LEPTINA E GRELINA: O PAPEL NA PATOGÊNESE DA OBESIDADE.

Amanda Bellodi Gerbasi¹

Pammela Lavrini¹

Ângela de Campos Trentin²

RESUMO:

A incidência mundial de obesidade dobrou nos últimos trinta anos e o aumento da

prevalência do sobrepeso e da obesidade atribui-se, principalmente, às mudanças nos

estilos de vida que incidem sobre a susceptibilidade ou predisposição genética para

ser obeso. O objetivo deste trabalho é relacionar o papel da leptina e da grelina no

controle do peso corporal; identificar o mecanismo de ação das mesmas e verificar as

limitações existentes no tratamento da obesidade e abordar as perspectivas futuras do

tratamento. Os métodos utilizados foram à revisão na literatura, utilizando, como

instrumento de pesquisa, artigos, publicações científicas nacionais e internacionais, e

as bases de dados Medline, Scielo, PubMed no que concerne à temática da relação

entre os hormônios leptina, grelina e a obesidade. A leptina é um peptídeo que

desempenha importante papel no controle da ingestão alimentar e no gasto

energético, gerando maior gasto energético e menor ingestão alimentar. Além dos

avanços no estudo da célula adiposa, um hormôrnio relacionado ao metabolismo foi

descoberto, a grelina. A grelina é um peptídeo produzido nas células do estômago, e

está diretamente envolvida no controle do balanço energético a curto prazo. Portanto,

As recentes investigações envolvendo a leptina e a grelina, abrem novos campos de

pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas áreas de nutrição e

metabolismo. O aprofundamento dos conhecimentos sobre esses hormônios torna-se

de grande relevância na manutenção e preservação da qualidade de vida da

população, podendo proporcionar novas abordagens terapêuticas no tratamento da

obesidade.

Termos indexação: leptina, grelina, obesidade, metabolismo.

¹Alunas da Faculdade de Nutrição da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, SP, Brasil. ²Docente Orientador da Faculdade de Nutrição da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, SP, Brasil.

2

ABSTRACT:

The worldwide incidence of obesity has doubled in the last thirty years, and the

increasing prevalence of overweight and obesity is attributed to changes in lifestyles

that affect the susceptibility or genetic predisposition to obesity. The objective in this

work is to correlate the function of leptin and ghrelin in body weight control. Identify the

mechanism of these hormones. Verifying the existing limitations in the obesity

treatment and approach the future prospects of that. The methods used were literature

review as a research tool, papers, national and international scientific journals and

Medline, Scielo, PubMed databases regarding the topic of the relationship between the

hormone leptin, ghrelin and obesity. Leptin is a peptide that plays an important role in

controlling food intake and energy expenditure, generating higher energy expenditure

and reduced food intake. In addition to advances in the study of adipose cell, a

hormone related to metabolism has been recently discovered, the ghrelin. Ghrelin is a

peptide produced in the stomach and is directly involved in the control of energy

balance in the short term. Therefore, the recent investigations involving leptin and

ghrelin, offer new research fields for controlling of obesity, especially in areas nutrition

and metabolism areas. Hence, improving knowledge of these hormones becomes very

important in maintaining and preserving the life's quality, and may provide new

therapeutic approaches for obesity treatment.

Indexing terms: Leptin; ghrelin; obesity; metabolism.

INTRODUÇÃO

De acordo com a Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF) 2008-2009

sobre Antropometria - Estado Nutricional de Crianças, Adolescentes e Adultos no

Brasil a população brasileira está ficando mais gorda e em velocidade acelerada. O

excesso de peso já atinge metade da população adulta; uma em cada três crianças

com faixa etária de 5 a 9 anos de idade e um quinto dos adolescentes do país

(INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA, 2010). Assim, a

obesidade é considerada um importante problema de saúde pública nos países

desenvolvidos e em desenvolvimento, e para a OMS, uma epidemia global

(BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).

A obesidade pode ser definida como o acúmulo excessivo de gordura

corporal, fator que traz prejuízos à saúde, destacando-se as dificuldades respiratórias,

problemas dermatológicos e distúrbios do aparelho locomotor, além de favorecer o

3

desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo II, dislipidemias, doenças cardiovasculares

e alguns tipos de câncer (PINHEIRO; FREITAS; CORSO, 2004).

Não é fácil identificar a etiologia da obesidade, uma vez que a mesma é

resultado de uma complexa interação entre fatores comportamentais, culturais,

genéticos, fisiológicos e psicológicos, ou seja, é caracterizada como uma doença

multifatorial. Dessa forma, pode, ser classificada em dois contextos, um por fatores

genéticos ou endócrinos e metabólicos, ou então, por influência de fatores externos,

sejam eles de origem dietética, comportamental ou ambiental. Acredita-se que os

fatores externos são mais relevantes na incidência de obesidade do que os fatores

genéticos (NOBREGA, 1998; BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).

Entre os tratamentos para a obesidade, o clínico é fundamental, uma vez

que tem como objetivo mudar o estilo de vida do indivíduo obeso, melhorar os seus

hábitos alimentares e estimular a prática de atividade física. Não existem evidências

que indiquem qual a composição mais adequada da dieta, no âmbito de promover uma

maior perda de peso; porém, uma alimentação equilibrada promove mais saúde e

bem-estar do que dietas altamente restritivas em algum tipo de nutriente, apesar de

serem igualmente eficaz em promover perda de peso (DAMASO, 2003).

Apesar de ser uma das doenças metabólicas mais antigas da humanidade,

as opções farmacológicas para o tratamento da obesidade são limitadas e apresentam

diversos efeitos colaterais. As descobertas relativamente recentes dos hormônios

leptina e grelina têm estimulado a investigação e a descoberta de vários novos

hormônios e outras substâncias relacionadas com a saciedade, obesidade e gasto

energético (FLIER, 2007).

Entender o mecanismo de ação do controle endócrino do balanço

energético, seja através da regulação do apetite e saciedade ou mediante a regulação

do gasto energético, pela maior ou menor propensão para a atividade física ou pela

regulação do metabolismo basal, contribui para os avanços nos estudos relacionados

à patogênese da obesidade e conseqüentemente no desenvolvimento de novos

tratamentos e prevenções mais eficazes, perante o aumento epidêmico da obesidade

e das conseqüências a ela associadas (NOBREGA, 1998).

Nestes diversos mecanismos, complexos e ainda em fase inicial de estudo,

a leptina e a grelina ocupam papéis centrais.

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O interesse pelo tema surgiu devido à leptina e a grelina serem um

hormônio, cujo papel é importante na regulação da ingestão alimentar, no consumo

energético e no peso corporal. Considerando o fato de que a leptina é um marcador da

adiposidade corporal, destacando-se como sinalizadora e moduladora do estado

nutricional no indivíduo obeso e que a grelina diminui a oxidação das gorduras e

aumenta a ingestão alimentar e a adiposidade, questionou-se qual a relação do

hormônio leptina e da grelina no controle do peso corporal, sendo este o principal

objetivo deste trabalho. Procurou-se também identificar o mecanismo de ação da

leptina e da grelina, as limitações existentes no tratamento da obesidade e as

perspectivas futuras do tratamento.

OBJETIVOS

Geral

Relacionar o papel da leptina e da grelina no controle do peso corporal.

Específico

Identificar o mecanismo de ação da leptina e grelina;

Verificar as limitações existentes no tratamento da obesidade e;

Abordar as perspectivas futuras do tratamento.

MÉTODOS

Foi realizada uma revisão da literatura, utilizando, como instrumento de

pesquisa, artigos, livros e publicações científicas nacionais e internacionais, no que

concerne à temática da relação entre os hormônios leptina, grelina e a obesidade. A

pesquisa foi realizada nas bases de dados Medline, Scielo, PubMed com os termos de

indexação leptina, grelina, obesidade e metabolismo.

REVISÃO DA LITERATURA

Capítulo I. Regulação hormonal do comportamento alimentar.

Regulação hormonal e hipotalâmica da gordura corporal e da

ingestão de alimentos.

5

Segundo Constanzo (2004), uma breve interrupção do suprimento de

glicose ao cérebro de uma pessoa pode levar à perda da consciência, lesões cerebrais

sérias, e até mesmo à morte da mesma. Dessa maneira, complexos mecanismos

regulatórios evoluíram para armazenar energia no corpo, de forma que ela esteja

disponível quando necessária.

Imediatamente após o consumo de uma refeição as reservas energéticas

corporais são repostas e armazenadas na forma de glicogênio e triglicérides; as

reservas de triglicérides são encontradas no tecido adiposo, gordura, e têm uma

capacidade virtualmente ilimitada.

Durante a condição de jejum entre as refeições, estas moléculas são

quebradas para fornecer ao corpo um suprimento contínuo de combustível para o

metabolismo celular. Um ajuste fino do balanço energético deve ocorrer para que as

reservas sejam repostas na medida em que são gastas, uma vez que se a ingestão e

o armazenamento de energia exceder a utilização, a quantidade de gordura corporal,

aumenta, resultando em sobrepeso e eventualmente em obesidade. Porém, se a

ingestão de energia consiste em não alcançar as demandas corporais, ocorre perda

do tecido adiposo e conseqüentemente perda de peso (BERNE, 2004; CONSTANZO,

2004).

Múltiplos mecanismos regulatórios agem a curto prazo ou a longo prazo

para manter as reservas de gordura corporal ajustado a um dado ponto de equilíbrio.

De acordo com os estudos realizados por Hetherington & Ranson (1940),

de que pequenas lesões nos dois lados do hipotálamo do rato podem levar o enorme

efeito sobre o comportamento alimentar, e conseqüentemente, sobre a adiposidade.

As lesões bilaterais do hipotálamo lateral causam anorexia, ou seja, o apetite por

alimento é diminuído drasticamente. Por outro lado, lesões bilaterais do hipotálamo

ventromedial causam um aumento na ingestão de alimento, tornando-se o animal

obeso.

O acoplamento entre gordura e comportamento alimentar sugere a

possibilidade de uma comunicação entre o tecido adiposo e o cérebro. A ingestão de

alimentos é estimulada quando neurônios no hipotálamo detectam uma queda nas

concentrações plasmáticas de uma substância liberada pelos adipócitos conhecida

como hormônio leptina que aumenta com os estoques de gordura e age no cérebro

para inibir a ingestão de alimentos e as reservas no tecido adiposo (LEHNINGER,

2002; BERNE, 2004).

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Substâncias envolvidas no controle do apetite, ingestão alimentar e

saciedade.

Controle do comportamento alimentar e do peso corporal.

O controle da ingestão alimentar e do peso corporal é divido em dois

sistemas: controle da ingestão alimentar em curto prazo, que determina o início e o

término de uma refeição e controle do peso corporal em longo prazo, responsável

pelo estoque de gordura corporal. A figura 1 demonstra estes dois sistemas de

controle.

Assim como a insulina, o hormônio leptina informa a adequação das

reservas energéticas ao hipotálamo, os quais são importantes para o controle do peso

corporal de longo prazo. Em relação ao controle da ingestão alimentar de curto prazo,

além da CCK e do PYY, uma nova substância pertencente a este sistema tem sido

estudada: a grelina, um estimulador do apetite (MARX, 2005).

Logo após uma refeição, a distensão do estômago e a digestão dos

alimentos estimulam o nervo vago e os nervos espinhais e promovem a liberação de

CCK e PYY. Estas informações chegam ao núcleo do trato solitário no tronco cerebral

Tabela 1. Mecanismos hipotalâmicos do apetite (SCHWARTZ, 2000).

7

e ao hipotálamo, inibindo o NPY e a AGRP por via anabólica e determinando o fim da

refeição (sistema de curto prazo).

Por sua vez, o aumento dos níveis de leptina, que ocorre com o aumento

da gordura corporal e nas situações de balanço energético positivo, estimula o POMC

e o CART por via catabólica e conseqüentemente inibe os neurônios NPY/AGRP por

via anabólica no hipotálamo. O α-MSH, derivado da POMC, age sobre o MC4R,

levando à redução da ingestão alimentar (RODRIGUES, 1999; SCHWARTZ, 2000;

MARX, 2005.

Figura 1. Mecanismos hormonais do controle de peso corporal e ingestão alimentar

(MARX, 2005).

Aproximadamente duas horas antes de uma refeição, ocorre o aumento

dos níveis da grelina, que funciona como um "iniciador de refeição". Os níveis de

grelina também se elevam nas situações de balanço energético negativo, fazendo

parte dos sistemas de curto e longo prazo de regulação do peso corporal. Este

hormônio estimula os neurônios NPY/AGRP. Desta forma, a AGRP bloqueia a

sinalização do MC4R através do sistema da melanocortina, promovendo o aumento

da ingestão alimentar, adiposidade e consequentemente aumento do peso corporal.

Com propriedades anabólicas, outros neurônios secundários no SNC são

ativados e levando ao aumento da ingestão alimentar a longo prazo. O hipotálamo e o

núcleo do trato solitário no tronco cerebral se interconectam sendo responsáveis pelo

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controle da ingestão alimentar e do peso corporal (RODRIGUES, 1999; SCHWARTS,

2000; MARX, 2005).

As características principais das mutações descritas na espécie humana

dos genes envolvidos no controle neuroendócrino do peso corporal estão resumidas

na tabela 1.

Tabela 2. Síndromes monogênicas de obesidade em humanos (FAROOQI,

1998).

Capítulo II. LEPTINA

Características

Em 1940 Kennedy propôs a existência de um mecanismo de regulação da

gordura corporal por meio de um sinal produzido pelos adipócitos (SIMÓN & DEL

BARRO, 2002).

A leptina (do grego leptos = magro) é um hormônio peptídico formado por

167 aminoácidos, transcritos a partir do gene ob, que foi originalmente clonado em

camundongos. Sua estrutura é semelhante às da citocinas, do tipo interleucina-2 (IL-

2), sendo produzida, no tecido adiposo branco, principalmente (ROMERO &

ZANESCO, 2006).

9

Quando a leptina é injetada em camundongo ob-/ob que apresenta

deficiência genética de leptina, o mesmo reduz o consumo de alimentos e aumenta o

gasto energético. Porém, quando a leptina é injetado em camundongo db-/db-, que

apresenta deficiência do receptor de leptina, não ocorre nenhuma perda de peso

corporal ou diminuição do consumo energético. Seu pico de liberação ocorre durante

a noite e às primeiras horas da manhã, com meia-vida plasmática de 30 minutos

(CISTERNAS, 2002; LOPES et al., 2004; PARACCHINI, 2005).

Apesar da leptina ser considerado um potente anorexígeno, que controla a

ingestão alimentar e gasto energético, esse hormônio não pode ser considerado um

regulador de curto prazo, pois, não promove alteração do total ingerido no decorrer de

uma refeição. Sua resposta ao consumo de alimento tem seu pico somente algumas

horas (4-7 horas) após o término da refeição (NIEUWENHUYS et al., 2008).

Segundo Simón & Del Barro (2002), apesar dos resultados encontrados

nos estudos realizados com animais em relação às perspectivas para o tratamento da

obesidade, em humanos a concentração plasmática de leptina está relacionada

apenas parcialmente ao tamanho da massa de tecido adiposo presente no corpo, uma

vez que seus níveis plasmáticos são diferentes em indivíduos que possuem o mesmo

índice de massa corporal (IMC).

As concentrações de leptina são diferentes entre os sexos, nas mulheres

são superiores a partir da puberdade e permanente após a maturação sexual. As

explicações para este fato é a porcentagem de gordura corporal nas mulheres maiores

e a ação inibitória do hormônio testosterona na secreção da leptina no sexo masculino.

Em algumas patologias, como diabetes mellitus tipo 2, os níveis plasmáticos de leptina

se apresentam elevados (BRANDS, 2000).

O aumento da concentração de leptina ocorre também nas gestantes

durante o trabalho de parto, chegando, inclusive, a se duplicar e uma redução deste

hormônio após o parto, concomitante a um processo de dessensibilização dos

receptores hipotalâmicos, o que se relaciona com a dificuldade para perda de peso no

pós-parto (MOCKUS, 2001; NETO & PAREJA, 2006; GEORGE, 2008).

Segundo Pisabarro et. al., (1999), a leptina é sintetizada no estômago,

placenta, glândula mamária e músculo-esquelético. Um aspecto importante com

relação à leptina é que sua produção é diferente entre os adipócitos. Sabe-se que o

tecido adiposo subcutâneo tem maior produção e secreção de leptina, o que pode ser

comprovado pelas determinações de leptina nos adipócitos de diferentes depósitos in

10

vitro e in vivo, enquanto a gordura intra-abdominal apresentou melhor associação com

a presença de menor sensibilidade insulínica. Quanto à ingestão alimentar

concentrações menores de leptina é obtido após horas de restrição alimentar ou jejum

de 12 horas, enquanto uma hora após a ingestão alimentar as concentrações de

leptina está aumentado.

Mecanismos de ação da leptina.

A propriedade inibidora do apetite deve-se ao mecanismo de sinalização da

leptina no hipotálamo: os neurônios do núcleo arqueado, que é uma região do

hipotálamo, apresentam receptores de leptina. A ligação da leptina ao seu receptor

estimula a síntese de neuropeptídeos anorexigênicos como: POMC, a-MSH, CRH e

CART que diminuem a ingestão de alimentos porque provocam a sensação de

saciedade. Os neuropeptídeos anorexigênicos, por sua vez, inibem a síntese de NPY

pelos neurônios neuropeptidérgicos do núcleo arqueado, que estimula a ingestão de

alimentos (neuropeptídeo orexigênico) e inibe a termogênese (NIEUWENHUYS et al.,

2008).

Além disso, uma queda nas concentrações de leptina aumenta a produção

de NPY no núcleo arqueado e MCH e orexina na área hipotalâmica lateral. Tais

peptídeos orexigênicos atuam no encéfalo estimulando o comportamento alimentar e

diminuindo o metabolismo. O sistema MCH está em uma posição estratégica para

informar o córtex sobre as concentrações circulantes de leptina contribuindo

significativamente na motivação da busca por comida ou “ataque à geladeira”. Por

outro lado, a propriedade de aumentar o gasto de energia, deve-se ao fato da leptina

estimular as ações da norepinefrina e a lipólise no tecido adiposo, levando à

termogênese. Por estimulação do sistema nervoso simpático, a leptina causa aumento

na liberação de norepinefrina que formam canais que permitem a entrada de prótons

na matriz mitocondrial sem passar através do complexo ATP síntase, permitindo a

oxidação contínua de ácidos graxos sem síntese de ATP, com dissipação de energia

na forma de calor. Isto leva a um aumento no gasto de energia no tecido adiposo, com

estímulo da lipólise (NIEUWENHUYS et al., 2008).

11

Figura 2. Mecanismos de ação da leptina (MARX, 2003). A leptina é produzida pelo

tecido adiposo (proporcionalmente ao número e ao volume dos adipócitos) e em

resposta a estímulos positivos tais como insulina e glicocorticóides ou após uma

refeição. Agentes que aumentam AMPc intracelular e jejum diminui a produção de

leptina. Um aumento nas concentrações plasmáticas de leptina sinaliza no hipotálamo

um aumento de síntese dos neuropeptídeos anorexigênicos (POMC, a-MSH, CART e

CRH) que por sua vez diminuem a síntese de NPY, levando a uma diminuição do

apetite, um aumento do gasto de energia e redução do peso corporal.

Leptina e Obesidade.

Foi descoberta em 1950 a mutação do gene da leptina, em ratos ob/ob

obesos, que demonstraram um disparate na mutação do códon 105 do rato original,

resultando na ausência na produção de leptina. Esta mutação causa obesidade,

extrema resistência à insulina, alimentação excessiva, infertilidade, diminuição da

função das gônadas, hipercortisolismo e uma massa óssea duas a três vezes maiores

que o animal selvagem. A condição normal é restabelecida com a administração de

leptina. Em todos os mamíferos é preservada a estrutura do gene da leptina, ou seja, a

leptina humana e a leptina de ratos compartilham 84% da seqüência idêntica. O gene

ob é expresso somente no tecido adiposo, principalmente o branco, mas também no

tecido adiposo marrom, em proporção ao tamanho e número dos adipócitos. A

produção do recentemente clonado gene ob provoca uma acentuada redução do peso

12

corporal, da porcentagem de gordura corporal e a quantidade ingerida, seguida do

aumento na energia consumida e reduzindo a concentração sérica de glicose e

insulina em ratos obesos (CEDDIA et al., 1998; BORBA; KULAK; CASTRO, 2003;

PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).

A deficiência de leptina e defeitos no receptor da leptina, em humanos, são

muito raros. A leptina sérica, em média, é usualmente elevada, na obesidade e é

positivamente relacionada ao índice de massa corporal, porcentagem de gordura

corporal e à massa gorda. Porém, vários laboratórios têm notado um aumento dos

valores da leptina sérica em alguns níveis de gordura corporal. Alguns sujeitos obesos

estão expostos, particularmente, a níveis superiores ou inferiores de leptina que estão

de acordo com sua massa de gordura, sugerindo que outro mecanismo, e não a

massa gorda, por si, regula a leptina sérica. Este ponto parte para a possibilidade que

uma diferenciação na regulação da secreção da leptina, contribuindo para manter o

peso corporal elevado em alguns sujeitos obesos (FRIED et al., 2000).

Estima-se que a presença de altos níveis de leptina, no plasma, seriam

indicativos de uma resistência a este hormônio, seja pela alteração da sua síntese

e/ou secreção, por alterações no transporte cerebral, ou por anomalias nos receptores

e ou posterior sinalização; é também sugerido que as taxas deste hormônio no líquor

estariam deprimidas. Os mecanismos pelos quais o aumento de tecido adiposo é

traduzido em aumento da concentração sérica de leptina, envolvem tanto o número de

células adiposas quanto a indução do RNAm ob.

Segundo Cisternas (2002); Romero & Zanesco (2006), indivíduos obesos

apresentam um número maior de células adiposas, logo uma maior quantidade de

RNAm ob, encontrada em seus adipócitos, do que em indivíduos eutróficos. Todavia, o

tamanho do tecido adiposo não depende somente da concentração sérica de leptina,

uma vez que a redução de 10% do peso corporal provoca uma diminuição de

aproximadamente 53% de leptina plasmática, sugerindo além da adiposidade tecidual,

outros fatores, estão envolvidos na regulação de sua produção.

Os estudos envolvendo os níveis de leptina sérica, em relação às várias

medidas de adipócitos, demonstraram que a obesidade não é caracterizada pela

deficiência de leptina, mas pela hiperleptinemia, encontrada em pacientes obesos. A

incapacidade da elevação dos níveis de leptina para alterar o estado de obesidade

destas pessoas, pode ser relacionada com a resistência à leptina, uma incapacidade

da leptina em entrar no fluido cérebro-espinhal, para alcançar as regiões hipotalâmicas

13

que regulam o apetite, ou pode simplesmente refletir a quantidade de tecido adiposo

nessas pessoas. Indivíduos obesos apresentam elevados níveis plasmáticos de

leptina, cerca de cinco vezes maiores do que aqueles encontrados em sujeitos magros

(PARACCHINI & PEDOTTI, 2005; ROMERO & ZANESCO, 2006).

Segundo Flier (2004); Romero & Zanesco (2006), a hiperleptinemia,

encontrada em pessoas obesas, é atribuída a alterações no receptor de leptina ou a

uma deficiência em seu sistema de transporte na barreira hemato-encefálica,

denominado resistência à leptina. Existem dois mecanismos identificados. O primeiro

pode envolver um defeito no transporte da leptina, através da barreira

hematoencefálica, para sítios de ação dentro do SNC, visando regular o balanço

energético. A existência de um transporte defeituoso é ressaltada pela potencial

administração da leptina no cérebro em ratos, com dieta induzida para obesidade.

A resistência à insulina pode permitir um balanço dos estoques energéticos

negativos, culminando na obesidade. Outra hipótese é compatível com estudos em

humanos demonstrando que, diferente dos ratos ob/ob, a obesidade não é um

problema pela ausência de leptina, já que elevados níveis de leptina são encontrados

em indivíduos obesos. Portanto, a obesidade pode ocorrer devido à interrupção no

sinal da leptina nos seus sítios alvos, localizados central ou perifericamente (CEDDIA

et al., 1998; MARX et. al., 2003).

Na obesidade humana, estudos da relação liquórica/leptina sérica, sugerem

que a resistência poderia resultar de um defeito de transporte da leptina ao SNC.

Outra hipótese é que a mesma poderia ocorrer devido um defeito no pós-receptor,

levando à falha na ativação dos mediadores neuroendócrinos, que são os reguladores

do peso corporal. Postula-se que um acúmulo excessivo de leptina, a curto prazo,

poderia levar a uma diminuição dos receptores centrais e a um reajuste do seu efeito

inibitório sobre o apetite. Desta maneira, uma concentração supranormal de leptina

seria necessária para o mesmo efeito inibitório sobre o apetite. Outra possibilidade é

uma insuficiência do sistema de transporte da leptina para dentro do cérebro, pois

pacientes obeso têm uma diminuição das concentrações liquóricas de leptina, quando

comparadas às concentrações plasmáticas do hormônio (NEGRÃO & LICINIO, 2000;

RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

Steinberg et al. (2002) foram os primeiros a fornecer evidências de que a

leptina aumenta a oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético de indivíduos

magros, o que já não ocorre em obesos, apontando para o desenvolvimento de

14

resistência à leptina no músculo esquelético de obesos. Na obesidade, o aumento dos

níveis de leptina pode ocorrer devido à hiperinsulinemia crônica. Mais importante do

que o papel antiobesidade, antes atribuído à leptina, é que este hormônio é

responsável pelo fornecimento da informação ao cérebro de que o organismo está

passando fome. Com a ausência da leptina, o cérebro tem a sensação de fome,

apesar da obesidade. Deficiência da leptina leva à fome, supressão da energia

consumida e inibe os componentes da reprodução, sendo que todos estes eventos

ocorrem para adaptar-se à falta de alimento (FLIER, 2004).

Têm sido verificados níveis aumentados de leptina, em crianças obesas.

Alguns estudos avaliaram a relação da leptina com a sensibilidade à insulina e

constataram que, independente da obesidade, da idade, do sexo, da relação

circunferência cintura-quadril, houve associação inversa, isto é, quanto menor a

sensibilidade à insulina, maior o nível de leptina (OLIVEIRA et al., 2004).

Sudi et al. (2000), observaram que o determinante principal da variação dos

níveis de leptina, em crianças e adolescentes obesos, é o IMC e não a insulina basal e

o índice de resistência à insulina. Na etiologia da obesidade, a importância genética,

também tem sido foco de pesquisa em todo o mundo. A identificação e a seqüência do

gene ob, que codifica o peptídeo leptina, e a descoberta que o defeito, neste gene,

parece ser a simples causa da obesidade em ratos ob/ob, tem gerado considerável

interesse no estudo da genética da obesidade (PEREIRA; FRANCISCHI; LANCHA,

2003).

Leptina Recombinante

Ensaios clínicos com leptina recombinante fecharam um ciclo de

investigações, que se tinham iniciado com modelos animais de obesidade, e chegaram

até ao tratamento da obesidade em humanos. A leptina recombinante foi administrada

com sucesso numa paciente obesa com deficiência deste hormônio, devido a uma

mutação do gene ob (HUKSHORN & PLATENGA, 2003).

Segundo Flier (2004); Chen et. al. (2006), espera-se que o paciente

apresente redução do peso corpóreo com o tratamento da leptina recombinante,

embora ainda faltem muitos estudos. Os níveis de leptina em pacientes obesos estão

aumentados em proporção à gordura corporal; verifica-se uma escassa resposta do

peso corporal à terapêutica com leptina recombinante definindo, assim, um estado de

resistência à leptina.

15

Como já referido, existe, uma homologia entre o gene da leptina humana e

o gene encontrado em ratos (PARACCHINI & PEDOTTI, 2005). Demonstrou-se que a

leptina administrada em ratos ob/ob levava a uma perda de peso e reduzia a ingestão

calórica.

Uma pequena queda na produção de leptina seria percebida pelo sistema

de regulação do peso corporal, com o aumento de massa gorda, de modo a restaurar

os níveis de leptina num novo set point (BULLMORE et. al., 2007; FAROOGI et. al.,

2007).

Segundo Hukshorn & Platenga (2003), pessoas obesas com níveis

relativamente baixos de leptina, com ou sem mutações, poderiam beneficiar-se do uso

da leptina recombinante.

Aplicações e perspectivas futuras.

A identificação dos genes regulados pela leptina melhorou o conhecimento

sobre como esta causa os seus efeitos a nível do peso e do apetite, e também pode

abrir novos campos de investigação no que diz respeito à criação de novos fármacos

que estimulem a perda de peso. O crescente conhecimento deste hormônio abre

novas perspectivas no difícil e vasto campo terapêutico da obesidade. Quando se

conseguir contornar o mecanismo de resistência a leptina, certamente que se irão criar

novas armas terapêuticas mais eficazes no tratamento do paciente obeso.

Atualmente estão a desenvolver protocolos clínicos de tratamento com

administração de leptina recombinante a obesos humanos diabéticos (DM tipo 2),

assim como ensaios clínicos com uma molécula de leptina de segunda geração que

sugerem ser um melhor produto candidato do que a molécula nativa. Os estudos no

âmbito dos efeitos da leptina na perda ponderal em seres humanos continuam em

curso, mas os investigadores têm ainda muitos caminho a percorrer antes de

compreender completamente como este hormônio afeta o sistema nervoso e outros

tecidos do organismo. Além da sua aplicação no tratamento da obesidade, a leptina

tem perspectivas de aplicação em outras áreas, como na prevenção da retinopatia

diabética e do risco de trombose vascular, assim como nas alterações do sistema

reprodutor, entre outras (GEORGE & BRAY, 2007).

Capítulo III. GRELINA

Características

16

Segundo Kojima (1999), a grelina é um novo hormônio gastrointestinal

identificado no estômago do rato. O nome grelina origina-se da palavra ghre, que na

linguagem Proto-Indo-Européia é correspondente, em inglês, à palavra grow, que

significa crescimento Ghre (grow hormone release) descreve uma das principais

funções desse peptídeo, responsável pelo aumento da secreção do hormônio do

crescimento (GH).

A grelina é composta de 28 aminoácidos com uma modificação octanóica

no seu grupo hidroxil sobre a serina 3, que é essencial para o desempenho de sua

função liberadora de GH. Ela é produzida predominantemente no estômago, e também

no intestino, rins, placenta, hipófise e hipotálamo. Ela funciona como um "iniciador de

refeição", seus níveis se elevam uma a duas horas antes de uma refeição, caindo logo

após. A grelina parece estimular o apetite através da ativação dos neurônios

NPY/AGRP no núcleo arqueado do hipotálamo. A produção excessiva de grelina pode

levar à obesidade (RODRIGUES, 2003; ROMERO, 2006).

Mecanismo de ação.

Segundo Mota & Zanesco (2007), o hormônio grelina é um considerado um

estimulador potente da libertação de GH nas células somatotróficas da hipófise e do

hipotálamo, sendo o ligante endógeno para o receptor secretagogo de GH (GHS-R).

Além da sua ação como libertadora de GH, a grelina possui outras importantes

atividades, como mostra a figura 3 incluindo estimulação da secreção lactotrófica e

corticotrófica, atividade orexígena acoplada ao controle do gasto energético; controle

da secreção ácida (estimulação) e da motilidade gástrica, influência sobre a função

endócrina pancreática e metabolismo da glicose e, ainda, ações cardiovasculares e

efeitos antiproliferativos em células neoplásicas.

17

Figura 3. Ação da grelina (KOJIMA, 1999).

Através de estudos realizados em modelos animais indicaram que este

hormônio desempenha um importante papel na sinalização dos centros hipotalâmicos

que regulam a ingestão alimentar e o balanço energético (NAKAZATO et al., 2001).

Segundo Ukkola & Poykoo (2002), recentes estudos com ratos sugerem que a grelina,

administrada perifericamente ou centralmente, reduz a oxidação das gorduras e

aumenta a ingestão alimentar e a adiposidade. Assim, este hormônio demonstra estar

envolvido no estímulo para iniciar uma refeição, como mostra a figura 4.

Figura 4. Mecanismo ação da grelina “iniciador da refeição” (CUMMINGS,

2001).

Sabe-se ainda que as mudanças agudas e crônicas no estado nutricional

são influenciadas pelos níveis de grelina, que se encontram elevados nos estados de

anorexia nervosa e reduzidos na obesidade (ROSICKA et. al., 2003).

A grelina está diretamente envolvida na regulação a curto prazo do

balanço energético. Em situações de jejum prolongado e em estados de hipoglicemia,

os níveis circulantes de grelina encontram-se aumentados, enquanto que se

encontram diminuídos após uma refeição ou administração intravenosa de glicose

(LEIDY et. al., 2004). Segundo Salbe (2004), este fato foi confirmado em um estudo

realizado com os índios Pima, no qual se verificou que a concentração plasmática

18

endógena de grelina durante o período de jejum estava elevada, mostrando uma

relação inversa entre os níveis de grelina e a ingestão energética. Após a ingestão

alimentar a libertação endógena de grelina encontra-se reduzida, retornando

progressivamente aos valores basais próximos ao fim do período pós-prandial.

Quanto à libertação deste hormônio em humanos, estudos prévios mostram

que são os tipos de nutrientes contidos na refeição, e não o seu volume, os

responsáveis pelo aumento ou diminuição pós-prandial dos níveis plasmáticos de

grelina. Isto sugere que a contribuição da grelina na regulação pós-prandial da

alimentação pode diferir, dependendo do macronutriente predominante no conteúdo

alimentar ingerido (INUI et. al., 2004; MOTA & ZANESCO, 2007). Após refeições ricas

em hidratos de carbono, a sua concentração plasmática encontra-se diminuída

concomitantemente com a elevação da insulina plasmática. Por outro lado, foram

encontrados níveis aumentados de grelina após refeições ricas em proteínas animais

e lipídeos, associados aumento pequeno da insulina plasmática.

Segundo Zhang et. al. (2005), a obestatina, um hormônio que também foi

isolada do estômago do rato, também é codificada pelo gene da grelina, e opõe-se aos

efeitos da grelina no que diz respeito à ingestão alimentar. O tratamento de ratos com

obestatina suprime a ingestão de alimentos, inibe a contração a nível do jejuno e

diminui o ganho de peso.

Fatores que alteram as concentrações de Grelina.

Segundo Holdstock (2003), a cirurgia bariátrica reduz a ingestão alimentar,

acelera a saciedade e causa má-absorção de nutrientes da dieta levando ao balanço

energético negativo.

A cirurgia de bypass gástrico é freqüentemente usada como um tratamento

de sucesso para a obesidade. A mesma, está associada a níveis extremamente

suprimidos de grelina, o que, possivelmente, contribui para a diminuição do apetite,

auxiliando na perda de peso dos pacientes submetidos a esse procedimento. A

cirurgia causa marcadas mudanças no peso corporal nos pacientes portadores da

obesidade mórbida, atua nos reguladores do metabolismo do tecido adiposo, mediante

aumento nos níveis de grelina e diminuição dos níveis da insulina e leptina (FANDIÑO,

2004).

Os pacientes submetidos a esta cirurgia apresentam diferentes padrões na

concentração plasmática da grelina; não se verifica o aumento pré-prandial na

19

concentração sérica de grelina, assim como ocorre nos indivíduos sem cirurgia e a

secreção cumulativa de grelina é bastante menor. Esta falta de resposta da grelina

pode ser um dos mecanismos que contribui para o sucesso e balanço energético

negativo observado após a cirurgia de bypass gástrico (ROMERO & ZANESCO,

2006).

Em estudo com pacientes obesos pós-gastrectomia, Hidalgo et. al., (2002)

observaram que os níveis de grelina diminuíram em torno de 65%, fato este que

demonstra o estômago como local primário de produção da grelina.

Segundo Cummings et. al. (2002), a síndrome de Prader-Willi é uma

síndrome de obesidade congênita, caracterizada por hiperfagia severa, deficiência do

hormônio de crescimento, hipogonadismo, dismorfia e alterações cognitivas. É na

perda funcional de vários padrões de expressão de genes relativos ao cromossomo 15

que sua base genética é fundamentada. Enquanto a obesidade leva a uma diminuição

dos níveis de grelina, a obesidade associada a esta síndrome acompanha-se de níveis

elevados de grelina sérica, que não declinam após uma refeição. Nesta síndrome os

níveis de grelina são similares àqueles que iriam estimular o apetite e aumentar a

ingestão de alimentos em indivíduos que recebam infusões de grelina exógena; isto

sugere que a secreção anormal de grelina pode resultar a alimentação excessiva

observada no Síndrome de Prader-Willi.

Aplicações e perspectivas futuras

Considerando-se que a grelina estimula a ingestão de alimentos

promovendo um balanço energético positivo, assim como um aumento de peso,

necessita-se do desenvolvimento de antagonistas do receptor da grelina, que é uma

das áreas de investigação da indústria farmacêutica. Assim, os antagonistas seriam

capazes de bloquear os sinais que estimulam o apetite vindo do trato gastrointestinal

para o cérebro e, portanto, atuem como tratamento para a obesidade. É de particular

interesse determinar se intervenções que diminuam os níveis circulantes de grelina ou

antagonistas da grelina será efetivo para o tratamento da hiperfagia e obesidade que

foram observadas na síndrome de Prader-Willi.

Segundo Rodger (2007), outro ponto importante é determinar se a

administração da grelina, análogos ou agonistas da grelina terão utilidade para tratar

condições como à anorexia, caquexia ou gastroparésia.

20

Segundo Cummings et. al. (2002), estudos recentes realizados por

pesquisadores da Veteran Affairs Puget Sound, da Califórnia, e da Universidade de

Washington, afirmam, independentemente, que descobriram uma solução nova que

um dia poderia resultar a um novo fármaco para reduzir o apetite. Ambas as equipes

de investigação encontraram uma enzima responsável pela adição de um ácido gordo

à grelina. Sem esse ácido gordo a grelina pode não ter o mesmo efeito no apetite e na

saciedade. Essa enzima foi denominada de Gastric O-Acyl Transferase (GOAT), a

qual vinha sido estudada desde 1999, quando a grelina foi identificada.

Porém, a descoberta desta enzima é só o começo de um longo processo

na inovação do tratamento da obesidade. Entretanto, estão a ser testados centenas de

compostos, no âmbito de encontrar a molécula que possa bloquear a referida enzima.

É um processo que pode ser moroso. Estão a ser realizados estudos no âmbito de

tentar desenvolver um inibidor da enzima. Uma das alternativas possíveis é tentar

bloquear o hormônio com anticorpos ou, então, bloquear o receptor no cérebro que é

responsável pelo sinal de saciedade.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A obesidade é confundida constantemente com desajustes

comportamentais criticados, ignorando-se os fatores endógenos que possam estar

causando esta morbidade. O número de pessoas obesas vem aumentando de forma

crescentes mundialmente, decorrentes provavelmente de novos hábitos alimentares

inerentes à modernização das sociedades, o que torna cada vez mais necessário a

compreensão dos fatores que comprometem o controle do peso corporal.

As recentes investigações envolvendo a descoberta da leptina e da grelina,

abrem novos campos de pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas

áreas de nutrição e metabolismo. Portanto, o aprofundamento dos conhecimentos

sobre esses hormônios torna-se de grande relevância na manutenção e preservação

da qualidade de vida da população, podendo proporcionar novas abordagens

terapêuticas no tratamento da obesidade.

Atualmente o ponto principal do tratamento da obesidade baseia-se em

terapias comportamentais no sentido de modificação das atividades e hábitos

alimentares, exercício para aumentar o gasto calórico e orientações nutricionais para

diminuir o consumo de calorias e, particularmente, de gordura. Os tratamentos com

agentes farmacológicos são considerados um adjunto a esta terapêutica básica.

21

Assim, faz-se necessário o incentivo às diversas linhas de pesquisa que

visem à explicação e compreensão dos mecanismos fisiológicos e patológicos da ação

da leptina, e conseqüentemente da grelina, para que no futuro possam surgir terapias

efetivas e apropriadas, derivadas possivelmente de substâncias que regulem a

fisiologia da economia metabólica no combate à obesidade, bem como os efeitos

prejudiciais da hiperleptinemia.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos à Prof. Ângela de Campos Trentin, orientadora do Trabalho

de Conclusão do Curso, pela partilha de conhecimentos, orientações e sugestões.

À Profª Drª Kátia Cristina Portero McLellan, pela sua disponibilidade e

atenção dispendidas, sem reservas.

Um especial agradecimento à Profª Drª Lilia Zago Ferreira dos Santos,

convidada para participar da nossa Banca Examinadora, pela receptividade,

disponibilidade e a atenção na contribuição do nosso trabalho.

À Pontifícia Universidade Católica de Campinas, em especial à Faculdade

de Nutrição e a todo o corpo docente, pela nossa formação acadêmica, que nos

proporcionou as bases necessárias para o desenvolvimento deste trabalho, o nosso

muito obrigado.

Aos nossos pais poucas palavras, mas aquelas que são mais caras.

Obrigado por vocês existirem. Obrigado por nos depositarem a confiança para todas

as horas.

8. REFERÊNCIAS

BASKIN, D. G.; FIGLEWICZ, L. D. Insulin and leptin: dual adiposity signals to the brain for the regulation of food intake and body weight. Brain Res.1999 v.848 n.2 p.114-123, 1999.

BANKS, W. A.; LEBEL, C. R. Strategies for the delivery of leptin to the CNS. Journal Drug Target v.10 n.4 p.297-308, 2002.

BERNE, R. M. Fisiologia. 5ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

BJORBAEK, C. et. al. Divergent signaling capacities of the long and short isoforms of the leptin receptor. The Journal of Biological Chemistry, Boston, v. 272 n.51 p.32686-

32695, 1997. Disponível em: <http://www.jbc.org/content/272/51/32686.full.pdf>. Acesso em: 14 mar. 2010.

22

BORBA, V. Z. C; KULAK, C. A. M.; CASTRO, M. L. Controle neuroendócrino da massa óssea: mito ou verdade? Arquivos Brasileiro de Endocrinologia e Metabologia, São Paulo, v.47 n.4 p.453-457, 2003.

BOUCHARD, C. Physical activity and obesity. Human Kinetics, Champaign, 2000.

BRANDS, J. E. et al. Role of sympathetic nervous system and neuropeptides in obesity hypertension. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, São Paulo, v.33 n.6 p.605-618, 2000.

BRAY, G. Progress in understanding the genetics of obesity. The Journal of Nutrition, Bethesda, v.127 n.5 p.940-942, 1997. Disponível em:

<http://jn.nutrition.org/cgi/content/full/127/5/940S>. Acesso em: 02 abr. 2010.

BULLMORE, E. et. al. Leptin regulates striatal regions and human eating behavior, Science Magazine, Washington, v.317 p.1355, 2007. Disponível em:

<http://www.sciencemag.org>. Acesso em: 24 abr. 2010.

CARNEIRO, G. Patogênese. Transtornos Alimentares e Obesidade. Baueri:

Manole, 2005. 203p.

CARRETERO, I. B. Leptina: implicaciones fisiológicas y clínicas. Anales Medicina Interna, Chile, v.18 n.3 p.152-160, 2001.

CEDDIA, R. B et al. Pivotal role of leptin in insulin effects. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, São Paulo, v.31 n.6 p.715-722, 1998.

CISTERNAS, J. R. Fisiologia do tecido adiposo e leptina. Tratado de Fisiologia aplicado à Nutrição. São Paulo: Robe Editorial, 2002. 805p.

CHEN, K. L. et. al. Induction of leptin resistance through direct interaction of C-reactive protein with leptin. Nature Medicine, Philadelphia, v.12 p.425, 2006. Disponível em: <http://www.nature.com/nm/journal>. Acesso em: 02 abr. 2010.

CHUA, S. C. et. al. Phenotypes of mouse diabetes and rat fatty due to mutations in the OB (leptin) receptor. Science Magazine, Washington, v.271 v.5251 p.994-996, 1996.

Disponível em: <http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/271/5251/994>. Acesso em: 24 abr. 2010.

CONSTANZO, L. S. Fisiologia, 2ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

CUMMINGS, D. E. et. al. Elevated plasma ghrelin levels in Prader-Willi syndrome. Nature Medicine, Philadelphia, v.8 p.643-644, 2002. Disponível em:

<http://www.nature.com/nm/journal/v8/n7/full/nm0702-643.html>. Acesso em: 02 abr. 2010.

DAMASO, A. Etiologia da obesidade. Rio de Janeiro: Medsi, 2003.

DESPOPULOS, A.; SILBERNAGL, S. Color atlas of physiology. 5ª ed. Thieme: New York, 2003.

FANDIÑO, J. Cirurgia bariátrica: aspectos clínico-cirúrgicos e psiquiátricos. Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, v.24 n.1 p.47-51, 2004. Disponível em: <http://www.scielo.br>. Acesso em: 25 jun. 2010.

23

FAROOQI, I. S. et. al. Gene ob mutations and human obesity. Proceedings of the

Nutrition Society, Cambridge, v.57 p.471-475, 1998.

FAROOQI, I. S. et al. Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor. The New England Journal of Medicine, Las Vegas, v.356 p.237,

2007. Disponível em: <http://content.nejm.org>. Acesso em: 15 mai. 2010.

FLIER, J. Obesity Wars: molecular progress confronts na expanding epidemic. Cell Press Journals, Cambridge, v.116 p.337-350, 2004. Disponível em:

<http://www.cell.com>. Acesso em: 05 mar. 2010.

FLIER, J. The adipocyte as an active participant in energy balance and metabolism. Journal Clinic Gastroenterology Metabolism, Los Angeles, v.132 n.6 p.2103-2115, 2007.

FRIED, S. K. et al. Regulation of leptin production in humans. The American Journal of Clinical Nutrition, Califórnia, p.3127-3131, 2000. Disponível em: <www.ajcn.org>. Acesso em: 01 mai. 2010.

GEORGE, A; BRAY, M. D. Gut Signals and Energy Balance: Ghrelin, Peptide YY, Leptin, and Amylin. Pharmacological Reviews, Rockville, v.59 n.2 p.151-184, 2007. Disponível em: <http://pharmrev.aspetjournals.org>. Acesso em: 18 mai. 2010.

GEORGE, A. Phisiology of Leptin. Available at: <http://www.uptodate.com>. 2008.

HALPERN, Z.; RODRIGUES, M. D. B.; COSTA, R. F. Determinantes fisiológicos do controle do peso e apetite. Revista de Psiquiatria Clínica, São Paulo, v.31 n.4

set./out., 2004.

HERMSDORFF, H. H. M.; VIEIRA, M. A.; BRESSAN, J. Leptina e sua influência na patofisiologia de distúrbios alimentares. Revista Nutrição, Campinas, v.19 n.3 mai./jun.

2006.

HETHERINGTON, A. W.; RANSON, S. W. Hypotalamic lesion and adiposity in the rat. Anatomical Record, v.78 p.149-172, 1940.

HEYMSFIELD, S. B. et. al. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean

adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. The Journal of American Medical Association, Chicago, v.282 n.16 p.1568-1575, 1999. Disponível em: < http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/282/16/1568>. Acesso em: 03 mai. 2010.

HIDALGO, L. et. al. Effect of cholecystokinin-A receptor blockade on postprandial

insulinaemia and gastric emptying in humans. Journal of Neurogastroenterology and Motility, Spain, v.14 p.519-525, 2002. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov>.

Acesso em: 01 jun. 2010.

HOLDSTOCK, C. Ghrelin and adipose tissue regulatory peptides: effect of gastric bypass surgery in obese humans. Journal Clinic Endocrinology Metabolism, Los Angeles, v.88 n.7 p.3177-3183, 2003.

HUKSHORN, C. J.; PLATENGA, M. S. Pegylated human recombinant leptin (PEGOB) causes additional weight loss in severely energyrestricted, overweight men. The American Journal of Clinical Nutrition, Califórnia, v.77 p.771-776, 2003. Disponível em: <www.ajcn.org>. Acesso em: 01 mai. 2010.

24

INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA. Ministério do Planejamento, Orçamento e Gestão. Pesquisa de Orçamentos Familiares 2008-2009. Antropometria e estado nutricional de crianças, adolescentes e adultos no Brasil. Ministério da Saúde. Rio de Janeiro, 2010. Disponível em: <http://www.ibge.gov.br>.

Acesso em: 10 set. 2010.

INUI, A. et. al. Ghrelin, appetite, and gastric motility: the emerging role of stomach as an endocrine organ. The Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology, Bethesda, v.18 p.439-456, 2004. Disponível em:

<http://www.fasebj.org/cgi/content/short/18/3/439>. Acesso em: 22 abr. 2010.

JANECHOVA, R. The role of leptin in human physiology and pathophysiology. Physiological Research, Czech Republic, v.50 n.5 p.443-59, 2001. Disponível em: <http://www.biomed.cas.cz/physiolres/archive.htm>. Acesso em: 10 mar. 2010.

JENKINS, A. B.; MARKOVIC, T. P.; FLEURY, A. Carbohydrate intake and shor-term regulation of leptin in humans. Diabetologia Journal of The EASD, Bristol, v.40 n.3 p.348-351, 1997. Disponível em: <http://www.diabetologia-journal.org>. Acesso em: 14 abr. 2010.

KELESIDIS, T. KELESIDIS, I.; MANTZOROS, C. S. Environmental inputs, intake of nutrients, and endogenous molecules contributing to the regulation of energy homeostasis. Nutrition and metabolism: underlying mechanisms and clinical consequences. Humana Press: Boston, 2009.

KENNEDY, G. C. The role of fat depot in the hypothalamic control of food intake in the rat. Proceedings of the Royal Society Biological Sciences, London, v.140 n.901 p.578-592, 1953.

KOJIMA, M.; HOSODA, H.; DATE, Y. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature International weekly Journal of Science, New York, v.402 p.656-660, 1999. Disponível em: <http://www.nature.com>. Acesso em: 10 mar. 2010.

KOLACZYNSKI, J. W. et. al. Responses of leptin to short-term fasting and refeeding in humans. Journal of Diabetes and its Complications, Texas, v.45 p.1511-1515, 1996. Disponível em: <http://www.jdcjournal.com>. Acesso em: 08 mai. 2010.

LEE, L. H. Leptin resistance is associated with extreme obesity and aggregates in familias. International Journal Obesity, Philadelphia, v.25 n.10 p.1471-1473, 2001.

LEHNINGER, N. Princípios de Bioquímica, 3ª ed. São Paulo: Sarvier, 2002.

LEIDY, H. J. et. al. Circulating ghrelin is sensitive to changes in body weight during a

diet and exercise program in normal weight young women. Journal Clinic Endocrinology and Metabolism, Los Angeles, v.89 n.6 p.2659-2664, 2004.

LEONETTI, F. Different plasma ghrelin levels after laparoscopic gastric bypass and adjustable gastric banding in morbid obese subjects. Journal Clinic Endocrinology Metabolism, Los Angeles, v.88 n.9 p.4227-4231, 2003. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm. nih.gov>. Acesso em: 01 jun. 2010.

LOPES, I. M. et al. Aspectos genéticos da obesidade. Revista de Nutrição, Campinas,

v.17 n.3, p.327-338, 2004.

25

MALINA, R. M.; BOUCHARD, C. Growth, Maturation and Physical Activity. Human

Kinetics Books. Champaign, Illinois, 1991.

MANTZOROS, C. S. et. al. Activation of beta (3) adrenergic receptors suppresses leptin expression and mediates a leptin-independent inhibition of food intake in mice. Journal of Diabetes and its Complications, Texas, v.45 p.909-914, 1996. Disponível

em: <http://www.jdcjournal.com>. Acesso em: 08 mai. 2010.

MANTZOROS, C. S.; PRASAD, A. S.; BECK, F. Zinc may regulate serum leptin concentration in humans. The American Journal of Clinical Nutrition, Califórnia, v.17 n.17 p.270-275, 1988. Disponível em: <www.ajcn.org>. Acesso em: 04 abr. 2010.

MANTZOROS, C. S. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence. Anales Medicina Interna, Chile, v.130 p.671-80, 1999.

MANTZOROS, C. S.; VARVARIGOU, A. Effect of birth weight and maternal smoking on cord blood leptin concentration of full-term and preterm newborns. Journal Clinic Endocrinology and Metabolism, Los Angeles, v.82 p.2856-2861, 1997.

MARX, M. et al. Decreases in fasting leptin and insulin concentrations after acute

energy restriction and subsequent compensation in food intake. The American Journal of Clinical Nutrition, Califórnia, v.81 p.570-577, 2005. Disponível em: <www.ajcn.org>.

Acesso em: 04 abr. 2010.

McARDLE, et. al. Nutrição, controle de peso e exercício. 3ª ed. Rio de Janeiro:

Medsi, 1990.

MOCKUS, I. Leptina: Regulación y Asociaciones en la Obesidad. Salud UIS, v.33 p.84-

89, 2001.

MORTON, G. J.; SCHWARTZ, M. W. The NPY/ArRP neuron and energy homeostasis. Obesity Research Journal, Santiago de Compostela, v.25 n.5 p.56-62, 2001.

Disponível em: <http://www.nature.com/oby/journal>. Acesso em: 15 mar. 2010.

MOTA, G.; ZANESCO, A. Leptina, Grelina e Exercício Físico. Arquivo Brasileiro Endocrinologia Metabólica, São Paulo, v.51 n.1 p.25-32, 2007. Disponível em: <http://www.scielo.br>. Acesso em: 22 mai. 2010.

NAKAZATO, M. et. al. A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature International weekly Journal of Science, New York, v.409 p.194-198, 2001. Disponível em: <http://www.nature.com>. Acesso em: 10 mar. 2010.

NEGRÃO, A.; LICINIO, J. Leptina: o diálogo entre adipócitos e neurônios. Arquivo Brasileiro Endocrinologia e Metabolismo, São Paulo, v.44 n.3, junho 2000.

NEGRÃO, A.; LICINO, J. Obesity: on the eve of a major conceptual revolution. Drug Discovery Today, Bethesda, v.5 n.5 p.177-179, 2000. Disponível em:

<http://www.drugdiscoverytoday.com>. Acesso em: 18 fev. 2010.

NETO, B.; PAREJA, J. Mecanismos hormonais do controlo de peso corporal e suas possíveis implicações para o tratamento da obesidade. Revista Einstein, São Paulo,

v.1 p.18-22, 2006.

NIEUWENHUYS, R.; VOOGD, J.; VAN, H. C. The human central nervous system. 4ª ed. Springer: New York, 2008.

26

OLIVEIRA, C. et al. Obesidade e síndrome metabólica na infância e adolescência. Revista de Nutrição, Campinas, v.17 n.2 p.237-245, abr./jun., 2004. Disponível em:

<http://www.scielo.br>. Acesso em: 19 mai. 2010.

PARACCHINI, V.; PEDOTTI, P. Genetics of leptin and obesity: a huge review. American Journal of Epidemiology, Milano, v.162 n.2 p.101-114, 2005. Disponível em:

<http://aje.oxfordjournals.org/content/162/2/101.full>. Acesso em: 17 mar. 2010.

PEREIRA, L. O.; FRANCISCHI, R. P.; LANCHA, J. A. H. Obesidade: hábitos nutricionais, sedentarismo e resistência à insulina. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, São Paulo, v.47 n.2 p.111-127, 2003.

PÉRUSSE, L. et. al. Acute and chronic effects of exercise on leptin levels in human. Journal of Applied Physiology, Bethesda, v.83 n.1 p.5-10, 1997. Disponível em:

<http://jap.physiology.org/cgi/content/full/83/1/5>. Acesso em: 09 mar. 2010.

PETERS, J. H.; KARPIEL, A. B.; RITTER, R. C. Cooperative activation of cultured vagal afferent neurons by leptin and cholecystokinin. Endocrinology Journals, Washington, v.145 n.8 p.3652-3657, 2004. Disponível em:

<http://endo.endojournals.org>. Acesso em: 01 mar. 2010.

PINHEIRO, A. R. O.; FREITAS, S. F. T.; CORSO, A. C. T. Uma abordagem epidemiológica da obesidade. Revista Nutrição, Campinas, v.17 n.4 p.523-533,

2004. Disponível em: <http://www.scielo.br>. Acesso em: 04 jul. 2010.

PISABARRO, R. et al. Leptina: una hormona secretada por el tejido adiposo. Primer estudio en muestra poblacional uruguaya. Revista Médica Uruguay, Montevideo, v.15,

p.43-48, 1999.

PLATENGA, M. S. et. al. Effects of weekly administration of pegylated recombinant human OB protein on appetite profile and energy metabolism un obese men. The American Journal of Clinical Nutrition, Califórnia, v.74 p.426-434, 2001.

POLLOCK, M.; WILMORE, J. H. Exercícios na saúde e na doença: avaliação e prescrição para prevenção e reabilitação. Rio de Janeiro: MEDSI, 1993. 2ª edição.

ROSICKA, M. et. al. Serum ghrelin levels in obese patients: the relationship to serum leptin levels and soluble leptin receptors levels. Physiological Research, Czech Republic, v.52 n.1 p.61-66, 2003. Disponível em: <http://www.biomed.cas.cz/physiolres>. Acesso em: 02 mar. 2010.

RODRIGUES, M.; SUPLICY, H. L.; RADOMINSKI, R. B. Controle neuroendócrino do peso corporal: implicações na gênese da obesidade. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, São Paulo, v.47 n.4 p.398-409, 2003.

ROMERO, C.; ZANESCO, A. O papel das hormonas leptina e grelina na génese da obesidade. Revista de Nutrição, Campinas, v.19, n.1, p.85-91, 2006.

SALBE, A. D. et. al. Negative relationship between fasting plasma ghrelin concentrations and ad libitum food intake. Journal Clinic Endocrinology Metabolism, Los Angeles, v.89 n.6 p.2951-2956, 2004.

27

SANDOVAL, D. A.; DAVIS, S. N. Leptin: metabolic control and regulation. Journal of diabetes and its complications, United States, v.17 n.2 p.108-113, 2003. Disponível

em: <http://www.jdcjournal.com/inpress>. Acesso em: 05 mai. 2010.

SARRAF, P. et al. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potencial role in inflammatory anorexia. The Journal of Experimental Medicine, United States, v.185 n.1 p.171-175, 1997. Disponível em: <http://jem.rupress.org>. Acesso em: 01 mai. 2010.

SATO, T. et. al. Involvement of plasma leptin, insulin and free trytophan in cytokine-induced anorexia. The American Journal of Clinical Nutrition, Califórnia, v.2 n.22 p.139-

146, 2003.

SCHWARTZ, M. W.; WOODS, S. C.; PORTE, D. J. R. Central nervous system control of food intake. Nature International weekly Journal of Science, New York, v.404 n.6778

p.661-671, 2000. Disponível em: <http://www.nature.com>. Acesso em: 10 mar. 2010.

SIMÓN, E.; DEL BARRIO, A. S. Leptina y Obesidad. Anales del Sistema Sanitário de Navarra, Pamplona, v.25 n.1 p.53-64, 2002. Disponível em: <http://scielo.isciii.es>.

Acesso em: 28 abr. 2010.

SOUZA, M. S. F. Aerobic endurance, energy expenditure, and serum leptin resonse in obese, sedentary, prepubertad children and adolescents participating in a short-term treadmill protocol. The American Journal of Clinical Nutrition, Califórnia, v.20 p.900-

904, 2004.

SPIEGELMAN, B. M. Obesity and the regulation of energy balance. Cell Press Journals, Cambridge, v.104 p.531-543, 2001. Disponível em: <http://www.cell.com>.

Acesso em: 05 mar. 2010.

STEINBERG, G. R. et al. Leptin increases FA oxidation in lean but not obese human

skeletal muscle: evidence of peripheral leptin resistance. The American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, Bethesda, v.283 n.1 p.187-192, 2002.

Disponível em: <http://ajpendo.physiology.org>. Acesso em: 06 mai. 2010.

STEINBERG, G. R.; SMITH, A. C.; WORMAL, S. Endurance training partially reverse dietary-induced leptin resistance in rodent skeletal muscle. The American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, Bethesda, v.286 p.57-63, 2004. Disponível em: <http://ajpendo.physiology.org>. Acesso em: 06 mai. 2010.

SUDI, K et al. Insulin and insulin resistance index are not independent determinants for

the variation in leptin in obese children and adolescents. Journal Pediatric Endocrinology and Metabolism, Califórnia, v.13 n.7 p.923-932, 2000. Disponível em:

<http://jcem.endojournals.org>. Acesso em: 19 mai. 2010.

SUDI, K. et. al. Relationship between subcutaneous fatness and leptin in male athletes. Medicine and Science in sports and Exercise, Estônia, v.33 n.8 p.1324-1329, 2001. Disponível em: <http://www.acsm.org/>. Acesso em: 15 mai. 2010.

TARTAGLIA, L. A. et. al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell Press Journals, Cambridge, v.83 n.7 p.1263-1271, 1995. Disponível em: <http://www.cell.com>. Acesso em: 05 mar. 2010.

28

TARTAGLIA, L. A. The leptin receptor. The Journal of Biological Chemistry, Cambridge, v.272 p.6093-6096, 1997. Disponível em:

<http://www.jbc.org/content/272/10/6093.full>. Acesso em: 30 mar. 2010.

TOVAR, S. A. et. al. Regulation of peptide YY levels by age, hormonal, and nutritional status. Obesity Research Journal, Santiago de Compostela, v.12 n.12 p.1944-1950,

2004. Disponível em: < http://www.nature.com/oby/journal/v12/n12/full/oby2004244a.html>. Acesso em: 15 mar. 2010.

UKKOLA, O.; POYKOO, S. Ghrelin, growth and obesity. Annals of Medicine, London,

v.34 n.2 p.102-108, 2002.

ZHANG, Y. et. al. Obestatin, a peptide encoded by the grhelin gene, opposes grhelin’s effects on food intake. Science Magazine, Washington, v.310 n.5750 p.996-999, 2005.

Disponível em: <http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/310/5750/996>. Acesso em: 02 abr. 2010.

ZHANG, Y.; PROENÇA, R.; MAFFEI, M. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature International weekly journal of science, New York, v.372 n.6505 p.425-32, 1994. Disponível em: <http://www.nature.com>. Acesso em: 10 mar. 2010.

ZUMBACH, M. S. et. al. Tumor necrosis factor increases serum leptin levels in humans. Journal Clinic Endocrinology Metabolism, Los Angeles, Califórnia, v.82 p.4080-4082, 1997.

WABITSCH, M.; JENSEN, P. B.; BLUM, W. F. Insulin and cortisol promote leptin production in cultured human fat cells. Journal of diabetes and its complications, v.45 p.1435-1438, 1996.

WREN, A. M. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. Journal Clinic Endocrinology Metabolism, Los Angeles, v.86 n.12 p.5992-5995, 2001.

Disponível em: <http://www.ncbi.nlm. nih.gov>. Acesso em: 01 jun. 2010.