Intoxicação por medicamentosIntoxicação por medicamentosParacetamol - AcetaminofemParacetamol - Acetaminofem

Carlos A. Caldeira MendesCarlos A. Caldeira MendesUTI/Emergência/CEATOXUTI/Emergência/CEATOX

Hospital de Base de SJ Rio PretoHospital de Base de SJ Rio PretoFUNFARME/FAMERPFUNFARME/FAMERP

Acetaminofem (Paracetamol)Acetaminofem (Paracetamol)

• Analgésico e antipirético mais Analgésico e antipirético mais utilizado no mundo.utilizado no mundo.

• Sem ação anti-inflamatória.Sem ação anti-inflamatória.

• Encontrado em dezenas de produtos, Encontrado em dezenas de produtos, isolados ou em associação (Tylenol...)isolados ou em associação (Tylenol...)

• É um dos medicamentos mais comuns É um dos medicamentos mais comuns relacionados com intoxicação relacionados com intoxicação acidental ou intencional (venda livre).acidental ou intencional (venda livre).

Paracetamol

ApresentaçõesApresentações• Gotas, comprimidos (325, 500 e 750 mg), Gotas, comprimidos (325, 500 e 750 mg),

suspensão, associações (cps 300 mg)suspensão, associações (cps 300 mg)

• Tylenol, Paracetamol, Dôrico, Dorilax, Tylenol, Paracetamol, Dôrico, Dorilax, Febralgin, Paralgem...Febralgin, Paralgem...

• Associações:Associações: Algi tanderil, Dorilax, Mio- Algi tanderil, Dorilax, Mio-citalgan, Cefalium, Mioflex, Parcel, Resprin, citalgan, Cefalium, Mioflex, Parcel, Resprin, Tandrilax, Tylex, Notuss, Resprim, Parcel, Tandrilax, Tylex, Notuss, Resprim, Parcel, Sinarest, Tandrilax....Sinarest, Tandrilax....

Apresentações comerciaisApresentações comerciais

Acetaminofem (Paracetamol)Acetaminofem (Paracetamol)

Agente mais comum de overdose nos EUA - Agente mais comum de overdose nos EUA -

Associação Americana de Centros de Associação Americana de Centros de

Controle de Intoxicação.Controle de Intoxicação.

É o principal responsável por Insuficiência É o principal responsável por Insuficiência

Hepática Fulminante que necessita de Hepática Fulminante que necessita de

transplante nos EUA e Reino Unido.transplante nos EUA e Reino Unido.

Acetaminofem (Paracetamol)Acetaminofem (Paracetamol)

Dose terapêuticas (máxima) – 15 mg/kg:Dose terapêuticas (máxima) – 15 mg/kg:• 4 g/d adultos (24 hs)4 g/d adultos (24 hs)• 90 mg/kg crianças (24 hs)90 mg/kg crianças (24 hs)• DOSE TÓXICA: 200 mg/kg - ou DOSE TÓXICA: 200 mg/kg - ou 10 g – dose única.10 g – dose única.• Doses menores em alcoólatras e outros Doses menores em alcoólatras e outros

indivíduos susceptíveis (indivíduos susceptíveis ( P450). P450).• Intoxicação crônica: doses altas por longo Intoxicação crônica: doses altas por longo

tempotempo

Acetaminofem (Paracetamol)Acetaminofem (Paracetamol)

• Rapidamente absorvido no estômago e Rapidamente absorvido no estômago e intestino delgadointestino delgado

• Metabolizado no fígado por conjugação em Metabolizado no fígado por conjugação em agentes não tóxicosagentes não tóxicos

• Eliminado pela urinaEliminado pela urina• Overdoses agudas ou uso de altas doses por Overdoses agudas ou uso de altas doses por

longo tempo pode saturar a via normal de longo tempo pode saturar a via normal de metabolizaçãometabolização

Acetaminofem (Paracetamol)Acetaminofem (Paracetamol)

• Excesso de Acetaminofem passa a ser metabolizado Excesso de Acetaminofem passa a ser metabolizado pela via enzimática do P450 – CYP2E1, CYP1A2, pela via enzimática do P450 – CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4 transformando-se em metabólito tóxico CYP3A4 transformando-se em metabólito tóxico

NAPQINAPQI (N-acetyl-p-benzoquinoneimine)N-acetyl-p-benzoquinoneimine)

Rapidamente se liga com Glutatione resultando em Rapidamente se liga com Glutatione resultando em complexo convertido em conjugados complexo convertido em conjugados cistecisteíínana ou ou mercaptanomercaptano não tóxicosnão tóxicos

Metabolismo – dose terapêuticaMetabolismo – dose terapêutica

60 % 60 % GlicuronidaçãoGlicuronidação

30% 30% SulfataçãoSulfatação

5% Oxidada por 5% Oxidada por enzimas do complexo enzimas do complexo P450 (CYP2E1, CYP1A2 P450 (CYP2E1, CYP1A2 e CYP3A4)e CYP3A4)

90%Conjugação90%Conjugação

5% inalterado5% inalterado

Formas Formas atóxicas atóxicas (90%)(90%)

N-acetyl-p-benzoquinoneime N-acetyl-p-benzoquinoneime (NAPQI) = Composto Tóxico(NAPQI) = Composto Tóxico

Conjugado rapidamente Conjugado rapidamente com glutationa em Ácido com glutationa em Ácido Mercaptúrico e cisteína Mercaptúrico e cisteína →→ AtóxicosAtóxicos

AcetaminofenAcetaminofen

Estruturas químicas: Paracetamol, Estruturas químicas: Paracetamol, NAPQI, Glutatione NAPQI, Glutatione

Mecanismo de Agressão - NAPQIMecanismo de Agressão - NAPQI

Ocorre quando hOcorre quando há á acumulação doacumulação do metabólito metabólito tóxico não conjugadotóxico não conjugado (glutationa depletada: < (glutationa depletada: < 30%).30%).

Liga-se a célula hepática e causa necrose Liga-se a célula hepática e causa necrose centrilobular poupando a região periportal.centrilobular poupando a região periportal.

Tambem provoca dano renal (25%).Tambem provoca dano renal (25%).

Raro comprometimento de outros órgãos Raro comprometimento de outros órgãos (coração, pâncreas).(coração, pâncreas).

Ocorre por overdose aguda ou uso de altas Ocorre por overdose aguda ou uso de altas doses por período prolongado.doses por período prolongado.

Metabolismo – OverdoseMetabolismo – Overdose

60 % 60 % GlicuronidaçãoGlicuronidação

30% 30% SulfataçãoSulfatação

ConjugaçãoConjugaçãosaturadasaturada

5% inalterado5% inalterado

Formas Formas atóxicas atóxicas (90%)(90%)

Excreção Excreção RenalRenal

N-acetyl-p-benzoquinoneime N-acetyl-p-benzoquinoneime (NAPQI) = Composto Tóxico(NAPQI) = Composto Tóxico

Depleção de glutationa Depleção de glutationa (< 30%) (< 30%)

Overdose Overdose AcetaminofenAcetaminofen

Citrocomo P450Citrocomo P450

Dose de paracetamol que pode estar Dose de paracetamol que pode estar associado a dano hepáticoassociado a dano hepático

Adultos e crianças > Adultos e crianças > 6 anos de idade6 anos de idade

Crianças Crianças ≤ 6 anos ≤ 6 anos de idadede idade

Ingestão aguda Ingestão aguda únicaúnica

> 200 mg/kg ou 10 g > 200 mg/kg ou 10 g (< 8 horas)(< 8 horas)

≥ ≥ 200 mg/kg (< 8 200 mg/kg (< 8 horas)horas)

Ingestão Ingestão supraterapêutica supraterapêutica

repetidarepetida

200 mg ou 10 g (o q for 200 mg ou 10 g (o q for menor) em 24 hsmenor) em 24 hs

> 150 mg/kg ou 6 g (o q > 150 mg/kg ou 6 g (o q for menor) por período de for menor) por período de 24 hs por 48 hs24 hs por 48 hs

> 100 mg/kg ou 4 g (o q > 100 mg/kg ou 4 g (o q for menor) em portadores for menor) em portadores de fatores de riscode fatores de risco11

≥ ≥ 200 mg/kg num 200 mg/kg num período < 24 hsperíodo < 24 hs

≥ ≥ 150 mg/kg em 24 150 mg/kg em 24 hs por período de 48 hs por período de 48 hshs

≥ ≥ 100 mg/kg por 24 100 mg/kg por 24 hs em período de 72 hs em período de 72 hs hs

Adaptado de Dart et al.: 1 = Usuário de álcool, desidratação, uso de drogas indutoras de enzimas, jejum prolongado

Fatores PredisponentesFatores Predisponentes

• Ingestão de mais de 10 g em adultos e 200 Ingestão de mais de 10 g em adultos e 200 mg/kg em criançasmg/kg em crianças

• Aumento da capacidade da P450 no fígado Aumento da capacidade da P450 no fígado (etilistas? usuários de drogas?)(etilistas? usuários de drogas?)

• Concentração no plasma > 150 mg/kg após 4 Concentração no plasma > 150 mg/kg após 4 horas da ingesta (pico da absorção)horas da ingesta (pico da absorção)

Intoxicação por paracetamol Intoxicação por paracetamol Novo normogramaNovo normograma

Daly F F S et al. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand — explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centresMed J Aust 2008 Mar.Med J Aust 2008 Mar.

4 horas 4 horas ingestaingesta

TÓXICOTÓXICO

ALT = Alanina ALT = Alanina aminotransferaseaminotransferase

NAC = N-acetilcisteínaNAC = N-acetilcisteína

OD = OverdoseOD = Overdose

Frank et al. Guidelines for the management of Frank et al. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New paracetamol poisoning in Australia and New Zealand — explanation and elaborationA consensus Zealand — explanation and elaborationA consensus statement from clinical toxicologists consulting to statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres. Med J the Australasian poisons information centres. Med J Aust 2008 Mar.Aust 2008 Mar.

Intoxicação Intoxicação AgudaAguda

ALT = Alanina ALT = Alanina aminotransferaseaminotransferase

NAC = N-acetilcisteínaNAC = N-acetilcisteína

Frank et al. Guidelines for the management of Frank et al. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New paracetamol poisoning in Australia and New Zealand — explanation and elaborationA consensus Zealand — explanation and elaborationA consensus statement from clinical toxicologists consulting to statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres. Med J the Australasian poisons information centres. Med J Aust 2008 Mar.Aust 2008 Mar.

Intoxicação Intoxicação CrônicaCrônica

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas

Fase I (0,5 a 24 hs)Fase I (0,5 a 24 hs) Assintomático, náuseas, palidez, anorexia, Assintomático, náuseas, palidez, anorexia,

vômitos, diaforese, mal estar, exames vômitos, diaforese, mal estar, exames bioquímicos praticamente normaisbioquímicos praticamente normais

Fase II (24 – 72 hs)Fase II (24 – 72 hs) Dor no quadrante superior direito, exames Dor no quadrante superior direito, exames bioquímicos anormais (bioquímicos anormais ( enzimas hepáticas – enzimas hepáticas – AST e ALT, bilirrubinas), TAP AST e ALT, bilirrubinas), TAP , Função renal (?) , Função renal (?)

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas

Fase III (72 a 96 hs):Fase III (72 a 96 hs): Necrose HepáticaNecrose Hepática Defeitos na coagulação, icterícia, insuficiência Defeitos na coagulação, icterícia, insuficiência

renal, miocardiopatia, encefalopatia hepática. renal, miocardiopatia, encefalopatia hepática. Biópsia hepática revela necrose centrolobular. Biópsia hepática revela necrose centrolobular. Óbito relacionado com insuficiência hepática.Óbito relacionado com insuficiência hepática.

Fase IV (4 dias a 2 semanas)Fase IV (4 dias a 2 semanas) Se o dano ocorrido na fase III é reversível, Se o dano ocorrido na fase III é reversível,

ocorre completa resolução da disfunção ocorre completa resolução da disfunção hepáticahepática

Tratamento - Redução da absorçãoTratamento - Redução da absorção

1.1. Lavagem gástrica:Lavagem gástrica: Até uma hora da ingestaAté uma hora da ingesta Em comprimidos de liberação lentaEm comprimidos de liberação lenta Ingesta junto com alimentaçãoIngesta junto com alimentação

2.2. Carvão ativado Carvão ativado Contra indicado? Quando tratamento VO Contra indicado? Quando tratamento VO

(pode reduzir a absorção da N-acetil (pode reduzir a absorção da N-acetil cisteína)cisteína)

Quando tratamento EV - indicadoQuando tratamento EV - indicado

N-acetilcisteínaN-acetilcisteínaIndicações:Indicações:1. Overdose aguda: 1. Overdose aguda: • Paracetamol sérico na faixa tóxica do Paracetamol sérico na faixa tóxica do

normogramanormograma• Ingestão estimada > 140 mg/kg após 8 hs pós Ingestão estimada > 140 mg/kg após 8 hs pós

ingestão ou se não tiver dosagem séricaingestão ou se não tiver dosagem sérica• Dano hepático induzido pelo paracetamolDano hepático induzido pelo paracetamol

2. Overdose crônica:2. Overdose crônica:• História de dose excessiva por vários diasHistória de dose excessiva por vários dias• Teste de função hepática alterado Teste de função hepática alterado • Vômitos persistentesVômitos persistentes• Nível sérico inconsistente com a dose Nível sérico inconsistente com a dose

terapêuticaterapêutica

N-acetilcisteína N-acetilcisteína

• Pilar principal no tratamento da Pilar principal no tratamento da overdose grave por paracetamoloverdose grave por paracetamol

• PrecocePrecoce (até 8 horas da ingesta: (até 8 horas da ingesta: previne a intoxicaçãoprevine a intoxicação

• TardiaTardia: Modifica a resposta inflamatória : Modifica a resposta inflamatória induzida pelo toxinainduzida pelo toxina

Mecanismo de açãoMecanismo de ação

N-acetilcisteínaN-acetilcisteína

Previne a ligação do NAPQI ao hepatócito:Previne a ligação do NAPQI ao hepatócito:1.1. Precursor da síntese de glutationa e sulfato Precursor da síntese de glutationa e sulfato

para reabastecimentopara reabastecimento2.2. Age como substituto direto da glutationa e Age como substituto direto da glutationa e

ligar-se diretamente ao NAPQIligar-se diretamente ao NAPQI3.3. Aumenta a redução do NAPQI em outros Aumenta a redução do NAPQI em outros

conjugadosconjugados4.4. Antioxidante, redução do acúmulo de Antioxidante, redução do acúmulo de

neutrófilos, melhora da microcirculação...neutrófilos, melhora da microcirculação...

Mecanismo de açãoMecanismo de ação

Tratamento Clássico Via OralTratamento Clássico Via Oral

N-acetil-cisteína (Fluimucil)N-acetil-cisteína (Fluimucil)• Dose 140 mg/kg VO inicialmenteDose 140 mg/kg VO inicialmente 70 mg/kg 4/4 horas por 17 doses70 mg/kg 4/4 horas por 17 doses• Doses EV similares a VO (?)Doses EV similares a VO (?)

N-acetilcisteína – doses tratamentoN-acetilcisteína – doses tratamento

Via Oral:Via Oral:• Usar líquidos com sabor para melhor aceitação Usar líquidos com sabor para melhor aceitação

(odor de ovo podre) – sucos, refrigerantes.(odor de ovo podre) – sucos, refrigerantes.• Dose ataque:Dose ataque: 140 mg/kg 140 mg/kg• Manutenção:Manutenção: 70 mg/kg 4/4 horas (+ 17 doses) 70 mg/kg 4/4 horas (+ 17 doses) • Parece melhor quando o tempo da ingesta não Parece melhor quando o tempo da ingesta não

ultrapassa as 8 horasultrapassa as 8 horas• Tempo total: 72 hsTempo total: 72 hs• Dose total: 1330 mg/kgDose total: 1330 mg/kg

N-acetilcisteína – doses tratamentoN-acetilcisteína – doses tratamento

Endovenoso (Infusão em 3 estágios)Endovenoso (Infusão em 3 estágios)• 11ªª)) 150 mg/Kg de NAC em 200 ml de SG 5% 150 mg/Kg de NAC em 200 ml de SG 5%

(dose de ataque) em 15 a 60 minutos.(dose de ataque) em 15 a 60 minutos.• 22aa)) Infusão contínua de 50 mg/kg de NAC em Infusão contínua de 50 mg/kg de NAC em

500 ml SG 5% em 4 horas500 ml SG 5% em 4 horas• 33aa)) 100 mg/kg de NAC em 1000 mL SG 5% 100 mg/kg de NAC em 1000 mL SG 5%

em 16 horasem 16 horas• Tempo total: 20 hsTempo total: 20 hs• Dose total: 300 mg/kgDose total: 300 mg/kg• Somente quando administrado até 8 hsSomente quando administrado até 8 hs

Tratamento Tratamento Intoxicação por Paracetamol – N-acetilcisteínaIntoxicação por Paracetamol – N-acetilcisteína

Administração de N-acetilcisteína em crianças Administração de N-acetilcisteína em crianças (de acordo com o peso corpóreo)(de acordo com o peso corpóreo)

Crianças ≤ 20 kgCrianças ≤ 20 kg

150 mg/kg 150 mg/kg NN-acetilcisteína em 3 mL/kg Glicose 5% em-acetilcisteína em 3 mL/kg Glicose 5% em 15 minutos15 minutosSeguido por 50 mg/kg em 7 mL/kg Glicose 5% em 4 horasSeguido por 50 mg/kg em 7 mL/kg Glicose 5% em 4 horasSeguido porSeguido por 50 mg/kg em 7 mL/kg Glicose 5% em50 mg/kg em 7 mL/kg Glicose 5% em 8 horas8 horasSeguido porSeguido por 50 mg/kg em 7 mL/kg Glicose 5% em50 mg/kg em 7 mL/kg Glicose 5% em 8 horas8 horas

Crianças > 20 kgCrianças > 20 kg

150 mg/kg 150 mg/kg NN-acetilcisteína em 100 mL Glicose 5% em-acetilcisteína em 100 mL Glicose 5% em 15 minutos15 minutosSeguido porSeguido por 50 mg/kg em 250 mL Glicose 5% em50 mg/kg em 250 mL Glicose 5% em 4 horas4 horasSeguido porSeguido por 50 mg/kg em 250 mL Glicose 5% em50 mg/kg em 250 mL Glicose 5% em 8 horas8 horasSeguido porSeguido por 50 mg/kg em 250 mL Glicose 5% em50 mg/kg em 250 mL Glicose 5% em 8 horas8 horas