicas ao tratamento farmacológico parece melhorar os resultados obtidos com este.4

O médico deve instituir a terapêutica o mais personali-zadamente possível, de modo a que seja construído um plano de tratamento adequado às necessidades circuns-tanciais de cada doente.

Sheleen Vassangi

Bibliografia 1. FM Monograph. Fibromialgia: síntomas, diagnóstico, tratamientos

e investigación. National Fibromyalgia Partnership, Inc., (NFP), 2001 <www.fmpartnership.org>.

2. <www.afibrom.org> (Consulta: 24-1-2005); 3. Anon. Panorama Actual Med, 2001; 247: 903-905. 4. Anon. Drug Ther Perspect, 2002; 18(9): 11-13. 5. Oberlander K. Int J Pharm Compound, 2000; 4(1): 21-23. 6. Miller L. J., Kubes K. L. Ann Pharmacother, 2002; 36: 707-712. 7. Millea P. J., Holloway R. L. Am Fam Physician, 2000; 62(7): 1575-

1582. 8. Alschuler L. Int J Integ Med, 2002; 4(4): 10-25. 9. Tofferi J. K. et al. Arthritis Rheum, 2004; 51(1): 9-13. 10. Leventhal L. J. Ann Intern Med, 1999; 131(11): 850-858. 11. Mega I. Mundo Farmacêutico, 2004; 3(13): 58-59.

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Comissão de Redacção: A. Simón (coordenadora); J. A. Aranda da Silva; m. e. Araújo Pereira; m. T. isidoro; T. Soares. os artigos assinados são da responsabilidade dos respectivos autores.