Introdução

A árvore da oliveira (Olea europaea) é nativa da região do Mediterrâneo e é cultivada ao redor

do mundo. Os frutos da oliveira fornecem o óleo de oliva, componente essencial da dieta do

Mediterrâneo, conhecido por estar associado com resultados positivos na saúde cardiovascular e na

saúde geral do organismo.

Tradicionalmente, as folhas de oliva eram utilizadas na medicina popular para melhorar as

condições de saúde intestinal, cardiovascular e da pele.

Pesquisas científicas têm descoberto que os efeitos benéficos do óleo de oliva na saúde geral

são advindos de dois principais componentes fenólicos, conhecidos como oleuropeína e hidroxitirosol.

Bonolive possui uma alta padronização (mínimo de 40%) de oleuropeína extraído das folhas

de oliva. A oleuropeína é um dos principais constituintes das folhas da oliveira, com grande potencial

antioxidante, apresentando diversas propriedades benéficas para a saúde.

O estresse oxidativo é um dos principais fatores associados a patologias relacionadas à

idade, como câncer, doenças neurológicas e osteoporose.

Osteoporose na pós-menopausa

Em mulheres na pós-menopausa, a perda

óssea acelerada que ocorre após a falta de estrogênios

pode ser correlacionada com um aumento na produção

de citocinas pelos monócitos periféricos do sangue

concomitantemente com geração de espécies reativas de

oxigênio (ROS). De fato, as mulheres com osteoporose

possuem baixos níveis de antioxidantes, e a deficiência de antioxidantes tem impacto negativo na

massa óssea.

Osteoporose na prática esportiva

Além disso, a osteoporose pode estar relacionada também com a prática esportiva. A tríade

da mulher atleta, é uma síndrome que reúne distúrbios alimentares, disfunções menstruais e

osteoporose. Essa tríade está relacionada a altas taxas de lesões, principalmente fraturas, em função

da perda de massa óssea bem como osteoporose a longo prazo. A maior suscetibilidade à osteoporose

acontece, principalmente, quando a mulher atleta gasta mais energia do que consome e não tem

acompanhamento nutricional adequado. Esta condição

pode fazer com que o organismo reduza drasticamente a

produção do estrogênio (hormônio feminino), responsável

pelo fortalecimento dos ossos (o estrogênio aumenta a

atividade de osteoblastos, células responsáveis por

aumentar a produção de ossos). Desta forma, a falta do

hormônio pode levar à osteoporose.

Fraturas Ósseas

O processo de reparação de fraturas envolve fatores locais e sistêmicos, assim como a

absorção osteoclástica do osso, seguido pela formação osteoblástica de um novo osso. O primeiro

fator local presente no momento da fratura é o sangramento das extremidades ósseas fraturadas. O

sangue que acumula e preenche todo o espaço ao redor das superfícies fraturadas formando um

coágulo. Com a ativação da cascata de coagulação, desencadeia-se o início da resposta inflamatória

sistêmica aguda, com a invasão de células inflamatórias em todas as partes moles vizinhas. Inicia-se,

então, a formação do tecido de granulação no coágulo, que logo é preenchido por células

mesenquimais. Assim que tem início a formação de cartilagem no local do hematoma, ocorre a

proliferação das células periosteais na região das extremidades fraturadas. As células mesenquimais

da região central, então, começam a se diferenciar em matriz cartilaginosa extracelular, formando o

calo cartilaginoso, que é gradativamente trocado por tecido ósseo por via endocondral.

Figura 1: Etapas de reparo da fratura. Fonte: Adaptado de Carano & Filvaroff, 2003.

Estudos recentes demonstraram que oleuropeína e o hidroxitirosol foram capazes de

aumentar a deposição de íons cálcio em células MC3T3-E1 osteoblásticas e inibir a formação de

osteoclastos. Da mesma forma, tirosol e hidroxitirosol, administrados via oral, preveniram a

osteopenia induzida por inflamação em ratas ovariectomizadas e a suplementação dietética com

hidroxitirosol, tirosol e oleuropeína impediram a inflamação e a perda óssea induzida.

Além disso, estudos ex vivo foram realizados onde o efeito da oleuropeína foi investigado

na diferenciação de células-tronco mesenquimais (CTMs) isoladas da medula óssea humana, que são

Formação do Hematoma

Formação do Calo Mole

Formação do Calo Duro

Remodelação Óssea

as células progenitoras para osteoblastos e adipócitos. Nestes estudos, foi demonstrado que a

oleuropeína foi capaz de inibir a diferenciação destas CTMs em adipócitos e contribuiu para o

aumento do processo de diferenciação em osteoblastos.

Uma hipótese para o mecanismo de ação dos compostos fenólicos presentes na oliveira

consiste na supressão do estresse oxidativo, o qual está envolvido com a mineralização de células

osteoblásticas. Os componentes fenólicos presentes nas folhas da oliveira contribuem portanto, como

potentes agentes antioxidantes, prevenindo o desbalanço de espécies reativas de oxigênio no

organismo as quais contribuem para o desequilíbrio no processo de formação de ossos.

Em função das aplicações dos antioxidantes presentes nas

folhas de oliveira, a menopausa mostra-se como uma

condição-alvo de Bonolive para a prevenção da osteoporose.

Durante a menopausa, ocorre uma diminuição nas defesas

antioxidantes do organismo. Com isso, a suplementação rica

em compostos fenólicos presentes nas folhas de oliveira

mostra-se promissora na prevenção da osteoporose.

Metabolismo Ósseo

Os ossos são um tecido metabolicamente ativo que sofrem um processo contínuo de

renovação e remodelação. Esta atividade é consequência, em sua maior parte, da atividade de dois

tipos celulares principais, característicos do tecido ósseo: os osteoblastos e os osteoclastos. Um

terceiro tipo celular, os osteócitos, derivados dos osteoblastos, são metabolicamente menos ativos, e

sua função menos conhecida. O processo de remodelação óssea se desenvolve com base em dois

processos antagônicos mas acoplados: a formação e a reabsorção ósseas. O acoplamento dos dois

processos permite a renovação e remodelação ósseas e é mantido a longo prazo por um complexo

sistema de controle que inclui hormônios, fatores físicos e fatores humorais locais. Uma série de

condições como idade, doenças ósteo-metabólicas, mobilidade diminuída, ação de algumas drogas,

etc., podem alterar este equilíbrio entre formação e reabsorção, levando ao predomínio de um sobre

o outro.

O uso de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo na prática clínica tem se expandido

de maneira considerável. Isto se deve ao surgimento de novos métodos e de um melhor conhecimento

sobre a fisiopatologia das doenças osteo-metabólicas, em especial a osteoporose.

Os marcadores podem ser divididos em marcadores de formação, que refletem a atividade

dos osteoblastos, e os de reabsorção, que refletem a atividade dos osteoclastos. Dentre os primeiros

destacam-se a fosfatase alcalina óssea e a osteocalcina, e dentre os últimos os fragmentos derivados

da reabsorção do colágeno, como as piridinolinas e os telopeptídeos carboxi e amino terminais.

Doenças ósseas alteram o padrão de produção dos marcadores bioquímicos. Doenças que

levam a osteopenia tendem a aumentar a relação entre os marcadores de reabsorção e os de

formação, como parece ser o caso na osteoporose. Além disso, os marcadores de formação óssea

refletem a atividade osteoblástica em diferentes estágios de diferenciação deste tipo celular.

Figura 2: Evolução da fisiopatologia óssea.

Durante a formação do osso, a produção da matriz colágena precede a mineralização. A fase

de produção de matriz colágena coincide com uma maior produção de fosfatase alcalina, enquanto a

mineralização coincide com uma maior produção de osteocalcina.

Marcador de Formação Óssea

Osteocalcina

A osteocalcina é um peptídeo secretado pelos osteoblastos maduros, condrócitos

hipertrofiados e odontoblastos. Apesar de ser primariamente depositada na matriz óssea recém

formada, uma pequena fração entra em circulação, caracterizando esta proteína como marcador da

atividade osteoblástica. Apesar de ser depositada em quantidades significativas na matriz óssea,

sendo uma das proteínas não-colágenas mais abundantes, não é um marcador de reabsorção óssea

pois é totalmente destruída quando da reabsorção promovida pelos osteoclastos.

Marcador de Reabsorção Óssea

Interligadores do Colágeno

Durante a maturação do colágeno, as fibrilas colágenas recém depositadas na matriz

extracelular são estabilizadas pela interligação entre radicais lisina e hidroxilisina de diferentes

cadeias. Assim, por ação da enzima lisil oxidase, moléculas de lisina e hidroxilisina da porção terminal

(telopeptídeos) das moléculas de colágeno formam aldeídos e se condensam com o resíduo de

molécula adjacente formando uma estrutura interligadora composta de três radicais hidroxilisina

(piridinolina) ou uma lisina e duas hidroxilisinas (deoxipiridinolina). As piridinolinas atuam como

interligadores (cross-links) nos colágenos tipo I, II e III, os principais de todos os tecidos com exceção

da pele.

Quando os osteoclastos reabsorvem o tecido ósseo, eles o fazem através da secreção de uma

mistura de proteases ácidas e neutras, que agindo sequencialmente degradam as fibrilas colágenas

em fragmentos de diferentes tamanhos. Os produtos e degradação que são jogados em circulação

variam desde aminoácidos livres até fragmentos carboxi e amino-terminais contendo interligadores

(C e N-telopeptídeos).

Desta forma, os marcadores bioquímicos são elementos liberados no corpo a partir das

transformações ósseas. A contagem e comparação desses elementos resultantes das atividades de

formação e reabsorção têm sido de grande utilidade para monitorar as pequenas mudanças no

metabolismo ósseo. Esses marcadores são úteis portanto, para entender como está o processo de

formação e reabsorção óssea, e consequentemente, fazer um diagnóstico preciso e promovendo um

tratamento adequado para os pacientes.

Figura 3: Remodelamento Ósseo: O tecido ósseo passa continuamente por um processo de

remodelamento em diferentes sítios do esqueleto com a finalidade de manter a integridade do tecido.

Durante esse processo, o osso velho é absorvido pelos osteoclastos e substituídos por novos

osteoides, secretados pelos osteoblastos. Incialmente, os osteoclastos são ativados, e a fase de

reabsorção leva, aproximadamente, 10 dias. Em seguida, células macrófagos-like são encontradas no

sítio de remodelamento na fase intermediária ou, reversa. Os precursores de osteoblastos são então

recrutados, o qual prolifera e se diferencia em osteoblastos maduros, antes de secretarem uma nova

matriz óssea. Por fim, a matriz mineraliza a fim de gerar um osso jovem, completando o processo de

remodelamento ósseo.

Descrição

Bonolive é um ingrediente natural que contribui para a manutenção de ossos saudáveis,

estimulando a produção e a atividade dos osteoblastos (células de construção óssea, responsáveis

pela síntese dos componentes orgânicos da matriz óssea, tais como colágeno, proteoglicanos e

glicoproteínas.). Bonolive mantém o equilíbrio saudável do metabolismo ósseo, o qual é

comprometido com o processo de senescência, ou mesmo, em função de doenças como a

osteoporose.

Um dos principais componentes do Bonolive é a oleuropeína, um poderoso fitonutriente

exclusivo da oliveira. A nível celular, a oleuropeína promove a formação óssea inibindo a diferenciação

de adipócitos e aumentando a diferenciação celular em osteoblastos.

Bonolive é um produto inovador podendo ser utilizado em suplementos nutricionais, bebidas

funcionais e cápsulas, contribuindo para a manutenção do metabolismo ósseo saudável.

O Gráfico 1 ilustra a composição de Bonolive, rica em polifenois, sendo que a oleuropeína,

principal componente ativo responsável pelos efeitos benéficos no organismo, encontra-se em maior

porcentagem (83,88%).

Diferenciais:

• Modo de ação exclusivo;

• Dosagem diária baixa;

• Excelente biodisponibilidade;

• Produto patenteado;

• Solúvel em água;

Gráfico 1: Composição dos polifenois presentes em Bonolive.

Propriedades

Bonolive é um extrato da folha de oliveira, altamente solúvel em água, padronizado em

oleuropeína, um poderoso fitonutriente exclusivo desta planta. A oleuropeína mostrou, em vários

estudos, estimular a formação óssea, aumentando o número e a atividade das células ósseas

responsáveis pela deposição de matriz óssea: os osteoblastos.

Mecanismo de ação

Os fatores de risco da osteoporose resultam em um desequilíbrio no metabolismo ósseo, ou

seja, no balanço das células de formação e reabsorção óssea.

A nível celular, a oleuropeína promove a formação dos ossos através da inibição da

diferenciação dos adipócitos, estimulando a diferenciação de células mesenquimais em osteoblastos.

Desta forma, Bonolive ajuda a manter o balanço do metabolismo ósseo saudável o qual é

comprometido ao longo do processo senil.

Figura 4: Mecanismo de ação de Bonolive: Inibição da diferenciação dos adipócitos, estimulando a

diferenciação de células mesenquimais em osteoblastos.

Estudos

Eficácia de Bonolive em mulheres com osteopenia (Pós menopausa)

Um estudo duplo-cego, randomizado foi conduzido ao longo de 12 meses em 64 mulheres na

pós menopausa com osteopenia (massa óssea reduzida). As voluntárias foram divididas em dois

grupos: Grupo Placebo (n=32), que recebeu 1g de cálcio diariamente e, Grupo Bonolive (n=32), que

recebeu 250mg de Bonolive e 1g de cálcio diariamente. Foram avaliados os níveis séricos de

osteocalcina (OC) bem como, o perfil de lipídeos, tais como colesterol total, triglicérides, HDL e LDL).

Medula Óssea em Situação Normal

Célula Tronco Mesenquimal

Osteoblastos Adipócitos

Célula Tronco Mesenquimal

Osteoblastos

Adipócitos

Estresse/Envelhecimento

Os resultados mostram que houve um aumento de 32% nos níveis de osteocalcina para o

Grupo Bonolive, quando comparado ao Grupo Placebo, onde observou-se uma redução de 6% nos

níveis de osteocalcina.

Gráfico 1: Níveis séricos de osteocalcina no Grupo Bonolive e no Grupo Placebo nos tempso Basal e

Final.

Ost

eo

calc

ina

(µ

g/

L)

Basal Final

Gráfico 2: Níveis séricos de osteocalcina no Grupo Bonolive nos tempos Basal, 3 Meses, 6 Meses e

após 12 meses de tratamento.

Além disso, a relação do balanço ósseo OC/CTX (Osteocalcina/C-telopeptídeo), um indicador

do processo de renovação e remodelamento dos ossos, também foi determinado para cada grupo,

comparando-se a relação OC/CTX nos tempos Basal e após 12 meses conforme o gráfico abaixo:

Basal 12 Meses

Bonolive

Placebo OC

/CT

X

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Ost

eoca

lcin

a µ

g/L

Produção de Osteocalcina no Grupo Bonolive

Basal 3 Meses 12 Meses

+ 32%

6 Meses

Gráfico 3: Relação do balanço ósseo OC/CTX entre os grupos Bonolive e Placebo nos tempos Basal e

após 12 meses.

A relação OC/CTX reduziu significativamente no Grupo Placebo enquanto que no Grupo

Bonolive não foram observadas diferenças significativas. Tal resultado indica um aumento na

atividade de reabsorção para o Grupo Placebo e assim, sugerindo que o Bonolive possui um efeito

estabilizador bem como, um efeito no balanço de turnover ósseo.

Por fim, um efeito significante foi observado no tratamento para os níveis de colesterol total,

com redução de 11% e 6% e para o LDL, redução de 19% versus 12%, e uma diminuição versus um

aumento nos níveis de triglicérides (-4% e 15%) para o Grupo Bonolive e Grupo Placebo,

respectivamente.

O estudo acima mostra que Bonolive melhora o metabolismo ósseo através da estimulação

da atividade dos osteoblastos, e consequentemente, previne a perda óssea em mulheres com

osteopenia.

Efeito da suplementação de Bonolive nos níveis de osteocalcina após 8 semanas de estudo

Um estudo randomizado, duplo cego, foi conduzido em 32 voluntárias na pós menopausa

(Com 50 anos ou mais). Elas foram divididas em dois grupos: Grupo Bonolive (100mg

oleuropeina) e Grupo Placebo (100mg de maltodextrina).

Osteocalcina

Ost

eoca

lcin

a T

D3

– T

D1

em

ng/

mL

Gráfico 4: Bonolive aumenta os níveis de osteocalcina em 1,5% após 8 semanas, enquanto

que o Grupo Placebo teve uma redução de -6,3%.

Eficácia da suplementação de Bonolive na saúde das articulações

O objetivo primário do estudo foi avaliar os efeitos de Bonolive na funcionalidade das

articulações do joelho dos voluntários nas atividades relacionadas a caminhada bem como,

nas atividades do dia a dia.

Para isso, um estudo foi conduzido em 124 voluntários de meia idade (homens e

mulheres), com dor moderada no joelho. O grupo suplementado recebeu 250mg de Bonolive.

Foram avaliados o score de danos no joelho e o score dos efeitos da osteoartrite e

também o score de dor no joelho utilizando a escala VAS (em repouso e caminhando) os quais

foram avaliados no tempo basal e após 6 meses de suplementação com Bonolive.

Gráfico 5: Desconforto no joelho (Score VAS).

Os resultados mostram que Bonolive contribuiu na melhora do desconforto do joelho

associado a caminhada e outros tipos de movimentos comuns como dobrar e endireitar o

joelho. Assim, os voluntários sentiram uma melhora na qualidade de vida além de melhorar

suas habilidades relacionadas as atividades diárias. Bonolive reduziu significativamente o

desconforto associado a caminhada, ao movimento de dobrar e endireitar-se, como

mostrado no Gráfico 5.

O score de danos no joelho e o score dos efeitos da osteoartrite correspondem a um

questionário específico relacionado à percepção de danos no joelho, desenvolvido para

avaliar a opinião do voluntário. Esse questionário avalia as consequências dos danos no joelho

a curto e longo prazo.

Os resultados do questionário mostram que houve uma melhora significativa para os

danos no joelho dos voluntários que foram suplementados com Bonolive, comparado ao

grupo placebo, tendo melhora na qualidade de vida e na melhora das habilidades

relacionadas às atividades diárias, de acordo com o Gráfico 6.

Gráfico 6: Score relacionado a qualidade de vida.

Indicações

• Potente antioxidante para a manutenção de células ósseas saudáveis;

• Atua na osteoporose pós-menopausa e na osteopenia;

• Auxílio na recuperação de fraturas ósseas;

• Atua na osteoporose consequente da prática esportiva.

Reações Adversas

Não foram relatados efeitos adversos ao longo dos estudos.

Concentração Recomendada

250mg ao dia.

Recomendações Farmacotécnicas

Solúvel em água.

Referências Bibliográficas

http://kaatimex.bg/en/product-details/bonolive/ acessado em 28/05/2018.

Carano, R. A. D.; Filvaroff, E. H. Angiogenesis and bone repair. Drug Discovery Today,

Kidlington, v.8, n.21, 2003.

García-Villalba R, Larrosa M, Possemiers S, Tomás-Barberán FA, Espín JC. Bioavailability of

phenolics from an oleuropein-rich olive (Olea europaea) leaf extract and its acute effect on plasma

antioxidant status: comparison between pre- and postmenopausal women. Eur J Nutr. 2014

Jun;53(4):1015-27. doi: 10.1007/s00394-013-0604-9. Epub 2013 Oct 26.

Clewell AE, Béres E, Vértesi A, Glávits R, Hirka G, Endres JR, Murbach TS and Szakonyiné IP,

2016. A comprehensive toxicological safety assessment of an extract of Olea Europaea L. leaves

(Bonolive™). International Journal of Toxicology, 35, 208-221.

Covas M, Ruiz-Gutierrez V, De La Torre R, Kafatos A, Lamuela-Ravento´s RM,Osada J, Owen

RW, Visioli F. Minor Components of Olive Oil: Evidence to Date of Health Benefits in HumansOctober

2006: (II)S20 –S30.

Buckland G, Gonzalez CA. The role of olive oil in disease prevention: a focus on the recent

epidemiological evidence from cohort studies and dietary intervention trials. Br J Nutr. 2015 Apr;113

Suppl 2:S94-101. doi: 10.1017/S0007114514003936.

Benavente-García, O.; Castillo, J.; Lorente, J.; Ortuño, A.; Rio, J. A. del. Antioxidant activity of

phenolics extracted from Olea europaea L. leaves. Food Chemistry 2000 Vol.68 No.4 pp.457-462

ref.25.

Ghedira K. L’olivier. Phytothe´rapie (2008) 6: 83–89.

Barbaro B1, Toietta G2, Maggio R3, Arciello M4, Tarocchi M5, Galli A6, Balsano C7. Effects of

the olive-derived polyphenol oleuropein on human health. Int J Mol Sci. 2014 Oct 14;15(10):18508-

24. doi: 10.3390/ijms151018508.

Maryem Ben Salem, Hanen Affes, Kamilia Ksouda, Zouheir Sahnoun, Khaled Mounir Zeghal,

Serria Hammami. Pharmacological Activities of Olea europaea Leaves. September 2014.

https://doi.org/10.1111/jfpp.12341.

Amy T. Harding and Belinda R. Beck. Exercise, Osteoporosis, and Bone Geometry. Sports

(Basel). 2017 Jun; 5(2): 29.

Aurelia Nattiv, Anne B. Loucks, Melinda M. Manore, Charlotte F. Sanborn, Jorunn Sundgot-

Borgen, and Michelle P. Warren. The Female Athlete Triad. American College of Sports Medicine.

2007. DOI: 10.1249/mss.0b013e318149f111.