Inotrópicos positivos em cães – Revisão de literatura Positive ......Palavras-chave: drogas, inotrópicos positivos, insuficiência cardíaca. 1 Doutorando do curso de pós-graduação

JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.

357

Inotrópicos positivos em cães – Revisão de literatura

Positive inotropic in dogs – A review

Inotrópicos positivos en perros – Revisión de literatura

Felipp da Silveira Ferreira1*, Flávia Lopes Barretto2,

Millena Vidal de Freitas3, Luiz Antônio Eckhardt de Pontes4 e

Claudio Baptista de Carvalho5

Resumo

Os inotrópicos positivos são drogas que atuam sobre o miocárdio

aumentando a sua força de contração ou inotropismo por diversos

mecanismos. Esta classe de fármacos é indicada em condições graves de

insuficiência cardíaca congestiva, sobretudo nos casos de insuficiência

sistólica, como nas cardiomiopatias dilatadas e fases avançadas da

degeneração mixomatosa valvular mitral. Seu uso em medicina veterinária

representa uma boa estratégia terapêutica, apresentando resultados

relevantes. Dentre as principais drogas, a digoxina representa um dos

principais fármacos desta classe, embora estudos recentes apontem a

eficiência dos inibidores da fosfodiesterase 3. Embora não haja um

fármaco inotrópico positivo com características ideais para a maioria dos

casos, existem várias drogas com propriedades distintas e que podem ser

selecionadas conforme as demandas de cada paciente, o que torna

fundamental o conhecimento farmacológico do clínico para apontar o

inotrópico mais eficiente para cada caso.

Palavras-chave: drogas, inotrópicos positivos, insuficiência cardíaca.

1 Doutorando do curso de pós-graduação em Ciência Animal. Laboratório de Clínica e Cirurgia Animal

(LCCA). Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro (UENF). * E-mail: [email protected]. 2 Mestranda do curso de pós-graduação em Ciência Animal. Laboratório de Clínica e Cirurgia Animal

(LCCA). UENF. 3 Mestranda do curso de pós-graduação em Ciências Veterinárias. Departamento de Medicina

Veterinária (DMV). Universidade Federal de Lavras (UFLA). 4 Doutorando do curso de pós-graduação em Ciência Animal. Laboratório de Sanidade Animal (LSA).

UENF. 5 DSc. Professor visitante. Laboratório de Clínica e Cirurgia Animal (LCCA). UENF.


358

Abstract

The positive inotropic agents are drugs that act on the myocardium by

increasing its force of contraction or inotropism, by different mechanisms.

This class of drugs is indicated in conditions of severe congestive heart

failure, particularly in those with systolic failure, as in dilated

cardiomyopathy and advanced stages of myxomatous mitral valve

degeneration. Its use in veterinary medicine represents a good therapeutic

strategy, presenting relevant results. The main drugs, digoxin is a major

drugs of this class, although recent studies indicate the effectiveness of

phosphodiesterase inhibitors 3. Although there is a positive inotropic drug

with ideal characteristics for the majority of cases, there are several drugs

with different properties and can be selected according to the demands of

each patient, which shows the importance of clinical pharmacology

knowledge to pinpoint the most effective for inotropic each case.

Keywords: drugs, positive inotropic, heart failure.

Resumen

Los inotrópicos positivos son drogas que actúan sobre el miocardio aumentando su

fuerza de contracción o inotropismo por diversos mecanismos. Esta clase de

fármacos están indicados en condiciones graves de insuficiencia sistólica, como en

las cardiopatías dilatadas y en las fases avanzadas de la degeneración mixomatosa

de la válvula mitral. Su uso en medicina veterinaria representa una buena estrategia

terapéutica, presentando resultados relevantes. Entre las principales drogas, la

dioxina es uno de los principales fármacos de esta clase, aunque estudios recientes

apuntan a la eficiencia de los inhibidores de la fosfodiesterasa 3. Aunque no hay un

fármaco inotrópico positivo con características ideales para la mayoría de los

casos, existen varias drogas con propiedades distintas y que pueden ser

seleccionadas conforme las demandas de cada paciente, lo que torna

fundamental el conocimiento farmacológico de él clínico para adoptar el

inotrópico más eficiente para cada caso.

Palabras-clave: drogas, inotrópicos positivos, insuficiencia cardiaca.


359

Introdução

A insuficiência cardíaca

(IC) é uma síndrome clínica

complexa muito prevalente, e

está associada à redução da

capacidade funcional, diminuição

da qualidade de vida e

aumento da morbidade e

mortalidade dos pacientes

portadores. A IC é considerada

a via final comum da maioria

das doenças cardiovasculares1,2,3.

A IC reduz o desempenho

sistólico ou diastólico do

coração, dependendo da sua

origem1,4, resultando em um

quadro de baixo débito

cardíaco no qual o coração

não consegue suprir as

demandas metabólicas

teciduais ou elevar as

pressões5.

Segundo Darke et al.6 e

Pereira et al.7, este baixo

débito cardíaco é tipicamente

causado por doença

miocárdica com perda da função

sistólica (cardiomiopatia dilatada

ou degeneração mixomatosa

valvular mitral e tricúspide

avançada), perda da função

diastólica (cardiomiopatia

hipertrófica), arritmias

cardíacas, obstruções nas vias

de saída ventriculares

(estenoses aórtica ou

pulmonar), regurgitação mitral

e hipertensão pulmonar.

A redução crônica do

débito cardíaco leva a uma

redução da pressão arterial,

ativando mecanismos

compensatórios, como o

sistema renina-angiotensina

(SRA) e o sistema nervoso

simpático, que tentam

restabelecê-la8.

Estes mecanismos

compensatórios, ao agirem

cronicamente, contribuem para

a evolução dos sinais clínicos

e são considerados os

principais responsáveis pela

progressão da doença

primária7,9.

Vasoconstrição, taquicardia

e aumento da contratilidade

intensificam o consumo de


360

oxigênio pelo miocárdio

(MVO2), diminuindo a vida útil

de suas células. A ativação

neuroendócrina (sistema

renina-angiotensina e

noradrenalina) interfere na

síntese protéica intracelular,

causando hipertrofia e morte

celular, o que aumenta a

sobrecarga de trabalho,

acelerando a morte das

células remanescentes. Isso

gera um círculo vicioso, com

agravamento progressivo e

constante da doença cardíaca

até a morte do paciente 9.

Este aumento progressivo

do trabalho cardíaco produz

uma fase na qual o coração

passa por um processo

intenso de remodelamento

ventricular, via hipertrofia

excêntrica e alterações na matriz

extracelular, caracterizando,

então, a disfunção ventricular3.

Segundo Sisson1,

compreender este sistema

complexo é vital para poder

entender os protocolos de

tratamento mais atuais para a

ICC, os quais são amplamente

baseados em conceitos de

atenuar ou modificar as

respostas adaptativas do

organismo e/ou suas

consequências.

Entretanto, é importante

salientar que esta disfunção

ventricular em tela, causadora

da redução inicial do débito

cardíaco, ponto de partida

para a ativação dos

mecanismos compensatórios,

pode ter duas classificações

distintas: a disfunção diastólica

(comum nas cardiomiopatias

hipertróficas, restritivas,

efusões pericárdicas e

neoplasias); e a disfunção

sistólica (presente nas fases

finais da degeneração

mixomatosa valvular mitral e

na cardiomiopatia dilatada) 5,10.

Embora o tratamento para

baixo débito cardíaco requeira

o emprego de drogas que

atuem de forma a incrementar

este débito, a escolha da

droga deve ser feita baseada

na classificação da disfunção.

Neste caso, as situações de

disfunção diastólica podem


361

requerer o uso de inotrópicos

negativos, bloqueadores dos

canais de cálcio ou beta-

bloqueadores, enquanto os

eventos que cursam com

disfunção sistólica requerem,

obrigatoriamente, os

inotrópicos positivos10.

Por definição, o

inotropismo representa a força

de contração cardíaca e é um

dos fatores que altera o

desempenho do coração em

relação aos valores previstos

pela auto-regulação

heterométrica. Assim, tem-se

que quando o desempenho é

maior do que o previsto o

inotropismo é positivo e,

quando menor, negativo11.

Ainda segundo Santos et

al.11, os agentes inotrópicos

positivos têm por finalidade

aumentar a contratilidade

miocárdica e o volume da

ejeção, possibilitando uma

maior eficácia cardíaca.

Seu uso foi citado pela

primeira vez no papiro de

Ebers (1.500 a.C.). No século

XVIII foi usado no tratamento

da insuficiência cardíaca,

entretanto somente em 1785

Willian Witherring publicou seu

livro “An Acconntof the

foxglove and Some of its

medical uses with pratical

remarks on Dropsy and other

diseases”, um clássico da

Medicina, onde relatou com

precisão as ações de

inotrópicos positivos. Com os

trabalhos de Cushery,

Mackenzie, Lewis e outros,

ficou definida as

especialidades dos inotrópicos

no tratamento de insuficiência

cardíaca associada à fibrilação

atrial11,12.

Atualmente, as indicações

clínicas para o uso de agentes

inotrópicos estão principalmente

voltadas a melhorar a

hemodinâmica dos pacientes

com insuficiência cardíaca

aguda ou crônica, estando

disponíveis, para este fim, uma

séries de compostos, desde os

mais primitivos derivados

herbáceos digitais até os recém

empregados inodilatadores5,13,14,15.


362

Revisão de literatura

1- Inotrópicos positivos em

Medicina Veterinária

Fisiologicamente existe

uma série de mecanismos

celulares diretamente ligados

ao inotropismo, envolvendo a

participação de proteínas,

enzimas, eletrólitos e canais

transportadores, como se

percebe a seguir.

A força de contração

cardíaca relaciona-se diretamente

com a concentração de cálcio

intracelular nos miócitos

ventriculares. No início do ciclo

cardíaco um potencial de ação

despolariza o sarcolema da

célula miocárdica, tornando

sua membrana permeável aos

íons de cálcio. Fisiologicamente e

em sequência, o sódio entra

na célula, uma vez que sua

concentração é maior no

espaço extracelular. Sua

entrada facilita a abertura de

outros canais na membrana

celular, permitindo a entrada

de cálcio. O aumento da

concentração de cálcio

intracelular ativa a descarga

do cálcio armazenado no

reticulo endoplasmático, que

reage com as proteínas

contráteis celulares e inicia a

contração cardíaca16.

Ainda de acordo com os

mesmos autores, corroborados

por Guyton, Hall17, na

superfície da célula cardíaca

existem, principalmente,

receptores adrenérgicos do

tipo β-1, sensíveis às

catecolaminas circulantes ou

às liberadas localmente pelo

estímulo do sistema nervoso

simpático. A estimulação dos

receptores β ativa a

adenilatociclase, enzima

associada à membrana

celular. Esta enzima é

responsável pela hidrólise do

ATP para adenosina

monofostato (AMP cíclico).

Finalmente, este AMP cíclico

possui várias funções

biológicas, tais como: ativação

da proteína cinase

aumentando o fluxo de íons de

cálcio por meio dos canais de

cálcio, e ativação de uma

proteína do retículo

endoplasmático que aumenta


363

sua capacidade de armazenar

cálcio.

Baseado neste envolvimento

fisiológico básico, Ramirez,

Alonso13 informam que as

diversas drogas com

características inotrópicas

positivas disponíveis podem

ser agrupadas segundo o seu

mecanismo de ação, seguindo

a classificação de Feldman:

- Classe I: agentes que

aumentam a contratilidade

cardíaca ao elevar a

concentração do AMP-cíclico

intracelular (ex.: agonistas

beta-adrenérgicos);

- Classe II: agentes que

afetam os íons, bombas e

canais do sarcolema (ex.:

digitálicos);

- Classe III: agentes que

modulam os mecanismos de

cálcio intracelular;

- Classe IV: agentes com

múltiplos mecanismos de ação

(pimobendan).

Dessa forma, nos

últimos anos, vários agentes

com esta atividade passaram a

ser empregados na terapêutica

da insuficiência cardíaca

congestiva (ICC)12.

2- Relatos históricos e

ensaios experimentais

De fato, o emprego de

substâncias com efeito

inotrópico positivo tem sido

descrito desde o século XVIII,

quando em 1785 Willian

Withering empregou digitálicos

para o tratamento de edemas

com sucesso, entretanto este

acreditava que o órgão-alvo da

droga era o rim. Nesse ínterim,

em 1799 foi sugerida a

atuação dos digitálicos sobre o

coração pela primeira vez, por

Jhon Ferries, efeito

comprovado somente em 1910

por Wenckebach14.

Historicamente diversas

drogas e substâncias vêm

sendo testadas, desenvolvidas

ou aprimoradas para um

possível uso clínico, e muitos

destes testes têm empregado


364

um modelo animal para

estudo.

Ikeo, Nagao18

compararam, em cães, os

efeitos da denopamina (TA-

064) considerada, à ocasião,

um novo agente inotrópico

positivo sintético, com o

isoproterenol, drogas com

características inotrópicas

demonstradas em diversas

situações. Como resultados,

os autores puderam

comprovar os efeitos

inotrópicos positivos da

denopamina, sem alterações

na pressão arterial. Entretanto,

a denopamina apresentou

menor aumento no débito

cardíaco e uma menor

redução da resistência

vascular periférica nos animais

estudados do que o

isoproterenol.

Einstein et al.19

lançaram-se em um estudo

que visava estudar os efeitos


histamina em cães

anestesiados. Desta forma

puderam observar que quando

a pressão arterial é mantida

em níveis constantes, seguido

por uma denervação cardíaca,

pode-se obter um efeito

inotrópico positivo com

administração da histamina em

cães. Este fato se deve à

interação da droga em seus

receptores H2, entretanto

concluem afirmando que são

necessários novos estudos

para compreensão dos

reflexos barorreceptores

envolvidos e possíveis efeitos

pré-sinápticos.

Navaratnam et al.20

estudaram o efeito inotrópico

positivo de um extrato

ventricular esquerdo de porcos

sobre o músculo ventricular de

cães. Este extrato era

constituído de substâncias

como digitálicos isolados do

miocárdio de suínos e, após

processamento laboratorial,

eram aplicados sobre

amostras de miocárdio canino

in vitro. Os resultados

apontaram que este extrato

produz um efeito inotrópico

positivo através de um

aumento do influxo de Ca no


365

sarcolema. Os autores

afirmam, entretanto, que

estudos eletrofisiológicos para

definir o efeito do extrato sobre

o potencial de ação

transmembrana em toda célula

são necessários para elucidar

ainda mais o seu mecanismo

de ação.

Einstein et al.21

estudaram os efeitos


dopexamina, uma catecolamina

utilizada para o tratamento dos

estágios de baixo débito

cardíaco. Em seus estudos em

cães, a administração da

droga por via intravenosa

confirmou os efeitos

inotrópicos e cronotrópicos

positivos, além de uma

atividade vasopressora. Este

efeito inotrópico positivo deve-

se à estimulação direta dos

beta2-adrenoceptores

cardíacos, porém também

respondem ao reflexo

baroceptor causando taquicardia.

Jamali et al.22 estudaram

os efeitos da Triiodotironina

(T3) em cães com

cardiomiopatia induzida

experimentalmente. Os

autores puderam observar que

esta substância produz um

aumento imediato e

sustentado na contratilidade

miocárdica, além de produzir

um bom relaxamento

isovolumétrico miocárdico.

Estas características conferem

a esta substância efeitos

inotrópicos e lusitrópicos

similares àqueles da amrinona

descritos por Pagel et al.23

Em experimentos com

cães, Beaulieu et al.24

estudaram os efeitos

inotrópicos e cronotrópicos

positivos do peptídeo

natriurético tipo-C injetável.

Através dos resultados

observados, os autores

concluíram que este peptídeo

modifica a estabilidade dos

canais iônicos através da

estimulação dos receptores

NPR-B, localizados na região

do nodo sinoatrial. Dessa

forma assume-se que o

peptídeo estudado possui um

papel importante na


366

modulação da função

cardíaca.

Yi et al.25 estudaram em

cães um composto chamado

BAYy5959, um derivado

dihidropiridina que se liga à L-

tipo canais de cálcio de uma

maneira voltagem-dependente

e promove a entrada de cálcio

na célula durante a fase do

platô do potencial de ação,

influenciando o seu tempo de

abertura. Os autores

observaram que a substância

demonstrou um potente efeito

inotrópico positivo, sem

evidências do aparecimento do

fenômeno de tolerância, com

efeitos clínicos aceitáveis para

o tratamento da insuficiência

cardíaca, embora tenha se

utilizado, mais uma vez, de

uma droga administrada por

via intravenosa.

Como se pode

perceber, durante anos os

agentes inotrópicos são alvos

de pesquisas e têm sido

empregados para o manejo do

baixo débito cardíaco e da

insuficiência sistólica,

Entretanto, não há consenso

sobre uma droga ideal. Assim,

a terapêutica deve ser

baseada na busca de um

equilíbrio entre a demanda

clínica do paciente e as

peculiaridades de cada

composto inotrópico

disponível.

3- Inotrópicos positivos

disponíveis para uso clínico

em Medicina Veterinária

a) Digitálicos (digoxina e

digitoxina)

Como descrito, existem

várias drogas que atuam sobre

o inotropismo, cada uma com

seu mecanismo de ação

distinto. Entretanto, os

inotrópicos positivos têm como

representante principal o

digital, por isso são

classificados, ainda, como

agentes inotrópicos digitálicos

e não-digitálicos26.

O termo digitálico é

utilizado com frequência como

sinônimo e refere-se a


367

medicamentos que atuam no

coração em função de um dos

gêneros das plantas que lhe

deram origem (Digitalis ap., D.

purpúrea e D. lanata)11.

O mecanismo de ação

inotrópico positivo dos

digitálicos ocorre através da

inibição da enzima Na-K

ATPase, com consequente

aumento de Ca intracelular.

Esta enzima é responsável

pelo influxo de íons de Na que

são trocados por íons K ou por

íons Ca, sendo a troca Na-K

mais ativa que a troca NA-Ca

na célula cardíaca. Com o uso

do digitálico, reduz-se a

atividade da enzima e,

consequentemente, a troca

Na-K. Isto promove um

aumento do Na intracelular,

que leva a um influxo maior de

Ca para dentro da célula, o

qual é oferecido em maior

concentração às proteínas

contráteis, aumentando então

a intensidade de contração do

músculo cardíaco14.

Por muito tempo os

digitálicos eram os únicos

medicamentos disponíveis ao

alcance da Medicina

Veterinária para produzir uma

ação inotrópica positiva

efetiva, prática, útil, com custo

razoável e com capacidade de

manutenção terapêutica a

médio e longo prazo27.

De acordo com a

literatura13, 27, os digitálicos

apresentam muitos benefícios

visto que, além do efeito

inotrópico positivo, há um

efeito antiarrítmico

supraventricular (devido ao

seu efeito cronotrópico

negativo), vasodilatador,

natriurético (favorecendo a

eliminação urinária de sódio) e

de estímulo vagal.

Embora apresente esta

série de vantagens, ainda há

muitas controvérsias sobre o

seu uso. Sua importância

principal está no fato de ser

um dos únicos agentes

inotrópicos viáveis para uso

prolongado, por via oral, em

pacientes com ICC14.

Segundo Fox et al.5,

Belerenian et al.16, Tilley,


368

Goodwin28 e Kittleson29, o

fármaco mais comum deste

grupo em Medicina Veterinária

é a digoxina. De acordo com

estes autores, o tratamento

com digoxina é indicado em

pacientes com taquicardia

supraventricular (taquicardia,

flutter ou fibrilação atrial)

devido a sua característica de

retardo na condução do

estímulo elétrico no nó

atrioventricular, causando um

efeito cronotrópico negativo.

Ademais, esta droga possui

indicações específicas em

casos de deficiência

miocárdica evidenciada

através da ecocardiografia

(redução da fração de

encurtamento; disfunção

sistólica), eventos concorrentes

nos casos de degeneração

mixomatosa valvular mitral e a

cardiomiopatia dilatada.

De acordo com

Belerenian et al.16, a utilização

dos digitálicos como agente

inotrópico positivo pode

favorecer a qualidade e/ou a

duração da vida no paciente.

Estes casos devem ser

cuidadosamente selecionados

pois, apesar dos efeitos

benéficos desses fármacos,

devem ser consideradas a

reduzida margem de

segurança e a incidência de

efeitos secundários como

anorexia, vômito, diarréia,

crises nervosas, apatia e

arritmias.

Para a utilização clínica

dos digitálicos, pode se fazer

necessária a digitalização do

paciente, período no qual

administra-se uma dose de

ataque (48 horas), geralmente

o dobro da dose de

manutenção para sensibilização

do miocárdio. Contudo, tal

prática aumenta a

probabilidade de intoxicação

por esta droga. Por tais riscos,

a digitalização precisa ser

individualizada e guiada pelas

concentrações séricas de

digoxina5, 28.

Tilley e Goodwin28

informam que quando a droga

é administrada por via oral, os

sinais gastrintestinais aparecem

antes das arritmias.


369

Entretanto, estas arritmias são

descritas como bloqueios

atrioventriculares de 1º e 2º

graus, ritmo juncional

acelerado ventriculares

prematuros, taquicardias

ventriculares e dissociação

atrioventricular. Nestes casos,

recomenda-se a suspensão

imediata do uso do fármaco

por um intervalo de 3 a 4 dias,

tempo necessário para que a

meia-vida da digoxina possa

ser reduzida a níveis não

tóxicos no organismo, sendo

reiniciada a terapia

posteriormente com cerca de

1/3 da dose inicialmente

empregada.

A fim de se minimizar

os riscos de intoxicação pela

droga, níveis séricos de eletrólitos,

nitrogênio proveniente da uréia

sanguínea e níveis de

creatinina devem ser

periodicamente observados, já

que a azotemia e hipocalemia

predispõem à intoxicação pela

digoxina. O eletrocardiograma

também é uma ferramenta útil

para monitoramento do

paciente tratado, já que

complexos prematuros

ventriculares (CPVs) podem

ocorrer durante a

digitalização5.

Na Europa, outros dois

agentes vêm sendo utilizados

na rotina clínica médica e

veterinária, a beta-

metildigoxina e a beta-

acetildigoxin. Estas duas

formas apresentam vantagens

sobre a digoxina devido a sua

completa absorção oral,

entretanto necessitam ser

hidrolizadas em digoxina.

Acredita-se que por tais

motivos, apresentem menores

índices de toxicidade que a

digoxina. No Brasil é comum a

forma beta-metildigoxina27, 30.

Em pacientes com

lesões ou insuficiência renal, a

digitoxina poderá substituir a

digoxina. Este composto

também possui ação inotrópica

positiva. Trata-se de um

fármaco eliminado pelo fígado

(mais que pelos rins), e tem

efeito parassimpático menor

que a digoxina, e, portanto

pode ser menos eficaz no


370

controle das arritmias

supraventriculares. Entretanto,

sua meia-vida pode chegar a

5-7 dias, além de não ser

recomendada para uso em

felinos14.

Segundo Barretto,

Velloso12, a prescrição dos

inotrópicos de maneira geral

para portadores de ICC

melhora sua classe funcional,

sua capacidade de exercício e

sua qualidade de vida,

entretanto a maioria das

drogas provoca aumento de

mortalidade. Este aumento é

diferente com cada droga e

parece ser proporcional à

dose. Quanto maior a dose,

maior a mortalidade.

Este efeito adverso

parece estar relacionado ao

aumento da estimulação

neuro-humoral, aumento da

estimulação simpática que

induz aumento de arritmias e

morte súbita, resultando em

menor sobrevida. Desta forma,

não há indicação para a

prescrição de inotrópicos para

pacientes compensados,

sendo exceção os digitálicos,

que induzindo redução da

frequência cardíaca,

modulação da estimulação

neuro-humoral e redução da

estimulação simpática

parecem não provocar

aumento da mortalidade12.

b) Inibidores da fosfodiesterase III

A partir de 1978, surgiu

uma nova classe de fármacos

denominados de

inodilatadores, para uso

endovenoso no tratamento da

ICC de diversas etiologias.

Trata-se das bipiridinas, que

se caracterizam pela

concomitância das

propriedades inotrópica

positiva e vasodilatadora

arterial periférica e pulmonar.

O mecanismo de ação das

bipiridinas se dá por inibição

da isoenzima da

fosfodiesterase tipo III, o que

promove aumento do AMP

cíclico intracelular no

miocárdio e no músculo liso

vascular, resultando em

aumento do inotropismo e


371

vasodilatação concomitantes

independentes das vias

adrenérgicas e do sistema Na+

K+ ATPase utilizados pelos

agentes simpaticomiméticos e

digitálicos, respectivamente.

Atualmente, em nosso meio,

são disponíveis para uso

clínico dois agentes inibidores

da fosfodiesterase: o amrinona

e o milrinona31.

Neste sentido, Pagel et

al.23 observaram os efeitos da

amrinona sobre o miocárdio de

cães. Os resultados de sua

pesquisa indicaram que a

amrinona causa um efeito

inotrópico positivo dose-

dependente. Adicionalmente,

evidenciaram um efeito

lusitrópico positivo. Estes

achados são consistentes com

um aumento induzido pela

amrinona no AMPc, que leva à

melhor disponibilidade do Ca

durante a sístole e, ao mesmo

tempo, aumenta o sequestro

do Ca durante a diástole,

tornando esta droga uma boa

estratégia em termos

inotrópicos e lusitrópicos.

De acordo com

Kittleson29, embora esta droga

não seja usada rotineiramente

em cães, a amrinona é 30 a 40

vezes mais potente que e a

milrinona. Os efeitos destes

compostos são idênticos aos

dos simpatomiméticos, porém

sem a desvantagem da

diminuição da eficácia em

administrações crônicas (down

regulation). Ambos os

compostos têm efeitos quando

administrados por via oral,

entretanto apenas estão

disponíveis formulações

intravenosas.

Tilley, Goodwin28

relatam que as indicações

para a terapia com as

bipiridinas são semelhantes às

da digoxina. Entretanto,

destacam que a amrinona e a

milrinona são agentes

inotrópicos positivos mais

potentes que a digoxina,

embora não apresentem os

efeitos antiarrítmicos deste

digitálico. Segundo estes

autores, ambos os agentes

tendem a aumentar a

frequência cardíaca (efeito


372

cronotrópico positivo) e podem

potencializar a ocorrência de

arritmias em alguns pacientes.

Segundo Ramirez,

Alonso13, embora este grupo

de fármacos tenha sido

considerado efetivo no

aumento imediato do

inotropismo cardíaco, sendo

um grupo no qual a medicina

havia depositado grandes

esperanças terapêuticas, seu

uso tem sido controverso, pois

pesquisas demonstraram que

sua utilização está diretamente

relacionada com um aumento

inaceitável na mortalidade dos

pacientes sob efeito

terapêutico em longo prazo

com esta droga. Segundo os

autores torna-se inaceitável

exigir de um músculo exausto

que trabalhe mais (efeito

cronotrópico positivo).

Por tais motivos, Tilley,

Goodwin28 afirmam que o uso

destas bipiridinas deva ser

limitado aos casos de

insuficiência miocárdica severa

e refratária ao uso dos demais

inotrópicos.

Em adição, os

inibidores da fosfodiesterase

(amrinona, milrinona)

aumentam o débito cardíaco,

reduzem a pressão de

enchimento ventricular e a

resistência vascular sistêmica.

Entretanto seu custo é

bastante superior ao das

catecolaminas, o que sugere

que estas bipiridinas possam

ser reservadas tais casos

refratários, para uso em

associação com a dobutamina

ou em substituição a ela12.

c) Agentes simpatomiméticos

Segundo Ostini et al.32,

as catecolaminas e drogas não

catecolaminas são os agentes

simpatomiméticos mais

utilizados na medicina.

Sinteticamente são

produzidas, além da

adrenalina, noradrenalina e

dopamina, três outras

catecolaminas: dobutamina,

isoproterenol e dopexamina.

Todas essas aminas possuem

indicações terapêuticas

específicas, diferindo entre si


373

pela seletividade e potência de

ações sobre os diferentes

receptores. Existem ainda outras

aminas simpatomiméticas

(fenilefrina, metoxamina,

anfetamina e efedrina), sem o

núcleo “catecol”, que agem

através da liberação indireta

de noradrenalina,

desencadeando efeitos

imprevisíveis, o que limita sua

utilização.

Estas drogas são

consideradas potentes

inotrópicos positivos e

vasopressores, que de forma

geral, aumentam a força de

contração cardíaca e o tônus

sobre a musculatura lisa

vascular, respectivamente.

Estas ações favorecem a

perfusão tecidual, tendo

importante aplicação em casos

de hipotensão circulatória, tal

como ocorre em casos de

emergências

cardiovasculares33.

Entretanto, estes efeitos

rápidos e potentes podem

determinar mudanças

drásticas nos parâmetros

vitais, resultando em efeitos

colaterais indesejáveis e

deletérios quando de seu uso

inadequado33.

As ações das

catecolaminas são determinadas

pelas suas ligações às três

classes principais de

receptores adrenérgicos: alfa,

beta e dopa. Os efeitos das

catecolaminas são dose

dependentes, sendo que o

aumento da liberação

endógena dessas substâncias,

em situações de estresse,

ocupa os receptores,

diminuindo os que estão

disponíveis para interação com

as drogas de administração

exógena. O resultado da

interação catecolamina e

receptor é transmitido para os

sistemas efetores, celulares

através da ativação da

adenilciclase e elevação da

adenosina monofosfato, cíclica

(AMPc), intracelular28, 32.

Dentre as indicações

clínicas para as catecolaminas,

Fox et al.5 e Tilley, Goodwin28

descrevem que a dopamina e


374

a dobutamina são utilizadas

somente nos casos de

insuficiência cardíaca aguda

grave, em pacientes em

estado crítico.

Estes compostos

aumentam consideravelmente

a contratilidade miocárdica, a

velocidade de condução e a

frequência cardíaca.

Entretanto, devido ao seu

efeito arritmogênico marcado,

apenas alguns são

apropriados para o tratamento

da IC. Nestes casos, a

dopamina e a dobutamina, por

terem menor poder

cronotrópico positivo são

também menos arritmogênicas,

estando indicadas para o

tratamento da IC secundária à

disfunção sistólica34.

De acordo com

Belerenian et al.16, os

pacientes nestes casos não

conseguem manter a descarga

sistólica e nem a perfusão

tecidual, apresentando todos

os sinais de choque

hipotensivo. O resultado final

desta via é um colapso que

requer a administração urgente

de dopamina/dobutamina por

via intravenosa, na tentativa de

reversão do quadro. Os

autores informam, ainda, que

ambas devem ser

administradas em infusão

contínua diluídas em solução

de dextrose 5% em água, visto

que sua meia-vida é

extremamente curta (3 a 5

minutos).

Por se tratarem de

catecolaminas simpatomiméticas,

sensibilizam o miocárdio e o

sistema de condução ao

aparecimento de arritmias,

sendo necessária monitorização

eletrocardiográfica5.

Segundo Spinosa et

al.14 e Tilley, Goodwin28,

embora a dopamina e a

dobutamina sejam drogas com

características semelhantes,

estas diferem entre si nos

seguintes pontos: 1) a

dobutamina favorece o fluxo

sanguíneo para a musculatura

esquelética e miocárdica,

enquanto a dopamina favorece

o fluxo para os sistemas renal


375

e mesentérico; 2) a infusão de

dopamina em doses abaixo de

10ug/kg/min pode estar

associada à vasoconstrição e

3) a dopamina pode aumentar

a pressão diastólica

intraventricular.

De acordo com

Barretto, Velloso12, no paciente

agudamente descompensado

e com baixo débito cardíaco

este tipo de suporte inotrópico

é essencial. Casos que

cursem com a persistência de

quadro congestivo associado à

palidez e redução da

temperatura cutânea, enchimento

capilar extremamente lento,

pulsos filiformes, hipotensão

arterial, alteração sensorial,

anorexia, intolerância alimentar,

elevação progressiva dos

níveis de uréia e creatinina

permitem o diagnóstico do

baixo débito, sem a

necessidade de monitorização

invasiva. Nesta situação de

elevada mortalidade e grande

sofrimento para o paciente, o

uso das catecolaminas,

sobretudo dobutamina e

dopamina, traz melhora

imediata e redução acentuada

dos sintomas.

Em último caso, a

adrenalina, uma catecolamina

com efeitos a e b, é

considerada a substância de

eleição para o tratamento da

parada cardíaca, bradicardias

extremas e da hipotensão

durante a ressuscitação.

Também requer administração

intravenosa e sua dose

depende da disponibilidade de

um desfibrilador, uma vez que

doses reduzidas não são

efetivas e doses elevadas

podem produzir fibrilação

miocárdica. Assim, recomenda-se

iniciar com pequenas doses,

aumentando-as gradativamente

durante a manobra de

ressuscitação. Como seu

efeito é bastante rápido, assim

como a dopamina e a

dobutamina, requer, também,

ser administrada por infusão

contínua16.

Em geral, o rápido

período de duração destas

catecolaminas é em função da

sua meia-vida ser


376

extremamente curta, de um a

dois minutos, sendo

rapidamente metabolizadas

em nível hepático, quando

administradas por via oral,

antes de chegarem à

circulação sanguínea. Por esta

razão, devem ser

administradas por via

intravenosa, geralmente sob

infusão contínua. Ademais,

seu uso em longo prazo

também não está

aconselhado, uma vez que a

resposta aos simpatomiméticos

diminui por redução do número

e sensibilidade dos receptores

β-adrenérgicos (down

regulation), limitando, assim, o

seu uso a dois ou três dias em

infusão contínua nos casos de

IC aguda29.

d) Novos inodilatadores

De acordo com

Ramirez, Alonso13, há um

grupo de novos fármacos,

representados principalmente

pelo pimobendan e

levosimendan, que apresenta

um uso clínico interessante

para o manejo da insuficiência

cardíaca congestiva em cães.

Este grupo de fármacos é

conhecido como

inodilatadores, assim como a

amrinona e a milrinona.

Estas drogas

apresentam propriedades

comuns com os inibidores da

fosfodiesterase III, amrinona e

milrinona, porém apresentam

um novo efeito adicional de

sensibilização dos canais de

cálcio35.

O aumento da

sensibilidade miocárdica ao Ca

deve-se a modificações na

união dos íons de Ca com a

troponina C ou a efeitos

diretos sobre o complexo

actina-miosina. Isto confere a

estas drogas características

inotrópicas positivas

importantes quando

comparadas aos demais

inotrópicos positivos

disponíveis para uso clínico.

Além disso, os efeitos

vasculares da inibição da

fosfodiesterase III são uma


377

veno e arteriodilatação

mediada pelo AMPc. Tais

efeitos proporcionam um

aumento da contratilidade

miocárdica sem aumentar o

consumo de oxigênio ou

energia pelo músculo

cardíaco13,15,35,36.

Estes efeitos combinados

são de grande importância,

pois hemodinamicamente

causam vasodilatação

periférica, reduzem a pós-

carga e aumentam o débito

cardíaco37, além de possuírem

efeitos interessantes na

redução da pressão arterial

pulmonar, em casos de

hipertensão pulmonar38.

Outras características

importantes conferidas a este

grupo de drogas são os fatos

de não induzirem a liberação

de catecolaminas, não serem

estimulantes simpáticos diretos,

não atuarem através da

liberação de histamina e não

terem efeito sobre o fluxo

celular de sódio ou inibição da

atividade da sódio-potássio

ATP-ase13.

Dentre as drogas

disponíveis neste grupo, o

pimobendan é a principal

delas. Ele vem sendo indicado

para o tratamento da

insuficiência cardíaca congestiva,

hipertensão pulmonar,

cardiomiopatia dilatada e

insuficiência valvular mitral em

cães, tendo seu uso

correlacionado com o aumento

do tempo de sobrevivência

nestes animais35,37,38.

Clinicamente, nestes

casos, em que o tratamento

cardiovascular em longo prazo

faz-se necessário, esta droga

apresenta destaque sobre os

demais inotrópicos positivos

pela sua possibilidade e

disponibilidade para

administração por via oral, em

cápsulas13,35,37,38.

Dessa maneira, o

pimobendan apresenta-se

como uma droga muito

interessante e promissora para

o tratamento clínico da

insuficiência cardíaca

congestiva em medicina

veterinária, entretanto seu uso


378

está aprovado em cães

apenas em países como

Japão, Canadá, EUA, Austrália

e alguns países da Europa,

sendo bastante controlado e

ainda não licenciado em

muitos países, como o

Brasil15,35.

De acordo com

Boswood15, o pimobendan

está licenciado apenas para o

tratamento da degeneração

mixomatosa e da cardiomiopatia

dilatada estando o seu uso

relacionado ao aumento na

qualidade e sobrevida dos

pacientes tratados. Entretanto,

alguns cardiologistas têm

experimentado, com sucesso,

esta droga no tratamento da

insuficiência cardíaca secundária

a outras condições, desde que

induzam um quadro de

insuficiência sistólica. Segundo

o autor, esta droga é contra-

indicada em casos de

insuficiência cardíaca

secundária aos casos de

efusões pericárdicas, arritmias,

condições de lesões

obstrutivas, como estenose

aórtica, com ou sem sinais

clínicos.

De forma similar ao

pimobendan, outra droga

característica deste grupo é o

levosimendan. Este fármaco é,

também, um potente inotrópico

positivo, desprovido de efeitos

adversos sobre a função

diastólica35,39.

Tachibana et al.36

estudaram os efeitos do

levosimendan sobre a

performance das funções

sistólica e diastólica do

ventrículo esquerdo em cães

em repouso e em exercício,

porém todos animais com

insuficiência cardíaca congestiva.

Em conclusão puderam

observar que, após a ICC,

doses clínicas de

levosimendan produziram

vasodilatação arterial,

aumentaram o relaxamento do

ventrículo esquerdo e a função

diastólica, assim como a

contratilidade miocárdica, e

também melhoraram a

eficiência mecânica cardíaca


379

em ambos os grupos

estudados.

Por fim, Boswood15

conclui que desde a introdução

dos inibidores da enzima

conversora de angiotensina I

(inibidores da ECA), o advento

do pimobendan e

levosimendan no tratamento

de cães com insuficiência

cardíaca congestiva

representa o avanço mais

significativo no manejo

farmacológico da insuficiência

cardíaca, sobretudo nos casos

de DMVM e CMD, e que mais

estudos ainda se fazem

necessários para se tentar

observar possíveis deficiências

do composto.

Considerações finais

A cardiologia veterinária

vem aumentando o leque de

medicamentos que podem ser

utilizados em diversos

protocolos para o tratamento

da insuficiência cardíaca

congestiva, sobretudo nos

casos que cursam com a

insuficiência sistólica.

A busca por um

fármaco com características

ideais é uma ambição médica

antiga, não somente na

cardiologia, mas nesta área

tais investigações objetivam

drogas que possam aumentar

a contratilidade miocárdica,

sem aumentar o consumo

energético e de oxigênio pelo

miocárdio, comprometendo a

longevidade do músculo

cardíaco.

Embora a literatura

clássica enfatize o uso da

digoxina nestes casos, fato

contradito em estudos

recentes, não se deve ignorar

o advento de novos compostos

estudados e que já se

encontram disponíveis para

utilização clínica em medicina

meterinária.

Finalmente, reafirmando

o exposto ao longo do texto,

os planos terapêuticos atuais

devem ser baseados na busca

de um equilíbrio entre a

demanda clínica do paciente e


380

as peculiaridades de cada

composto inotrópico disponível,

sempre acompanhado das

demais estratégias

preestabelecidas para o

manejo da insuficiência

cardíaca congestiva, como os

vasodilatadores, diuréticos,

antiarrítmicos, dietas

hipossódicas e restrição aos

exercícios.

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Recebido em: Fevereiro de 2012

Aceito em: Julho de 2012

Publicado em: Dezembro de 2012


384

ANEXO – Principais inotrópicos positivos em Medicina Veterinária (cães).

Drogas Mecanismo de ação Indicação Dose Nome comercial

Digoxina

β-metil Digoxina

Digitoxina

Inibição da Na-K ATPase,

com aumento de Ca intracelular

Insuficiência sistólica e arritmias

supraventriculares

0,005-0,008 mg/kg BID

0,01-0,04 mg/kg BID

0,02-0,03 mg/kg TID

Digoxina® Digobal® Lanitop® Digitaline Nativelle®

Amrinona

Milrinona

Inibidores da

fosfodiesterase III

Insuficiência sistólica e hipertensão arterial e pulmonar;

Casos refratários.

10-20 g/kg/min

0,5-1,0 mg/kg/VO, BID/TID

Inocor®

Primacor®

Dopamina

Dobutamina

Adrenalina

Elevação do AMP-cíclico intracelular

Insuficiência sistólica, síndromes

de baixo débito cardíaco e perfusão;

Parada cardiorrespiratória.

3-5 µg/kg/min, IV, infusão

5-20µg/kg/min IV infusão

0,2 mg/cão IV; 0,4 mg/kg intratraqueal

Revivan®

Dobutrex®

Adrenalina®

Pimobendan

Levosimendan

Inibição da fosfodiesterase 3 e sensibilização dos

canais de cálcio

Insuficiência sistólica (CMD e DMVM);

Hipertensão pulmonar.

0.25–0.3 mg/kg / VO BID

24 µg/kg IV, bolus, seguido por 0,4

µg/kg/min, infusão; 0,025 a 0,05 mg/kg, PO,

SID

Vetmedin®

Sindax®

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Inotrópicos positivos em cães – Revisão de literatura Positive ......Palavras-chave: drogas, inotrópicos positivos, insuficiência cardíaca. 1 Doutorando do curso de pós-graduação