INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS

BIOLÓGICAS

TRANSFERENCIA DE UN PROCESO DE FABRICACIÓN

DE ESCALA PILOTO DE UNA ESTATINA AL NIVEL

INDUSTRIAL

INVESTIGACIÓN BIBLIOGRÁFICA

TESIS

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

QUÍMICO FARMACÉUTICO INDUSTRIAL

PRESENTA

VERÓNICA VARGAS SANTOS

Asesor M. en. C Edilberto Pérez Montoya

Coasesor Q.F.B. Marco Antonio Bastida Rosas

México, Ciudad de México. 2017

INDICE

I. Glosario

II. Siglas y acrónimos

III. Abreviaturas

IV. Lista de figuras

V. Lista de tablas

1. ANTECEDENTES…………………………………………………………………………………………………………………...1 1.1 Concepto de tecnología……………………………………………………………………………………………….1 1.2 Concepto de transferencia…………………………………………………………………………………………..2

2. OBJETIVO GENERAL………………………………………………………………………………………………………….....3 3. MARCO TEÓRICO………………………………………………………………………………………………………………….3

3.1 Historia de la transferencia de tecnología a través de los siglos…………………………………..4 3.2 Transferencia de tecnología en México……………………………………………………………………….8 3.3 Implicación de la transferencia de tecnología en la industria farmacéutica…………………9 3.4 Importancia de la transferencia de tecnología en la industria farmacéutica………………10

4. PASOS Y CONSIDERACIONES EN UNA TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA…………………………….13 4.1 El plan maestro de transferencia de tecnología…………………………………………………………13

4.1.1 Puntos clave del plan maestro de transferencia de tecnología……………….14 4.2 Documentación necesaria para la transferencia de tecnología………………………………….15

4.2.1 Reporte de desarrollo farmacéutico……………………………………………………….15 4.2.2 Procedimientos normalizados de operación de equipos de proceso………16 4.2.3 Control de cambios………………………………………………………………………………..17 4.2.4 Protocolo de transferencia…………………………………………………………………….18 4.2.5 Monografía de manufactura e instructivo de producción……………………...19

4.3 Requisitos previos a una transferencia de tecnología……………………………………………….19 4.3.1 Calificación de equipos y áreas………………………………………………………………20 4.3.2 Calificación de sistemas críticos……………………………………………………………..21 4.3.3 Calibración de instrumentos…………………………………………………………………..22 4.3.4 Capacitación de personal……………………………………………………………………….22 4.3.5 Métodos analíticos transferidos y validados…………………………………………..23

4.4 Requisitos para concluir una transferencia de tecnología………………………………………….24 4.4.1 Reporte de la transferencia de tecnología………………………………………………24 4.4.2 Cumplimiento de los requerimientos de la unidad que transfiere y de la

unidad que recibe…………………………………………………………………………………..25 4.4.3 Cumplimiento con los atributos de calidad del producto (certificados

analíticos)……………………………………………………………………………………………….26 5. TIPOS DE TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA……………………………………………………………………….26

5.1 De investigación y desarrollo a planta productiva …………………………………………………….27 5.1.1 Producto nuevo……………………………………………………………………………………..27 5.1.2 Reformulación………………………………………………………………………………………..31

5.2 De un área a otra área distinta en el mismo sitio……………………………………………………….33 5.2.1 Con equipo similar ó equipo distinto………………………………………………………33 5.2.2 Optimización de proceso………………………………………………………………………..34 5.2.3 Cambio en el sistema contenedor-cierre………………………………………………..34 5.2.4 Cambio en tamaño de lote (scale up y scale down)…………………………………35

5.3 Transferencia a un sitio diferente………………………………………………………………………………42

5.3.1 Dentro de la misma industria farmacéutica…………………………………………….42 5.3.2 A un sitio diferente en el mismo o diferente país……………………………………42 5.3.3 Maquilas…………………………………………………………………………………………………43

6. ASPECTOS IMPORTANTES PARA LOGRAR UNA TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA

ROBUSTA…………………………………………………………………………………………………………………………..43 6.1 Alineación y comunicación………………………………………………………………………………………..44 6.2 Compartiendo conocimientos…………………………………………………………………………………..45 6.3 Procesos y equipos……………………………………………………………………………………………………46 6.4 Transferencia de métodos analíticos…………………………………………………………………………46 6.5 Especificaciones de los componentes de la fórmula: principio activo y excipientes…..50 6.6 Cumplimiento regulativo…………………………………………………………………………………………..51 6.7 Análisis de riesgos (ICH Q9)……………………………………………………………………………………….53 6.8 Validación del proceso y estabilidad del producto…………………………………………………….57

7. TENDENCIAS ACTUALES EN EL DESARROLLO FARMACEUTICO Y TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA………………………………………………………………………………………………………………………60

7.1 Calidad por diseño desde el desarrollo del producto…………………………………………………60 7.1.1 Estableciendo especificaciones del producto……………………………….…………66 7.1.2 Espacio de diseño del producto (ICH Q8)……………………………………………… 71

7.2 Implicación de la calidad por diseño en el proceso de transferencia de tecnología………………………………………………………………………………………………………………….72

7.2.1 Enfoques tradicionales vs enfoques nuevos………………………………………….. 73 7.2.1.1 Número de lotes considerados en una transferencia de

tecnología………………………………………………………………………………….75 7.2.1.2 Nuevo enfoque de validación…………………………………………………….75

8. GARANTÍA DE CALIDAD Y MEJORA CONTÍNUA……………...............................………………………….80 8.1 Elementos del sistema de calidad farmacéutico………………………………………………………..84 8.2 Revisión del sistema de calidad farmacéutico…………………………………………………………...84 8.3 Retroalimentación post-comercialización………………………………………………………………….85

9. CASO DE ESTUDIO: TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA DE UNA ESTATINA POR REFORMULACIÓN………………………………………………………………………………………………………………86

9.1 Antecedentes…………………………………………………………………………………………………………….86 9.1.1 Farmacodinamia y farmacocinética de las estatinas……………………………….87 9.1.2 Caso particular: Pravastatina………………………………………………………………….88 9.1.3 Incompatibilidad de las mezclas de excipientes con el principio

activo….......................................................................................................90 9.1.4 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)……………………………………………….91 9.1.5 Objetivos específicos……………………………………………………………………………..93 9.1.6 Causas de la Reformulación……………………………………………………………………93 9.1.7 Ejemplo de un protocolo de transferencia del proceso de pravastina 10 mg

de escala piloto a nivel industrial……………………………………………………………98 9.1.8 Conclusiones…………………………………………………………………………………………113 9.1.9 Referencias bibliográficas……………………………………………………………………..117

I. GLOSARIO

Aditivos: Toda substancia que se incluya en la formulación de los medicamentos y que actúe como

vehículo, conservador o modificador de alguna de sus características para favorecer su eficacia,

seguridad, estabilidad, apariencia o aceptabilidad.

Análisis de modo falla y efecto (AMEF): proporciona una evaluación de los modos de fallo

potenciales de los procesos y su probable efecto en los resultados y/o desempeño del producto.

Una vez establecidos los modos de fallo, la reducción del riesgo se puede utilizar para eliminar,

contener, reducir o controlar los posibles fallos. Se basa en la comprensión de productos y

procesos.

Análisis GAP: Es un mapeo de las diferencias entre el originador y el receptor de la transferencia

de tecnología, que tiene por objeto reducir el riesgo de la misma, anticipando las diferencias.

Análisis de árbol de fallos (FTA): Es un enfoque que asume la falla de la funcionalidad de un

producto o proceso; evalúa las fallas del sistema (o subsistema) de una en una, pero puede

combinar múltiples causas de fallo mediante la identificación de cadenas causales. Los resultados

se representan gráficamente en la forma de un árbol de modos de fallo. El FTA se basa en la

comprensión de los expertos del proceso para identificar los factores causales.

Análisis de Riesgos Operacionales (HAZOP): Herramienta de análisis de riesgo que asume que los

eventos de riesgo son causados por desviaciones del diseño o intenciones de operación. Es una

técnica sistemática de lluvia de ideas para identificar peligros y ayuda a identificar posibles

desviaciones del uso normal o intenciones de diseño. A menudo utiliza un equipo de personas con

pericia cubriendo el diseño del proceso o producto y su aplicación.

Análisis de riesgos preliminares (PHA): Herramienta de análisis basada en la aplicación de la

experiencia o el conocimiento de un peligro o falla para identificar peligros, situaciones y eventos

peligrosos futuros que pudieran causar daño, así como para estimar su probabilidad de ocurrencia

para una actividad, instalación, producto o antes sistema.

Análisis de riesgos y puntos críticos de control (HACCP): Herramienta sistemática, proactiva y

preventiva para asegurar la calidad, la fiabilidad y la seguridad del producto. Tiene un enfoque

estructurado que aplica principios técnicos y científicos para analizar, evaluar, prevenir y controlar

el riesgo de consecuencia(s) adversa(s) de peligro(s) debido al diseño, desarrollo, producción y uso

de los productos.

Archivo maestro de fármacos (DMF): Información detallada sobre una instalación, proceso o

producto específico presentado a la autoridad reguladora de medicamentos, destinado a ser

incorporado a la solicitud de autorización de comercialización.

Aseguramiento de calidad: Conjunto de actividades planeadas y sistemáticas que lleva a cabo una

empresa, con el objeto de brindar la confianza, de que un producto o servicio cumple con los

requisitos de calidad especificados.

Biodisponibilidad: Proporción de fármaco que se absorbe a la circulación general después de la

administración de un medicamento y el tiempo que requiere para hacerlo.

Bioequivalencia: a la relación entre dos equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas

cuando al ser administrados bajo condiciones similares producen biodisponibilidades semejantes

(es entre un medicamento de referencia y el medicamento genérico).

Buenas prácticas de fabricación: Conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí,

destinadas a asegurar que los medicamentos elaborados tengan y mantengan las características

de identidad, pureza, seguridad, eficacia y calidad requeridas para su uso.

Bracketing: Un diseño experimental para probar solamente los extremos de, por ejemplo, la

fuerza de dosificación. El diseño asume que los extremos serán representativos de todas las

muestras entre los extremos.

Calidad técnica: Variación en especificaciones y/o función, impurezas y perfiles de impureza.

Conferencia de las Naciones Unidas sobre el comercio y desarrollo (UNCTAD): Es un laboratorio

de ideas que brinda apoyo a los países en desarrollo en materia de comercio, de inversiones y de

financiación y ayuda a los países a sacar provecho a las oportunidades comerciales, de inversión, y

de desarrollo, de modo que puedan participar plenamente en la economía mundial.

Control de cambio: Un sistema formal por el cual los representantes calificados de las disciplinas

apropiadas revisan los cambios propuestos o reales que podrían afectar un la validación. La

intención es determinar la necesidad de una acción que asegure que el sistema se mantenga

validado.

Desviación o no conformidad: Al no cumplimiento de un requisito previamente establecido.

Especificaciones de estabilidad. Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos

que un fármaco o medicamento debe cumplir a lo largo de su vida útil.

Especificaciones de liberación. Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que

determinan que un fármaco o un medicamento son correctos para su liberación.

Estudios de estabilidad acelerada. Estudios diseñados bajo condiciones exageradas de

almacenamiento para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o los cambios

físicos de un fármaco o de un medicamento.

Estudios de estabilidad a largo plazo. Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento

controladas para evaluar las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del

fármaco o del medicamento durante el periodo de reanálisis o de caducidad, respectivamente.

Excipientes: Sustancia por lo común inactiva, que se mezcla con los medicamentos para darles la

consistencia, forma, sabor, etc. para facilitar su utilización.

Know-How: saber cómo, se refiere a las habilidades o capacidades para hacer algo. Es típicamente

el tipo de conocimiento desarrollado y mantenido por la empresa individual. El intercambio de

know-how es una de las razones por las cuales se articulan redes industriales.

Liberación en tiempo real: La capacidad de evaluar y asegurar la calidad aceptable de un proceso

y / o producto final basado en datos de proceso, que normalmente incluyen una combinación de

atributos de materiales evaluados y controles de proceso.

Lote. A La cantidad de un fármaco o medicamento que se produce en un ciclo de fabricación y

cuya característica esencial es su homogeneidad.

Lote de producción. Lote destinado para comercialización.

Método analítico indicativo de estabilidad. Método analítico cuantitativo para un fármaco o un

medicamento, capaz de distinguir cada ingrediente activo de otras sustancias y de sus productos

de degradación.

Indicadores de desempeño: Son los valores mesurables utilizados para cuantificar los objetivos de

calidad que reflejan el desarrollo de una organización, proceso o sistema, también conocidos

como métricas de desarrollo en algunas regiones.

Orden de acondicionamiento, a la copia de la orden maestra de acondicionamiento a la cual se le

asigna un número de lote y se utiliza para el surtido y registro de los materiales para el

acondicionamiento de un lote de medicamento.

Orden de producción: a la copia de la orden o fórmula maestra de producción a la cual se le asigna

un número de lote y se utiliza para el surtido y registro de los insumos para la producción de un

lote de medicamento.

Scale down: El proceso de disminuir el tamaño de lote.

Scale up: El proceso de aumentar el tamaño de lote.

Sistema contenedor cierre: al conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen a la

forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si este último cumple la

función de proporcionar protección adicional al producto.

Tecnología Analítica de Procesos: Es un sistema de planificación, análisis y control de la

fabricación, que utiliza medidas realizadas en tiempo real (es decir, durante el proceso) de

atributos críticos sobre la calidad y el rendimiento de materias primas y tratadas, así como de los

procesos, con el objetivo de garantizar la calidad final del producto.

Unidad receptora/unidad que recibe: Las disciplinas involucradas en una organización donde se

espera que un producto, proceso o método designado sea transferido.

Unidad que transfiere: Las disciplinas involucradas en una organización desde donde se espera

transferir un producto, proceso o método designado.

II. SIGLAS Y ACRÓNIMOS

I+D: Investigación y Desarrollo.

API (Active Pharmaceutical Ingredient): Ingrediente farmacéutico activo.

ONU: Organización de las Naciones Unidas.

UNCTAD (United Nations Conference on Trade And Development): Conferencia de las Naciones

Unidas sobre el comercio y desarrollo.

OMPI: Organización Mundial de la Propiedad Intelectual.

WHO (World Health Organization): Organización Mundial de la Salud (OMS).

SCB: Sistema de Clasificación Biofarmacéutica.

PNO: Procedimiento Normalizado de Operación.

BPF: Buenas Prácticas de Fabricación.

COFEPRIS: Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios

HVAC (Heated and Ventilated Air Conditioned): Calefacción y aire acondicionado con ventilación.

CAPA´s: Acciones correctivas y acciones preventivas.

p/p: porcentaje peso a peso.

DMF (Drug Master File): Archivo maestro del fármaco.

ICH (International Council for Harmonisation): Conferencia Internacional de armonización.

FMEA (Failure Mode and Effect Analysis): Análisis de modo falla y efecto.

HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Points): Análisis de riesgos y puntos críticos de

control.

HAZOP (Hazard Operability Analysis): Análisis de Riesgos Operacionales.

FTA (Fault Tree Analysis): Análisis de árbol de fallos.

PHA (Preliminar Hazard Analysis): Análisis preliminar de riesgos.

ACC: Atributos críticos de calidad.

PCP: Parámetros críticos del proceso.

ACPM: Atributos críticos potenciales del material.

RON: Rango de Operación Normal.

NIR (Near Infrared Spectroscopy): Espectroscopia de infrarrojo cercano.

HPLC (High Pressure Liquid Chromatography): Cromatografía líquida de alta presión.

UV: Ultravioleta.

FDA (Food Drug and Administration): Administración de alimentos y medicamentos.

PAT (Process Analytical Technology): Tecnología Analítica de Procesos.

SSA: Secretaría de Salud.

ANMAT: Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica.

PIC (Pharmaceutical Inspection Convention): Convención de Inspección Farmacéutica.

HMG-CoA: Hidrometilglutaril-coenzima A.

SIDA: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.

DSC (Differential Scanning Calorimetry): Calorimetría Diferencial de Barrido.

S.A. de C.V.: Sociedad Anónima de Capital Variable.

HR: Humedad Relativa.

PVC (PolyVynile Choride): Policloruro de vinilo.

PVDC (PolyVinylidene Chloride): policloruro de vinilideno o cloruro de polivinilideno.

III. ABREVIATURAS

mg: miligramos.

Kg: Kilogramo.

°C: grados Celsius.

h: hora.

rpm: revoluciones por minuto.

mm: milímetros.

kp: Kilopondios.

IV. LISTADO DE FIGURAS

Figura 1. Se muestra en el esquema de manera simplificada el escalamiento de un producto

farmacéutico, donde se puede dirigir a un incremento o disminución en el tamaño de lote………..36

Figura 2. Etapas del proceso de escalamiento desde un proyecto de preformulación hasta la etapa

de revalidación; relacionada cada etapa a los elementos esenciales requeridos en cada una de

ellas. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………41

Figura 3. Sistema integral de Calidad establecido con base a las guías ICH: Q8, Q9 y Q 10, para su

implementación en la industria farmacéutica. …………………………………………………………………………….52

Figura 4. Diagrama de un modelo de calidad de gestión de riesgos, el marco del mismo infiere de

un caso a otro, pero un proceso robusto incorporara la consideración de todos los elementos a

detalle acorde al riesgo en específico……………………………………………………………………………………………55

Figura 5. Documentación que debe estar completa y disponible de acuerdo a las buenas prácticas

de fabricación; en la Unidad receptora de la transferencia de tecnología…………………………………….58

Figura 6. Visión de la calidad del producto a través del tiempo…………………………………………………….61

Figura 7. Enfoque general de la Calidad por Diseño………………………………………………………………………72

Figura 8. Actividades técnicas que se realizan durante cada una de las diferentes etapas del ciclo

de vida de un producto desde su desarrollo hasta la descontinuación del mismo………………………..80

Figura 9. Objetivos de cada una de las diferentes etapas del ciclo de vida de un producto,

establecidas en la ICH Q 10…………………………………………………………………………………………………………82

Figura 10. Estructura química de la pravastatina un compuesto hidroxiácido empleado como

hipocolesterolemiante………………………………………………………………………………………………………………...89

Figura 11. Termograma típico de un polímero cristalino, donde se muestran cómo se manifiestan

los procesos que sufre por la técnica de calorimetría diferencial de barrido…………………………………92

Figura 12. Termograma de la mezcla de pravastatina con lactosa, se observa que el pico de la

pravastina ha disminuido significativamente y ha habido un acercamiento de los dos picos de la

lactosa lo que indica una incompatibilidad de este excipiente con el principio activo, lo que

produce la inestabilidad de las tabletas farmacéuticas…………………………………………………………………95

Figura 13. Termograma de la mezcla de pravastatina con fosfato de sodio dibásico, se observa en

la mezcla que el pico con una temperatura de fusión de 174.13°C corresponde al de la pravastatina

sódica y se observa ligeramente el pico generado por el fosfato de sodio dibásico………………………96

Figura 14. Termograma de la mezcla de pravastatina con aluminometasilicato de magnesio, se

observa en la mezcla que el pico con una temperatura de fusión de 174.13°C corresponde al de la

pravastatina sódica y para el aluminometasilicato de magnesio no hay representación alguna ya

que no presenta ninguna transformación, por lo que se deduce no hay incompatibilidad de este

excipiente con el principio activo………………………………………………………………………………………………….96

V. LISTADO DE TABLAS

Tabla No.1 Etapas de la transferencia de tecnología………………………………………………………………………7

Tabla No. 2 Métodos de ensayos definidos para la transferencia de tecnología de métodos

analíticos. …………………………………………………………………………………………………………………………………….48

Tabla No.3 Puntos importantes a considerar de cada etapa de la gestión de riesgos de acuerdo a la

guía ICH Q9…………………………………………………………………………………………………………………………………..56

Tabla No.4 Diferencias del enfoque tradicional y el enfoque de calidad por diseño……………………..73

Tabla No.5. Relación entre las diferentes etapas de la validación hasta la comercialización del

producto; si existen cambios en la etapa 2 o 3 se requiere regresar a la etapa 1 para rediseñar el

producto en cuestión……………………………………………………………………………………………………………………76

Tabla No.6 Objetivos de la ICH Q10 en cada etapa del ciclo de vida……………………………………………..83