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Wokshop da Comissão Setorial para a Água sobre "Prevenção e Controlo de Legionella nos Sistemas de Água" Legionella pneumophila em ambientes aquáticos Joana Costa

Legionella pneumophila - IPQ · Fleirmans e colegas em 1981 analisaram centenas de amostras de inúmeros lagos e rios dos ... como água salgada, água salobra, solos ... guinea pig

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Wokshop da Comissão Setorial para a Água sobre "Prevenção e Controlo de Legionella nos Sistemas de Água"

Legionella pneumophila em ambientes aquáticos

Joana Costa

Transmissão de Legionella (Fraser, 1984)

Ambientes naturais

Factores de amplificação

Disseminação

Ambientes intervenção humana

Exposição por uma população susceptivel

Inoculação

LEGIONELOSE

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Água de profundidadeLagos

Natural spring

Rios

Nascentes quentes Biofilmes

Nascentes

Ambientes aquáticos naturais Ambientes aquáticos artificiais ou de intervenção humana

Fontes

Piscinas

Torres de arrefecimentoSistemas de distribuição

Chuveiros

Solo jardinagem

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Fleirmans e colegas em 1981 analisaram centenas de amostras de inúmeros lagos e rios dos Estados Unidos. O estudo detectou legionelas na maioria das amostras, mas apenas 15% provocaram doença em porquinhos da índia.Verificaram ainda um efeito sazonal na detecção de legionelas, aumentando nos meses de verão.

Tison e colegas em 1983 realizaram um estudo nos lagos e rios do Monte de St. Helena edetectaram elevadas concentrações de legionelas nas águas termais aquecidas.

Estudos realizados em Portugal Continental e no Açores por Veríssimo e colegas tambémidentificaram múltiplas espécies de legionelas em águas com temperaturas entre os 22 e os67.5°C.

Apesar das legionelas serem facilmente recuperadas em águas superficiais, só recentemente Costa e colegas conseguiram isola-las de águas de profundidade, onde se pensa que existam em muito baixas concentrações.

L. longbeach representa uma notável excepção. Esta espécie é responsável pela maioria dos casos de Legionelose na Austrália, que ocorrem entre jardineiros.

Os ambientes naturais são raramente associados a casos de legionelose.

As legionelas multiplicam-se muito lentamente a baixas temperaturas o que resulta num equilíbrio natural de concentrações entre as bactérias e os seus hospedeiros, abaixo do limite necessário para causar infecção em humanos.

A maioria dos casos é associada a ambientes sujeitos a intervenção humana onde temperatura da água é superior.

Assim, variações na temperatura da água podem alterar o equilíbrio entre as legionelas e os protozoários, resultando num aumento rápido da concentração das bactérias, podendo causar doença.

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Ambientes naturais Ambientes intervenção humana

103 a 106 leg/L

<1% população

> 106 leg/L

50% população

temperaturas entre 6ºC e 63ºC – óptimo 37ºC

valores de pH entre 5.5 e 8.1

oxigénio dissolvido entre 0.3 e 9.6 mg/ml

Carácter ubíquo em ambientes aquáticos não salinos

Factores que favorecem o desenvolvimento

presença de outros organismos

zonas de reduzida circulação de água

presença de sedimentos

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Legionellae multiplica-se no ambiente em:

14 espécies de amoebae2 espécies de ciliados1 espécie de Myxomycota

Os protozoários são ubiquístas em diversos ambientes naturais, como água salgada, água salobra, solos húmidos e em areias secas.

As legionelas não são bactérias de vida livre. As legionelas multiplicam-seintracelularmente em vários tipos de protozoa sendo esta relação crucial para a ecologiado organismo.

ciriscience.org

http://www.q-net.net.au

Amoeba aprisionando L. pneumophila

Macrófago preenchido com ~100 Legionella

Berk et al., 2008 Appl. Environ. Microbiol.Berk et al., 1998 Appl. Environ.

Microbiol.

Acanthamoeba spp. produz vesículas respiráveis contendo legionelas

Ciliados expelem vesículas contendo legionelas

Hilbi et al., 2010 Mol. Microbiol.

C. elegans é um hospedeiro metazoário de legionelas

Brassinga et al., 2010 Mol. Microbiol.

A infecção de Humanos por legionelas é um desvio ao seu ciclo de vida natural em amoebae

Replicação de legionelas em células eucariotas: estratégia essencial de virulência

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

O relacionamento entre as legionelas e amebas propicia de facto uma forma de protecçãocapaz de potenciar a capacidade de sobrevivência destas bactérias a ambientes hostis.

Provavelmente esta protecção será a explicação mais plausível para o facto das legionelas conseguiram transitar de ambientes naturais para ambientes de

intervenção humana, suportando os vários tratamentos a que a água é sujeita.

stress térmicoe osmótico.

biocidas

antibióticos

Biofilmes

Protecção contra:

• Radiações UV

• Fagocitose

• Desidratação

• Predadores

• Antimicrobianos

Os principais componentes estruturais de biofilmes são:

• Microrganismos

• Matriz de exopolímeros

• Componentes de origem não-biológica

Cooperação metabólica e disponibilidade de nutrientes

as legionelas atingem sistemas de distribuição de água potável, e através deles, mesmo após tratamento da água, permanecem viáveis até ao fim da linha de distribuição de água de hotéis, hospitais e outros edifícios, incluindo torres de arrefecimento de sistemas de ar condicionado, cilindros de aquecimento, torneiras e chuveiros

guinea pig alveolar macrophages infected in vitro with L. pneumophila

http://news.bbc.co.uk/2/hi/science/nature/3677756.stm

A capacidade inata das legionelas conseguirem replica em diferentes protozoa equipou estasbactérias com a capacidade de se replicarem em macrófagos alveolares humanos.

Replicação de legionelas em células eucariotas: estratégia essencial de virulência

Residem na via endocítica

Resid in the endocytic pathway

Interagem com a via secretória

Reside nos lisosomas

Bactérias que foram internalizadas por células eucarióticas necessitam de evitar a fusão com o lisossoma ou desenvolver estratégias para sobreviver neste organelo. Bactérias que reside em

vacúolos que mantêm as características de endossomas

Bactérias alteram a via endocítica e estabelecem

vacúolos com características únicas

Interagem com a via secretória

Interagem com a via secretória

Replicação de legionelas em células eucariotas: estratégia essencial de virulência

Adapted from Garduno, RA. 2008. In: Legionella pneumophila: pathogenesis and immunity and Molmeret et al., 2004 Microbes Infect.

Nucleus

Forma ReplicativaForma Virulenta Intermediário Vesícula

Adesão e entrada

Saída

Maturação

Diferenciação

Estabelecimento

Replicação

Protozoa

Transmissão a humanos

através de aerossóis

contaminados

Fase replicativa Fase transmissiva

Macrofago

Ciclo de vida bifásico

Bruggemannet al., 2006 Cell Microbiol

Jules and Buchrieser 2007 FEBS Letters

Replicative phage

Transmissive phage

stringentresponse-regulatedtransition

Expressão de factoresrelacionados com a virulência

Legionella Biphasic Life Cycle

Yang et al., 2008 IJSEM

53 espécies de Legionella, todas capazes de infectar protozoários

24 espécies foram associadas a casos de doença

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Yang et al., 2008 IJSEM

L. pneumophila sg. 190% of Legionnaires’ disease

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Há um bias entre a prevalência de L. pneumophila como principal responsável por casos de doença e a sua distribuição ambiental

Prevalência de Legionella sp. – doença vs ambiente

L. pneumophila sg.1; 84%

L. pneumophila sg. 2-14; 6%

Legionella bozemanae, L.

micdadei, and L. longbeachae;

7%

Other Legionellasp.; 3%

L. pneumophila sg 1;29,1%

L. pneumophila sg 2-14; 46,5%

Total non-pneumophila legionellae;

24,4%

L. pneumophila sg.1 corresponde a 30% dos isoladosambientais e a 84% dos isolados clínicos

Distribuição ambiental

Distribuição clínica

Estirpes clínicas são menos diversas que

estirpes de ambientes artificiais

Ambientes artificiais

Estirpes clínicas

L. pneumophila sg1 associada a doença pode não ser devido à sua prevalência no ambiente, mas sim a uma maiorcapacidade infecciosa. Assim, isolados de ambientes artificiais e clínicos podem constituir um sub-grupo de todos osgenótipos existentes especialmente adaptados.

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Como as infecções têm origem ambiental e não ocorretransmissão entre pessoas, o estudo da diversidade genética subjacente a variações na capacidade infecciosa de estirpes isoladas de ambientes naturais, bem como de ambientes artificiais e clinicas, é fundamental na determinação de quais osmecanismos críticos no processo infeccioso.

Apesar do seu carácter ubíquo em ambientes aquáticos, a maioria dos estudos em legionelas focam estirpes isoladas de ambientes sujeitos a intervenção humana na tentativa de estabelecer a ligação epidemiológica entre o ambiente e casos clínicos..

Ambientes Natural

Ambientes artificiais

Estirpes clínicas

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Roy and Isberg, 1997 Infect. Immun.

Wild-type L. pneumophila

Defective for all icm/dot-mediated virulence

activities

dotAWild-type L. pneumophila

Defective for all icm/dot-mediated virulence

activities

dotA

Effector

protein

Invasion and

trafficking poreL. pneumophila Lysossm

e

maior ilha de patogeneicidade, o complexo “intracellular multiplication (icm)/defective organelle trafficking (dot)” absolutamente necessário para a multiplicação em amibas e macrófagos

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

80 estirpes naturais

74 estirpes de ambientes de intervenção humana

21 estirpes de referências e tipo(Bumgbaugh et al., 2002; Ko et al., 2002; Costa et al., 2005)

119 estirpes de ambientes de intervenção humana e clínicas não relacionadas (Ko et al., 2006)

Strains Paris, Lens and Corby (Cazalet et al., 2004; Glöckner et al., 2007)

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Estrutura da população inferida pelogene dotA

IZ47

IZ88

NM

19IZ

41IZ

58Alf1

Felg

14JL

P100

9IS

27AT

CC

3315

3IZ

7K0

135

K014

0SG

T50

SG3

ma2

9SG

T274

K012

5Al

f30

K013

9SG

T295

Aco1

3Fe

lg15

ATCC

3315

4IS

12

ATCC33

155

IZ19

JLP10

59

JLP10

62Alf3

1

ACO28

ATCC43283K0138Alf9

JLP1012

JLP1016

JLP1018K0161IZ4

NCTC11404K0134Felg20

SGT284K0142IZ75K0137K0124K0131K0141JLP1013K0132K0133K0129K0130K0136strainSF9JLP1038EDT-3JLP1060ED13ED7NCTC1191ATCC33823

JLP1003Can40K0151

ACO9HUC2HUC4MUR1

JLP1004MUR4MUR7

ATCC43736SG13

JLP1030Paris

K0143K0171K0145K0167

JLP1061

JLP1005

K0168K0154

ARN24

JLP1024K0169Por19

JLP1055

ATCC

35289JLP1045JLP1042JLP1039JLP1046JLP1027

ATCC

43110JLP1029JLP1056

K0159ATC

C43113

K0148strainO

LDA

K0146K0170K0172

JLP1040JLP1010

ARN23

JLP1043

JLP1031

JLP1044

ATCC43107por9

ATCC33152K0153

JLP1022K0163 JL

P105

3

FELG

84

JLP1

034

JLP10

21

JLP10

58

JLP10

33

ED10FELG75

JLP1015

JLP1032

ATCC35096

FELG78

CAN45

CAN44

AQ70CAN43

ATCC43106

ATCC43801

HRD2Can30K0155AQ71Le61ARN25AQ69HRD1Can10Can5JLP1002JLP1011Can26JLP1001JLP1020ATCC43130

AGN

2K0

164

GER8

AGN8

GER81

GER3

Corby

JLP1

063

K014

9JL

P102

5

Por3

JLP1

023

FELG

172

SGT150

AGN3FELG183

AGN9Alf22ALF18JLP1028JLP1026

NM1NM6NM44 IMC9

Le52IMC17IMC23IMC12Le73IMC2IMC5IMC15IMC1Le66

JLP1048SG46IS65IS60IS13ma19JLP1050ma36IS30IS22EDT-10

EDT-1

ma34

AGN4

AGN7

FELG215

FELG244

SGT54SG150

Ger12

SGTED8SGT51SG

T327Le78SG

T53SG

T256G

ER10

SG1

SGT129

SGT79

SG82

SGT280

Aco60AC

O5

SG64

SGT302

ACO

33ACO

15ACO

41SG

T67SG69Le171JLP1066

Aco29ATCC43703

SGT286

JLP1068JLP1054JLP1070

JLP1069

JLP1064

ma31Aco22ATCC43290ma18ACO48Faco3Aco8JLP1041Aco 20JLP1007K0162K0152JLP1057

FRO6ALF15

IS1JLP1071

ma28

ma32

ma1

FRO

5JLP1049JLP1052JLP1067K0126K0147ATC

C33215

K0127JLP1006JLP1037Faco1Faco5LensATC

C43112

JLP1008m

a16JLP1036

K0128JLP1035

ACO12

Aco67

JLP1047

JLP1065

JLP1051

NM18NM49NM22NM53

Le58

Le49

K0157

K0156K0165ATCC33216

K0166K0158ATCC33735ATCC33736ATCC33737

ATCC33156 JLP1017 JLP1014 ATCC35251

JLP1019

0.02

dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D

dotA-E

IZ47

IZ88

NM

19IZ

41IZ

58Alf1

Felg

14JL

P100

9IS

27AT

CC

3315

3IZ

7K0

135

K014

0SG

T50

SG3

ma2

9SG

T274

K012

5Al

f30

K013

9SG

T295

Aco1

3Fe

lg15

ATCC

3315

4IS

12

ATCC33

155

IZ19

JLP10

59

JLP10

62Alf3

1

ACO28

ATCC43283K0138Alf9

JLP1012

JLP1016

JLP1018K0161IZ4

NCTC11404K0134Felg20

SGT284K0142IZ75K0137K0124K0131K0141JLP1013K0132K0133K0129K0130K0136strainSF9JLP1038EDT-3JLP1060ED13ED7NCTC1191ATCC33823

JLP1003Can40K0151

ACO9HUC2HUC4MUR1

JLP1004

IZ47

IZ88

NM

19IZ

41IZ

58Alf1

Felg

14JL

P100

9IS

27AT

CC

3315

3IZ

7K0

135

K014

0SG

T50

SG3

ma2

9SG

T274

K012

5Al

f30

K013

9SG

T295

Aco1

3Fe

lg15

ATCC

3315

4IS

12

ATCC33

155

IZ19

JLP10

59

JLP10

62Alf3

1

ACO28

ATCC43283K0138Alf9

JLP1012

JLP1016

JLP1018K0161IZ4

NCTC11404K0134Felg20

SGT284K0142IZ75K0137K0124K0131K0141JLP1013K0132K0133K0129K0130K0136strainSF9JLP1038EDT-3JLP1060ED13ED7NCTC1191ATCC33823

JLP1003Can40K0151

ACO9HUC2HUC4MUR1

JLP1004MUR4MUR7

ATCC43736SG13

JLP1030Paris

K0143K0171K0145K0167

JLP1061

JLP1005

K0168K0154

ARN24

JLP1024K0169Por19

JLP1055

ATCC

35289JLP1045JLP1042JLP1039JLP1046JLP1027

ATCC

43110JLP1029JLP1056

K0159ATC

C43113

K0148strainO

LDA

K0146K0170K0172

JLP1040JLP1010

ARN23

JLP1043

JLP1031

JLP1044

ATCC43107por9

ATCC33152K0153

JLP1022K0163 JL

P105

3

FELG

84

JLP1

034

JLP10

21

JLP10

58

JLP10

33

ED10FELG75

JLP1015

JLP1032

ATCC35096

FELG78

CAN45

CAN44

AQ70CAN43

ATCC43106

ATCC43801

MUR4MUR7

ATCC43736SG13

JLP1030Paris

K0143K0171K0145K0167

JLP1061

JLP1005

K0168K0154

ARN24

JLP1024K0169Por19

JLP1055

ATCC

35289JLP1045JLP1042JLP1039JLP1046JLP1027

ATCC

43110JLP1029JLP1056

K0159ATC

C43113

K0148strainO

LDA

K0146K0170K0172

JLP1040JLP1010

ARN23

JLP1043

JLP1031

JLP1044

ATCC43107por9

ATCC33152K0153

JLP1022K0163 JL

P105

3

FELG

84

JLP1

034

JLP10

21

JLP10

58

JLP10

33

ED10FELG75

JLP1015

JLP1032

ATCC35096

FELG78

CAN45

CAN44

AQ70CAN43

ATCC43106

ATCC43801

HRD2Can30K0155AQ71Le61ARN25AQ69HRD1Can10Can5JLP1002JLP1011Can26JLP1001JLP1020ATCC43130

AGN

2K0

164

GER8

AGN8

GER81

GER3

Corby

JLP1

063

K014

9JL

P102

5

Por3

JLP1

023

FELG

172

SGT150

AGN3FELG183

AGN9Alf22ALF18JLP1028JLP1026

NM1NM6NM44 IMC9

Le52IMC17IMC23IMC12Le73IMC2IMC5IMC15IMC1Le66

JLP1048SG46IS65IS60IS13ma19JLP1050ma36IS30IS22EDT-10

EDT-1

ma34

AGN4

AGN7

HRD2Can30K0155AQ71Le61ARN25AQ69HRD1Can10Can5JLP1002JLP1011Can26JLP1001JLP1020ATCC43130

AGN

2K0

164

GER8

AGN8

GER81

GER3

Corby

JLP1

063

K014

9JL

P102

5

Por3

JLP1

023

FELG

172

SGT150

AGN3FELG183

AGN9Alf22ALF18JLP1028JLP1026

NM1NM6NM44 IMC9

Le52IMC17IMC23IMC12Le73IMC2IMC5IMC15IMC1Le66

JLP1048SG46IS65IS60IS13ma19JLP1050ma36IS30IS22EDT-10

EDT-1

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AGN4

AGN7

FELG215

FELG244

SGT54SG150

Ger12

SGTED8SGT51SG

T327Le78SG

T53SG

T256G

ER10

SG1

SGT129

SGT79

SG82

SGT280

Aco60AC

O5

SG64

SGT302

ACO

33ACO

15ACO

41SG

T67SG69Le171JLP1066

Aco29ATCC43703

SGT286

JLP1068JLP1054JLP1070

JLP1069

JLP1064

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ma28

ma32

ma1

FRO

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C33215

K0127JLP1006JLP1037Faco1Faco5LensATC

C43112

JLP1008m

a16JLP1036

K0128JLP1035

ACO12

Aco67

JLP1047

JLP1065

JLP1051

NM18NM49NM22NM53

Le58

Le49

K0157

K0156K0165ATCC33216

K0166K0158ATCC33735ATCC33736ATCC33737

ATCC33156 JLP1017 JLP1014 ATCC35251

JLP1019

0.02

dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D

dotA-E

dotA-A

dotA-B

dotA-E

dotA-D

dotA-C

Neighbor-joining method (MEGA4)

Costa et al., 2010

Environ. Microbiol.

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Costa et al., 2010

Environ. Microbiol.

Influência da recombinação naevolução do gene dotA

RDP3 (Recombination detection program)

Philadelphia

Lansing 3Paris

Lansing 382A3105

Alf18Concord 3

Chicago 8

Leiden 1

Bloomington 2

IN-23G1-C2

797-PA-H

LE58AGN2

LE58 Bloomington 2 797-PA-HCorby

Lens713

Alf18

Unknown Dallas 1EIMC23

UnknownFelg244

UnknownIS30

Unknown1169-MN-H

Leiden 1Unknown Bloomington 2

NM1

Leiden 1Unknown

U7W

Corby UnknownMICU B

Corby UnknownU8W

Corby UnknownLansing 3

UnknownLos Angeles 1

UnknownDallas 1E

U8W UnknownLE58

713Unknown

Chicago 2

LE58Dallas 1E

Togus 1

LE58Dallas 1E

570-CO-H

LE58Dallas 1E

LE58Dallas 1E

713

Lens

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

17

LE58

AGN2

17

17

17

17

17

17

17

17

4

19

19

19

16 7

10

18

315

15

15

15

15

15

5

6

2

13

13

13

12

12

12

12

12

128

9

12

14

14

14

14

1

11

11

11

11

dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D

Philadelphia

Lansing 3Paris

Lansing 382A3105

Alf18Concord 3

Chicago 8

Leiden 1

Bloomington 2

IN-23G1-C2

797-PA-H

LE58AGN2

LE58 Bloomington 2 797-PA-HCorby

Lens713

Alf18

Unknown Dallas 1EIMC23

UnknownFelg244

UnknownIS30

Unknown1169-MN-H

Leiden 1Unknown Bloomington 2

NM1

Leiden 1Unknown

U7W

Corby UnknownMICU B

Corby UnknownU8W

Corby UnknownLansing 3

UnknownLos Angeles 1

UnknownDallas 1E

U8W UnknownLE58

713Unknown

Chicago 2

LE58Dallas 1E

Togus 1

LE58Dallas 1E

570-CO-H

LE58Dallas 1E

LE58Dallas 1E

713

Lens

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

Lansing 3

17

LE58

AGN2

17

17

17

17

17

17

17

17

4

19

19

19

16 7

10

18

315

15

15

15

15

15

5

6

2

13

13

13

12

12

12

12

12

128

9

12

14

14

14

14

1

11

11

11

11

dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D

Philadelphia 1

Paris

82A3105

Concord 3

Chicago 8

Leiden 1

Bloomington 2

IN-23-G1-C2

797-PA-H

AGN2

Corby

Alf18

IMC23

Felg244

IS30

1169-MN-H

NM1

U7W

U8W

MICU B

Lansing 3

Los Angeles 1

Dallas 1E

LE58

Chicago 2

Togus 1

570-CO-H

Lens

713

F26 S1041

dotA-A

dotA-B

dotA-C

dotA-D

Philadelphia 1

Paris

82A3105

Concord 3

Chicago 8

Leiden 1

Bloomington 2

IN-23-G1-C2

797-PA-H

AGN2

Corby

Alf18

IMC23

Felg244

IS30

1169-MN-H

NM1

U7W

U8W

MICU B

Lansing 3

Los Angeles 1

Dallas 1E

LE58

Chicago 2

Togus 1

570-CO-H

Lens

713

F26 S1041

Substituição de aminoácidos

HAPPLOTCosta et al., 2010

Environ. Microbiol.

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

estirpes de LP isoladas de ambientes naturais-NA (i.e. rios,lagos), possuem maior diversidade alélica e são distintasda maioria das linhagens contendo estirpes clínicas.

os alelos do gene dotA de estirpes isoladas de ambientes artificiais e relacionadas com casos clínicos estão sobpressão selectiva purificadora, antevendo que essas estirpes pertencem a um sub-grupo de todos os clones que foiselecionado pela sua capacidade de sobreviver e proliferar em ambientes artificiais e infectar com sucessoshumanos

A preservação da diversidade alélica do gene dotA nasestirpes ambientais antevê adaptações a diversos nichos.

Costa et al., 2010

Environ. Microbiol.

Legionela – de organismo ambiental a agente patogénico acidental

Ambientes Natural

Ambientes artificiais

Estirpes clínicas

Um estudo de genómica comparada demonstrou que bactérias e vida livre possuem, em regra, genomas maiores do que bactérias intracelulares.

Contudo este paradigma não se aplica a bactérias que reside em amibas.

O paradigma de Legionella pneumophila

Moliner et al., 2009 FEMS Microbiol Rev

O paradigma de Legionella pneumophila

Acknowledgements

Milton da Costa

António

Veríssimo

Filipa d’Avó Filipa Passos Rui Figueiredo

Legionella busters