INTOXICAÇÃO POR MEDICAMENTOS

• 1.º lugar no ranking como agente de intoxicação nos centros de controle de toxicologia e farmacovigilância de todo o país;

• No Estado de SP, segundo CEATOX/HC/USP de 07/96 a 06/97 foi de 42%;

• A faixa etária mais atingida é a de 1 a 4 anos, 25% do total de casos;

• Dados da OMS, relatam que 29 % dos óbitos do Brasil são devido a intoxicação medicamentosa;

• Mais de 30% das internações hospitalares em média no mundo;

• Em todo mundo, 30% dos pacientes internados desenvolvem RAMs;

EPIDEMIOLOGIA

< 1

1-4

5-9

10-14

15-19

20-29

30-39

40-49

50-59

≥ 60

Sistema nervoso central Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatóriosSistema respiratório Sistema cardiovascularHormonais NutrientesAntimicrobianos Outros

Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por idade e ação terapêuticaDistribuição por idade e ação terapêutica

acidente individual

ocupacional

uso terapêutico

prescrição médica

erro de administração

automedicação

abstinência

abuso

tentativa de suicídio

tentativa de aborto

violência/homicídio

outra

ignorada

Sistema nervoso central Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatóriosSistema respiratório Sistema cardiovascularHormonais NutrientesAntimicrobianos Outros

Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por circunstância e ação terapêuticaDistribuição por circunstância e ação terapêutica

0

100

200

300

400

500

600

700

800 benzodiazepínicos

desconhecido

fenobarbital

antidepressivos cíclicos

hormônio gonadotrófico

fenotiazínicos

carbamazepina

vitaminas

antibacterianos

paracetamol

anti-histamínico

diclofenaco

anti-hipertensivos

dipirona

salicilatos

haloperidol

anti-sépticos

antieméticos

antidepressivos ISRS

antiespasmódicos

nafazolina

estimulantes centrais

salbutamol

outros antiepiléticos

diuréticos

Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou nome genéricoDistribuição por grupo farmacológico ou nome genérico

31,6%

10,8%

10,5%

10,2%

9,4% 5,6%4,7%

4,3%

3,7% 2,5%

1,5%

1,4%

1,3%

1,0%

0,9%

0,3%

0,2%

9,0%

benzodiazepínicos

fenobarbital

antidepressivos cíclicos

fenotiazínicos

carbamazepina

haloperidol

antidepressivos ISRS

cafeína

outros antiepiléticos

antiparkinsonianos

outros antidepressivos

sedativos vegetais / n.e.

outros antipsicóticos

anestésicos locais

outros ansiolíticos / hipnóticos

anestésicos gerais

psicoestimulantes

Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP, 2001 Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou princípio ativoDistribuição por grupo farmacológico ou princípio ativo

PARACETAMOL USO TERAPÊUTICOUSO TERAPÊUTICO:

Efeitos nocivos raros

DOSES EXCESSIVASDOSES EXCESSIVAS Hepatotóxico e nefrotóxico

DOSES TÓXICASDOSES TÓXICAS:: Adultos: 6 – 7,5 g Dano hepático após consumo diário de 5g Crianças: > 150 mg/kg de peso Óbitos: 15 g

ABSORÇÃO

Gastrintestinal rápida e quase completa Biodisponibilidade oral: 88%

DISTRIBUIÇÃO Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg LP insignificante em doses de até 60 ng/mL Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%

MEIA VIDA

T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica 2,9 h na intoxicação sem dano hepático 7,6 h na intoxicação com dano hepático

Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h

PARACETAMOL - Toxicocinética

Doses tóxicas (2 a 3 X da dose terapêutica), causam hepatoxicidade grave, potencialmente fatal, além de nefrotoxicidade. O metabólico tóxico é a N-acetil-p-benzoquinona imina. O metabólico tóxico acumula-se e reage com componentes nucleofílicos no hepatócito. Isto causa necrose no fígado e também nos túbulos renais.

A maior parte da droga é excretada com facilidade, conjugada com o ácido glicurônico e sulfatos. Mas, cerca de 10% do paracetamol é metabolizado via citocromo P450 gerando certa quantidade de metehemoglobina. O problema é que um acréscimo de apenas 1 a 2% dessa metehemoglobina já é capaz de causar necrose hepática e morte.

Antídoto: N-acetilcisteína (Fluimucil) 1ª. 12 horas VO=140mg/Kg. Horas seguintes 70mg/Kg 4 em 4 horas.

N-acetil benzoquinona

BENZODIAZEPÍNICOS

• INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: – Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, relaxantes

musculares, coadjuvante anestésico, etc

• MECANISMO DE AÇÃO: – Sítio de ação principal: sistema nervoso central – Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido -aminobutírico

(GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro– Uso continuado: tolerância e dependência

• TOXICIDADE:– Relativa segurança no uso oral– Índice terapêutico elevado– Crianças e idosos mais sensíveis– Óbitos: raros - associação com outros depressores do sistema

nervoso central

BENZODIAZEPÍNICOS - Toxicocinética• ABSORÇÃO

– Bem absorvidos no tubo gastrintestinal– Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h

• DISTRIBUIÇÃO– A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas

(Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura – Volume de distribuição aproximadamente 1,5 L/kg

• BIOTRANSFORMAÇÃO – Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e

inativos. – Conjugação glicurônica - subprodutos inativos.

• EXCREÇÃO– Principalmente pela via urinária, como subprodutos

conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)

BARBITÚRICOSFármaco T ½ (h)

Duração do efeito (h)

Dose hipnótica adultos (mg)

Nível tóxico mínimo (mg/L)

metohexital 1 - 2 < 0,5 50 - 120 > 5tiopental 6 - 46 < 0,5 50 - 75 > 5

pentobarbital 15 - 48 > 3 - 4 100 - 200 > 10secobarbital 15 - 40 > 3 - 4 100 - 200 > 10

amobarbital 8 - 42 > 4 - 6 65 - 200 > 10aprobarbital 14 - 34 > 4 - 6 40 - 160 > 10butabarbital 34 - 42 > 4 - 6 50 - 100 > 10

mefobarbital 11 - 67 > 6 - 12 50 - 100 > 30fenobarbital 80 - 120 > 6 - 12 100 - 320 > 30

Ação ultra-curta

Ação curta

Ação intermediária

Ação longa

DOSE HIPNÓTICA:– Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)– Crianças: 5 a 8 mg/kg

DOSE LETAL ESTIMADA:

– Fenobarbital: 5 a 10 g

DOSE TÓXICA:

– Adultos: 18 – 36 mg/kg– Crianças: 10 mg/kg

FENOBARBITAL

BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA

Principalmente no intestino delgado

ABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃO

Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídicoLigação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 40-60%)

Níveis na circulação fetal ~ plasma materno

DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO

Hepática – sistema enzimático microssomal

metabólitos inativos(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)

BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

Principalmente renal

EXCREÇÃOEXCREÇÃOEXCREÇÃOEXCREÇÃO

BARBITÚRICOS

Sonolência – ataxiaconfusão mental – linguagem incompreensível

alterações visuais subjetivas

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

INTOXICAÇÃO LEVEINTOXICAÇÃO LEVE

Sono profundopouca manifestação espontânea

INTOXICAÇÃO MODERADAINTOXICAÇÃO MODERADA

Pupilas: normais, mióticas ou midriáticasfreqüentemente se alteram: miose midríase

reflexo à luz preservado ou pupilas fixas

INTOXICAÇÃO GRAVE

COMA

INTOXICAÇÃO GRAVE

COMA

BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO

Nível sérico de fenobarbital guia aproximado da gravidade

• 10 - 20g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante • > 30 g / mL: nível tóxico – ataxia e sonolência (NT)

• 60 - 80 g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT)

• > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes

Inibidor da síntese de prostaglandina utilizado como analgésico e antiinflamatório

Nomes comerciais: AAS, ASPIRINA, ALIDOR, BUFFERIN;

AAS

SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA

ABSORÇÃO Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica

PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única)

MEIA-VIDA AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato) doses antitérmicas: 2 a 4 h doses antiinflamatórias: até 12 h doses superiores: 12 a 15 h

Dose Ingerida (mg/Kg) Severidade estimada

> 150 Não são esperadas reações tóxicas

150 - 200 Intoxicação leve

200 - 300 Intoxicação moderada

300 - 500 Intoxicação grave

> 500 mg ou 20 a 30 g em adultos

Dose tóxica letal

SALICILATOS – DOSE / CLÍNICASALICILATOS – DOSE / CLÍNICA

SALICILATOS - SALICILATOS - INTOXICAÇÃO AGUDAINTOXICAÇÃO AGUDA

LEVE

45-65 mg/dL

Náusea, vômitos, epigastralgia, zumbido e rubor

DESIDRATAÇÃO

MODERADA

65-90 mg/dL

Hipertermia, hiperventilação, sudorese, cefaléia, ansiedade, surdez, vertigem, irritabilidade e tremores

ACIDOSE METABÓLICA PRECOCE : crianças < de 4 anos

ALCALOSE RESPIRATÓRIA : adultos e crianças maiores

ACIDOSE METABÓLICA : adultos

Alterações bioquímicas leves ou moderadas: Na+, K+, glicemia

SEVERA

90-120 mg/dL

Alterações bioquímicas graves: hipo ou hiperglicemia, TP, uréia e creatinina séricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia

Sistema nervoso central: confusão, sonolência, delírio, convulsões e coma

Insuficiência renal, hepática, edema pulmonar, choque e óbito

Apresentação clínica inespecífica: Confusão, desidratação e acidose metabólica podem

ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite

Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio

Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda

SALICILATOS - SALICILATOS - INTOXICAÇÃO CRÔNICAINTOXICAÇÃO CRÔNICA

SALICILISMO

Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE

Gasometria arterial e pH urinário

Glicemia

Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-)

Hemograma completo com dosagem de plaquetas

Coagulograma completo

SALICILATOS - SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIALDIAGNÓSTICO LABORATORIAL

NOMOGRAMA DE DONENOMOGRAMA DE DONE

Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.