LINFOMAS NÃO HODGKIN: LINFOMA DIFUSO DE GRANDES … · 454 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS grandes células B (DGCB) e o linfoma folicular (LF) (37% e 29%, respectivamente, dos linfomas

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Capítulo

29LINFOMAS NÃO HODGKIN:

LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B E LINFOMA FOLICULAR

Flávia Dias XavierFernando Sergio Blumm Ferreira

Carlos Eduardo Vita AbreuLorine Arias Bonifácio

Linfoma difuso de grandes células B (CID C83.3) e linfoma folicular (CID C82)

INTRODUÇÃO O linfoma não Hodgkin (LNH) é a neoplasia hematológica mais comum e a sexta

mais frequente, perfazendo 4% a 5% dos casos de câncer. Foi observado aumento na in-cidência de linfomas na segunda metade do século XX; atualmente, houve estabilização desses números.1

Trata-se de neoplasia de linfócitos, subdividida em linfomas de células B e T/NK maduras. Apresenta incidência mundial, porém há clara variabilidade geográ-fica, por exemplo, grande número de casos de leucemia/linfoma de células T do adulto no Japão e Caribe, de linfoma de Burkitt endêmico na África equatorial e do linfoma T/NK na China.1

De maneira geral, apresenta maior incidência em países desenvolvidos. É subdividi-do em mais de 60 tipos. A classificação de neoplasia linfoide da Organização Mundial de Saúde foi atualizada em 2016, revelando novas categorias e melhor entendimento genéti-co e das mutações envolvidas no processo de formação dos linfomas.1,3

Os LNHs podem ser subdivididos em indolentes e agressivos. Linfomas indolentes têm relativamente bom prognóstico, com sobrevida média de até 20 anos, mas em geral não são curáveis em estádio clínico avançado. São responsivos a regimes de quimioterapia (QT), imunoterapia e radioterapia (RT). Estádios I e II (iniciais) podem ser tratados com RT exclusiva. Os subtipos agressivos têm história natural mais curta, porém são passíveis de cura com terapia QT com ou sem RT.

Nos países ocidentais, 90% das proliferações linfoides têm como origem o linfócito B. Nesse grupo, os dois subtipos mais frequentes são o linfoma difuso de

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grandes células B (DGCB) e o linfoma folicular (LF) (37% e 29%, respectivamente, dos linfomas de células B),1 ambos expressando o marcador B CD20 na superfí-cie, que serão o escopo deste capítulo. O DGCB tem maior incidência na sétima década, com discreto predomínio no sexo masculino, enquanto o LF tem maior incidência na sexta década e há predomínio no sexo feminino (1:1,7).1

O linfoma DGCB é o modelo dos linfomas agressivos, enquanto o LF representa o exemplo dos linfomas indolentes.

EPIDEMIOLOGIA NO BRASIL No Brasil, carente de estudos epidemiológicos, estimam-se 5.210 casos novos de

LNH em homens e 5.030 em mulheres no ano de 2016. Esses valores correspondem a um risco estimado de 5,27 casos novos a cada 100 mil homens e 4,88 para cada 100 mil mulheres. Segundo essas informações, no Brasil, o LNH oscila, conforme a região do país, entre a 9a e a 11a neoplasia mais comum em homens e entre a 8a e a 10a em mulheres.4

Em estudo realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Uni-versidade de São Paulo (HCFMUSP) e no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp) demonstrou que os LNHs representaram 80% dos linfomas, sendo 50% DGCB e 8% LF.5 Outro estudo do mesmo local demonstrou mediana de idade de 59,6 anos, com 33% de acometimento extranodal, 62% de doença avançada (III/IV), 55% de sintomas B ao diagnóstico, 24%/19% de IPI (Índice Internacional de Prognóstico) intermediário alto/alto e 43% de RIPI (Índice Internacional de Prognóstico Revisado) ruim para pa-cientes com linfoma DGCB.6,7

INVESTIGAÇÃO INICIAL8

Deve-se preferir a biópsia excisional do local suspeito. É necessário exame imunois-toquímico em todos os casos de LNH. Deve-se adicionar pesquisa por FISH (ibridação in situ por Fluorescência) para MYC, BCL2 e BCL6 em todos os linfomas DGCB com perfil de centro germinativo, clinicamente agressivos, histologia intermediária entre Burkitt e DGCB e/ou duplo expressões para C-MYC, BCL2 ou BCL6.3,9

Linfonodosou

tumor suspeito

Biópsia excisional (preferida)Biópsia incisionalBiópsia por agulha grossa (core)Não realizar PAAF (punção aspirativa por agulha fina)

Durante a avaliação inicial, realizar história clínica e exame físico com o objeti-vo de avaliar a velocidade de crescimento linfonodal, locais acometidos, mudança do comportamento de linfonodomegalias preexistentes, pesquisa de sintomas B e avalia-ção de comorbidades.8

Pacientes com doença agressiva e/ou com grandes massas tumorais podem apresen-tar síndrome de lise tumoral espontânea ou após o início do tratamento.

Capítulo 29 • LINFOMAS DE HODGKIN 455

É obrigatória a coleta de sorologias para HIV, hepatite B e hepatite C; para os linfo-mas T, incluir HTLV 1 e 2.8

Deve-se realizar ecocardiograma prévio antes da QT devido à programação de uso de antracíclicos.10

PET/TC é o exame de imagem de escolha para os linfomas agressivos.11 O LF é indolente, porém é ávido por FDG, portanto a PET está indicada.10,11

Para linfomas indolentes, como o MALT extranodal, o linfoma linfocítico e o linfoma linfoplasmocítico, o estadiamento com TC de tórax, abdome total e pescoço é o indicado.8,11

A biópsia de medula óssea está indicada para estadiamento dos linfomas, em es-pecial os indolentes, ou nos casos em que há suspeita de transformação. No DGCB PET-sensível, a biópsia de medula óssea pode ser suprimida10,11 (ver Tabela 29.1). A realização da biópsia de medula óssea e das TCs é obrigatória quando a PET/TC não estiver disponível.

Coleta de líquor com realização de citometria de fluxo e imagem do crânio (TC ou ressonância magnética – RM – com contraste) estão indicadas em pacientes com sintomas neurológicos8 ou quando há risco de infiltração do sistema nervoso central nos linfomas agressivos (seios da face, anel de Waldeyer, testículo, região paravertebral, mama, osso, medula óssea, órbita, HIV-positivo, ou comprometimento de pelo menos dois sítios extranodais).10,12-15

Deve-se solicitar endoscopia ou colonoscopia para os linfomas com envolvimento do anel de Waldeyer (até 20% apresentam envolvimento do trato gastrointestinal) e com linfoma de células do manto.8

ESTADIAMENTO E ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO O sistema de estadiamento anatômico atualmente empregado e endossado pela As-

sociação Americana do Câncer (American Joint Comittee on Cancer – AJCC) é o sistema de Estadiamento Ann Arbor, representado na Tabela 29.2 e na Figura 29.1.16,17

Em 2014, houve atualização desse sistema de estadiamento. A nova classificação de Lugano (ver Tabela 29.3) não mais utiliza os termos A e B, que anteriormente definiam a presença ou ausência de sintomas B (febre, perda de peso e sudorese noturna), pois não há evidência de que eles se correlacionem com o prognóstico nos LNHs.11 Ela divide os LNHs em doença limitada (I e II com ou sem bulky) e avançada (III e IV). A classificação de doença bulky com a letra “X” também foi retirada e recomenda-se anotar o maior diâmetro da massa tumoral.11,18

Os pacientes com linfomas DGCB são estratificados conforme o IPI e o RIPI. O IPI, criado na era pré-rituximabe, divide os linfomas DGCB em grupos de baixo, intermediá-rio baixo, intermediário alto e alto risco com diferentes taxas de resposta completa (RC), sobrevida livre de recaída (SLR) e sobrevida global (SG),19 com base nos seguintes fatores: idade acima de 60 anos, estádio clínico III/IV, estado funcional (Eastern Cooperative Oncology Group performance status – ECOG) maior ou igual a 2, desidrogenase láctica (DHL) sérica acima do valor de referência e mais de uma área extralinfonodal (Tabela 29.14). O IPI também foi validado em estudo na era pós-rituximabe.20


Tabela 29.14. Prognóstico em linfoma difuso de grandes células B de acordo com o IPI na era pré-rituximabe

Grupos de risco Pontos RC SLR 5 anos SG 5 anosBaixo risco 0-1 87% 70% 73%

Risco intermediário baixo 2 67% 50% 51%

Risco intermediário alto 3 55% 49% 43%

Alto risco 4-5 44% 40% 26%

Fonte: International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, 1993.19 IPI: Índice Internacional de Prognóstico; RC: resposta completa; SLR: sobrevida livre de recaída; SG: sobrevida global. Soma-se um ponto para cada um dos seguintes parâmetros: idade > 60 anos, estádio clínico III/IV, performance status ≥ 2, desidrogenase láctica sérica elevada ou > 1 sítio extranodal acometido.

Posteriormente, o RIPI identificou os grupos de linfoma DGCB com prognóstico muito bom (zero fator de risco), bom (um ou dois fatores de risco) e ruim (três ou mais fatores de risco), com diferentes sobrevida livre de progressão (SLP) e SG (Tabela 29.15).21

Tabela 29.15. Prognóstico em linfoma difuso de grandes células B em relação ao RIPI

Grupos de risco Pontos SLP 4 anos SG 4 anosMuito bom 0 94% 94%

Bom 1-2 80% 79%

Ruim 3-5 53% 55%

Fonte: Sehn et al., 2007.21 RIPI: Índice Internacional de Prognóstico Revisado; SLP: sobrevida livre de progressão; SG: sobrevida global. Soma-se um ponto para cada um dos seguintes parâmetros: idade > 60 anos, estádio clínico III/IV, performance status ≥ 2, desidrogenase láctica sérica elevada ou > 1 sítio extranodal acometido.

Os estudos de expressão gênica por técnica de microarray foram capazes de evidenciar a heterogeneidade dos linfomas DGCB ao individualizarem subgrupos de DGCB com assinatura gênica semelhante às células B do centro germinativo (LDGCB-CG), às células B ativadas (LDGCB-CBA) e ao tipo 3, de diferentes prog-nósticos.22,23 A SG em cinco anos foi de 60% no subtipo LDGCB-CG e de 35% no subtipo LDGCB-CBA.23

Modelos de imuno-histoquímica derivados do modelo inicial de expressão gênica de Rozenwald et al. (2002) permitiram predizer sobrevida nos subgrupos CG e CBA (ou não centro germinativo) de forma similar à técnica de DNA complementar (cDNA) microarray. Um exemplo muito usado é o algoritmo de Hans (Figura 29.8), que divide os linfomas DGCB em centro germinativo (CG) e não centro germinativo (NCB), conforme a expres-são de CD10, BCL6 e MUM1.24

Figura 29.8. Algoritmo de Hans para classificação dos linfomas DGCB.

CG (42 casos)

BCL-6

NCG (61 casos)

MUM1CD10

+

+

+ NCG (27 casos)

- CG (22 casos)-

-


A estratificação de risco dos pacientes com LF é baseada no Índice Prognóstico In-ternacional do Linfoma Folicular (FLIPI) e no Índice Prognóstico Internacional do Lin-foma Folicular 2 (FLIPI2). O FLIPI foi obtido a partir de cinco variáveis prognósticas, cada uma correspondendo a um ponto: idade maior que 60 anos; estádio III ou IV (Ann Arbor); hemoglobina inferior a 12 g/dL; DHL acima do limite superior ao normal; pre-sença de quatro ou mais sítios nodais de doença; e cada grupo apresentou diferente SG em 10 anos (Tabela 29.16).25 Mesmo tendo sido elaborado a partir de dados clínicos de doentes tratados antes da introdução do rituximabe, o escore FLIPI permanece com capacidade de discriminação prognóstica para pacientes que receberam esquemas atuais de QT, como o R-CHOP.26,27 Posteriormente, foi criado o FLIPI2, que acrescentou a dosagem de beta-2 microglobulina, a presença de infiltração de medula óssea e o maior diâmetro linfonodal superior a 6 cm, a idade maior que 60 anos e a hemoglobina inferior a 12 g/dL (Tabela 29.17).28

Tabela 29.16. Prognóstico em linfoma difuso de grandes células folicular em relação ao FLIPI

Grupos de risco Pontos SG 10 anos* SLP 2 anos# (rituximabe)

SG 2 anos# (rituximabe)

Baixo risco 0-1 71% 84 98

Risco intermediário 2 51% 72 94

Alto risco 3-5 36% 65 87

* Solal-Céligny et al., 2004. # Nooka et al., 2013.

Tabela 29.17. Prognóstico em linfoma difuso de grandes células folicular em relação ao FLIPI2

Grupos de risco Pontos SLP 3 anos SG 3 anos Baixo risco 0 91 99

Risco intermediário 1-2 69 96

Alto risco 3-5 51 84

Fonte: Federico et al., 2009a

Atualmente, um subgrupo de pacientes portadores de linfoma folicular, que apresen-ta progressão de doença dentro de 24 meses do início da imunoquimioterapia (POD24) está sendo alvo de estudos, pois possuem mau prognóstico.29 Pacientes com POD24 foram identificados em 17% a 23% dos pacientes do GLSG (German Low-Grade Lymphoma Study Group trial) e do BCCA (British Columbia Cancer Agency), com uma taxa de so-brevida global em 5 anos de 41% (vs. 91% para aqueles sem POD24, p < 0,0001) e 26% (vs. 86% para aqueles sem POD24, p < 0,0001), respectivamente.29

O desafio será a identificação de fatores de risco pré-tratamento que caracterizem os pacientes com POD24. Provavelmente haverá um uso maior de ferramentas de estra-tificação de risco citogenético no futuro, como o m7-FLIPI, que pode ser acessado pelo endereço: <http://www.glsg.de/m7-flipi/>.


TRATAMENTO Neste tópico abordaremos o tratamento dos subtipos mais comuns dos linfomas de

célula B, ou seja, do linfoma difuso de grandes células B e do LF. Os esquemas terapêuti-cos citados são descritos na Tabela 29.18.

Linfoma difuso de grandes células B (DGCB) � Estabelecer o IPI/RIPI. � Solicitar FISH para c-MYC, BCL6 e BCL2 para os pacientes com perfil de

centro germinativo e duplo expressores para c-MYC, BCL2 ou BCL6 definido pela imuno-histoquímica. Na ausência desses marcadores imunoistoquímicos, sugere-se solicitar FISH para os pacientes com perfil clínico agressivo e KI-67 elevado (mínimo de 50%).9

� Se o FISH for positivo para c-MYC e BCL2 e/ou BCL6, os pacientes devem ser classificados numa categoria provisória definida pela última classificação da Organização Mundial da Saúde como “linfoma de células B de alto grau”, anteriormente, conhecido como DGCB duplo ou triplo-hit. O tratamento dessa situa ção será discutido separadamente.3

O tratamento do linfoma DGCB, de maneira geral, pode ser dividido em tratamento do estádio localizado e do estádio avançado. Neste último, uma segunda subdivisão ocor-re conforme a idade do paciente (60 anos ou menos versus mais de 60 anos). O primeiro grande marco no tratamento do linfoma DGCB ocorreu na década de 1970 com o desen-volvimento do esquema ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, Oncovin® (vincristina) e prednisona (CHOP),30 que posteriormente se consagrou como tratamento-padrão desses linfomas.31 O segundo grande marco veio em 2002 com a incorporação do anticorpo mo-noclonal anti-CD20 (rituximabe) ao CHOP, melhorando em cerca de 20% os resultados do tratamento (ver a seguir).

a. Tratamento da doença localizada (estadiamento I ou II) sem doença bulky em primeira linha:

R-CHOP três ciclos + radioterapia de campo envolvido ou R-CHOP seis ciclos (sem radioterapia) (evidência 1iiA).Se não realizar radioterapia, deverá realizar PET/TC ínterim após quatro ciclos.

Nota: Considerando-se a toxicidade e os possíveis efeitos colaterais de protocolos quimioterápicos mais intensos ou prolongados, há tendência pela escolha da quimiorradioterapia.

Evidência em pacientes com doença localizada: � Pacientes com estádio localizado podem ser classificados conforme IPI estádio-

modificado (IPIem) (variáveis de mau prognóstico: estádio II, DHL sérica eleva-da, performance status maior ou igual a 2 e idade maior que 60 anos) em “doença muito limitada” (estádio I ou IE, sem pontos de IPIem) ou limitada [I, IE, II, IIE (II sem bulky), ou seja, maior ou igual a 1 ponto de IPIem]. Esses casos podem ser tratados com três ciclos de CHOP seguido de RT, com SG cinco anos maior que 90% e 70%, respectivamente. Por outro lado, pacientes com estádio II com


bulky ou IIE com bulky devem ser tratados como doença avançada com seis a oito ciclos de CHOP, uma vez que demonstraram SG de 49% para pacientes com EC II bulky, similar aos linfomas avançados EC III ou IV (46%) (evidência 2A).32

� O estudo SWOG 8736,33 de fase III, prospectivo, randomizado, comparou os resultados de pacientes com LNH de graus intermediário e alto, com EC loca-lizado (I, IE, IX, II, IIE), tratados com três ciclos de CHOP seguido após três semanas por RT 40 a 55 Gy (N = 200) versus oito ciclos de CHOP (N = 201). Sessenta e oito por cento dos pacientes eram EC I e só 3% eram bulky. A qui-miorradioterapia resultou em melhor SLP (77% versus 64%, p = 0,003) e SG (82% versus 72%, p = 0,002) em cinco anos. Assim, três ciclos de CHOP seguidos de RT tornaram-se o tratamento-padrão para o LNH agres-sivo localizado (evidência 1iiA).

� Entretanto, o seguimento a longo prazo demonstrou que as curvas de SLP e SG se sobrepunham aos sete e nove anos, respectivamente, devido a re-caídas frequentes no grupo da quimiorradioterapia.34 Assim, oito ciclos de CHOP são uma opção em primeira linha para DGCB localizado (evidência 1iiA).

� O estudo ECOG 1484,35 de fase III, prospectivo, randomizado, analisou re-sultados de 243 pacientes com EC I (com fatores de risco) ou II submetidos a oito ciclos de CHOP (mais de 80% DGCB) separados em: RC seguida de observação (N = 93), RC seguida de RT de campo envolvido em baixas doses (30 Gy) (N = 79) e resposta parcial (RP) seguida de RT de campo envolvido em altas doses (40 Gy) (N = 71). Entre pacientes com RC, a SLD em seis anos foi de 73% para baixas doses de RT versus 56% para observa-ção (p = 0,05), entretanto não houve diferença em relação à SG (87% versus 73%, p = 0,24). Dos pacientes com RP, 31% converteram-se para RC, e a SLF e a SG em seis anos foram de 63% e 69%, respectivamente. A taxa de RC após o CHOP foi de 70,8% e aumentou para 79,8% com a RT. A SG do estudo ECOG 1484 não diferiu do SWOG 8736, tornando menos provável uma vantagem de 8 x CHOP + RT sobre 3 x CHOP + RT, uma vez excluídos pacientes com EC IIX. Assim, o tratamento-padrão para DGCB locali-zado com fatores de risco é de três a oito ciclos CHOP (preferir três) + RT em baixas doses (evidência 1iiDii). Somente oito ciclos de CHOP são uma alternativa (evidência 1iiA).

� No estudo GELA 93-4, a adição de RT a quatro ciclos de CHOP não mostrou nenhuma vantagem (SLE e SG) em relação a quatro ciclos de CHOP, em pa-cientes idosos com doença localizada de baixo risco.36

� O estudo de fase II SWOOG 001437 avaliou os resultados da adição de quatro doses de rituximabe (R) a três ciclos de CHOP seguido por RT (40 a 46 Gy) em 60 pacientes com estádio localizado (57% EC I, 5% bulky) e com um a três pontos de IPIem. A SLP foi de 88% em quatro anos e a SG foi de 92% em quatro anos, demonstrando discreta redução de risco em relação a pacientes semelhantes do estudo SWOG 8736 (3 x CHOP + RT) (SLP = 78% e SG = 88% em quatro anos).


� No estudo MInT,38 pacientes com EC I bulky ou II representaram cerca de 72% da amostra. Todos tinham IPI ajustado para idade 0 a 1 e foram tratados com seis ciclos de QT CHOP-like associada ou não ao rituximabe. Pacientes com doença bulky ou extranodal receberam RT de consolidação. Pacientes sem fato-res de risco (IPIai = 0 e sem bulky) tratados com R-QT tiveram uma SG em três anos de 98%, pouco superior à dos pacientes tratados apenas com QT (92%) e à quimiorradioterapia do SWOG (94%, sugerindo que pacientes com doença localizada podem ser tratados com seis ciclos de R-CHOP (evidência 2A).

b. Tratamento da doença avançada (estádios IIX, III e IV) em primei-ra linha:

� Primeira opção

• RCHOP-21 seis ciclos (evidência 1iia).• Recomenda-se radioterapia de consolidação para doença bulky ou sítios extranodais (evidência 2A).

� Segunda opção (alternativa ao RCHOP-21)

• DA-R-EPOCH (evidência 2A). • Em especial para os “linfomas de células B de alto grau” (antigo DGCB duplo ou triplo-hit).

� Profilaxia da doença do sistema nervoso centralSempre que houver risco de envolvimento meníngeo, fazer uma das opções descritas

abaixo. Os autores recomendam o uso do CNS-IPI (envolvimento da adrenal e rim, idade acima de 60 anos, DHL acima do valor de referência, estadiamento III/IV, mais de 1 envolvimento extranodal, ECOG maior que 1). São considerados alto risco os pacientes com quatro a seis fatores citados e precisam, necessariamente, ser protegidos, pois a inci-dência de infiltração em SNC supera os 10%.39

• Metotrexato (MTX) em altas doses 3 a 3,5 g/m2 – quatro aplicações (evidência 3iiiA).40 • Quatro a oito doses de quimioterapia intratecal com MTX 12 mg/citarabina 40 mg/dexametasona 4 mg (evidência 3iiiDiii)41

� Avaliação:

• Realizar PET/TC ínterim após três a quatro ciclos. Se em RC, o tratamento é interrompido com seis ciclos.• Realizar PET/TC após último ciclo. Porém, somente com biópsia é confirmada recidiva do paciente.

Evidência em pacientes idosos com doença avançada: � Em 2002, o grupo GELA42 reportou os resultados do primeiro estudo pros-

pectivo randomizado com rituximabe, o LNH-98.5. A adição de rituximabe a 8 x CHOP-21 em pacientes idosos (60 a 80 anos) com linfoma DGCB resultou em melhores taxas de RC (76% versus 63%, p = 0,005), SLE (57% versus 38%, p < 0,001) e SG (70% versus 57%, p = 0,007) em dois anos e menores taxas de falha ao tratamento e recaídas em relação a 8 x CHOP-21, com semelhantes perfis de toxicidade. No seguimento de 10 anos,43 demonstrou-se que a adição de rituximabe melhorou em 16% a SLP e a SG em 10 anos, e em 22% quan-do considerados pacientes em primeira RC. O R-CHOP resultou em melho-res taxas de SLP (36,5% versus 20,1%, p < 0,0001), SLD (64,3% versus 42,6%, p < 0,0001) e SG (43,5% versus 27,6%, p < 0,0001) em 10 anos em relação ao


CHOP. As taxas de progressão de doença foram de 87% nos primeiros três anos (90% CHOP versus 83% R-CHOP), 6% entre quatro e cinco anos (5% CHOP versus 8% R-CHOP) e 7% (5% CHOP versus 10% R-CHOP) após cinco anos. Neoplasias secundárias ocorreram nos dois braços de forma semelhante (10,8%) (evidência 1iiA).

� Os resultados do GELA foram reforçados por um estudo populacional na British Columbia,45 que demonstrou impacto da adição de rituximabe ao CHOP, correspondendo a um aumento de cerca de 20% na sobrevida dos pacientes (evidência 3iiA).

� No estudo RICOVER-60,45 foram comparados seis e oito ciclos de CHOP-14, com ou sem oito doses de rituximabe, em pacientes idosos (61 a 80 anos) com LNH agressivo (80% LDGCB). O esquema 6 x R-CHOP-14 obteve os melhores resultados: elevou em 19,3% a SLE (p < 0,0001), em 10,4% a SG (p = 0,0181) e em 16,5% a SLP (p < 0,001) em três anos. Além disso, o estudo não demonstrou vantagem na realização de oito ciclos em vez de seis ciclos, para pacientes com RP após o quarto ciclo e foi o único protocolo a aumentar significativamente a SG. Assim, seis ciclos de R-CHOP-14 foram sugeridos como novo tratamento-padrão para os pacientes idosos com LDGCB (evi-dência 1iiA).

� Posteriormente, o estudo LNH03-6B46 comparou oito ciclos de R-CHOP-14 com oito ciclos de R-CHOP-21 em pacientes idosos (60 a 80 anos) com LDGCB e IPI ajustado para idade maior ou igual a 1 e não encontrou diferenças sig-nificativas em relação a RC (71% versus 74%, p = 0,42), SLE (56% versus 60%, p = 0,79), SLP (60% versus 62%; p = 0,90), SLD (72% versus 67%, p = 0,80), SG (69% versus 72%, p = 0,75), eventos adversos graves ou morte por toxicidade. Assim, R-CHOP-21 ou R-CHOP-14 são protocolos de primeira linha em pacientes idosos (evidência 1iiA).

� Até o momento não há estudos de fase III comparando 6 x R-CHOP-14 versus 6 x R-CHOP-21, uma vez que no RICOVER-60, o 6 x R-CHOP-14 foi superior a 8-RxCHOP-21. Assim, os pacientes idosos com doença avançada po-dem ser tratados com seis a oito ciclos de R-CHOP-14 ou R-CHOP-21.

Evidências em pacientes jovens com doença avançada: � O estudo MInT comparou os resultados de seis ciclos de QT CHOP-like

(CHOP-21, CHOEP-21, MACOP-B e PMitCEBO) com ou sem rituximabe, em pacientes jovens (18 a 60 anos), com IPI ajustado para idade 0-1 e estádio clínico I com bulky, II, III ou IV, com LNH agressivo (87% DGCB).47

• No segmento de 72 meses, a vantagem da R-QT se manteve em relação à QT, resultando em maior SLE (80,2% versus 63,9%, p < 0,0001), SLP (74,3% versus 55,8%, p < 0,0001), SLR (86,1% versus 80%, p = 0,046) e SG (90,1% versus 80%, p = 0,0004) em seis anos. Não houve diferença na incidência de segunda neoplasia (4,4% versus 3,9%, p = 0,780).48

• Quando comparados os grupos sem fatores de risco (IPIai = 0 e ausência de bulky) e com fatores de risco, em seis anos, a SLE foi de 84,3% versus


71% (p = 0,005), a foi de SLP 89,6% versus 77,1% (p = 0,003) e a SG foi de 94,9% versus 88,6% (p = 0,029).48

• CHOP-21 e CHOEP-21 resultaram em significativa melhora da SLE em seis anos quando acrescidos de rituximabe (p < 0,0001 e p = 0,005), po-rém não houve diferença em SLE entre o R-CHOEP-21 e o R-CHOP-21 (75,1% versus 75,4%, p = 0,571), independentemente dos fatores de risco.48

• Graças à menor toxicidade, o R-CHOP-21 é preferível em rela-ção ao R-CHOEP-21 em pacientes jovens com DGCB com doença avançada (evidência 1iiDi).48

Outras evidências: � Na era pós-rituximabe, a consolidação em primeira linha com QT em altas do-

ses seguida de transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo (QAD/TCTHA) em pacientes com linfoma DGCB com alto risco não demonstrou ganho na SG, portanto não está rotineiramente indicada (evidência 3A).49,50

� Não há evidência de que a manutenção com rituximabe após R-QT tenha be-nefício (evidência 1iiDiii).52,53

� O papel da IFRT após RC (avaliado por critérios de TC) para bulky maior ou igual a 7,5 cm ou envolvimento extranodal foi avaliado no RICOVER-noRTh.54 Nesse estudo, 164 pacientes com doença dos estágios III e IV foram tratados com seis ciclos de R-CHOP-14, mas sem RT para bulky ou envolvimento ex-tranodal. A SLP e a SG em três anos foram significativamente inferiores, em comparação aos pacientes do estudo RICOVER-60 tratados com a mesma qui-mioimunoterapia com RT para bulky.54 Da mesma forma, análises de subgrupos do MInT e RICOVER-60 mostrou que pacientes com envolvimento do esque-leto se beneficiaram da RT, com melhor SLE em três anos nos pacientes que receberam RT (75% vs. 36%; p = 0,001) com tendência em ganho de SG (86% vs. 71%; p = 0,064).54 A RT de consolidação deve ser considerada para locais bulky iniciais (maiores ou iguais a 7,5 cm) e sítios extranodais (evidência 2A).

� Dois estudos randomizados compararam RCHOP-21 com RCHOP-14 e não encontraram diferença na SG e SLP, não houve diferença nos casos de neu-tropenia quando se lançou mão de fatores de crescimento no RCHOP-14 (evi-dência 1iiA).46,56

� O DA-R-EPOCH também é eficaz em pacientes com linfoma DGCB:• Em um estudo CALGB, de fase II multicêntrico, 48 pacientes com linfoma

DGCB foram tratados com DA-R-EPOCH (seis a oito ciclos), a SLP e a SG em cinco anos foram de 81% e 84%. Nos pacientes com IPI de baixo/intermediário-baixo, intermediário-alto (19%) e alto risco (21%), a SLP e a SG foram, respectivamente, de 87% e 95%; 92% e 92%; 54% e 43%. A SLP e a SG em cinco anos foram significativamente maiores nos pacien-tes com fenótipo centro-germinativo vs. NCG (100% vs. 67% e (94% vs. 68%).57 Baixas taxas de neutropenia G4 (evidência 2A).


• Outro estudo multicêntrico avaliou a segurança e a eficácia do DA-R-EPOCH em pacientes com linfomas DGCB (N = 68) de mau prognóstico (IPI > 1), com taxas de RC de 80%; a SLE e a SG em 10 anos foram de 48% e 64%, respectivamente (evidência 2A).58

• Uma PET negativa após dois a quatro ciclos de indução foi associado com resultados favoráveis em vários estudos.59-62 Por exemplo, a PET negativa após dois ciclos de indução apresentou significativamente maiores taxas de SLE (82% vs.. 43%; p < 0,001) e SG (90% vs. 61%; p = 0,006) em dois anos em comparação à PET positiva.61 A SLE também foi significativamente maior em outro estudo após quatro ciclos de CHOP-like para pacientes com PET negativa (80% vs. 36%; p < 0,0001).62 Outros estudos mostraram limitação prognóstica na PET ínterim,63-66 portanto ela não deve ser usada para guiar mudanças no tratamento. Se houver suspeita de progressão ou falha nesse momento, uma biópsia deverá ser realizada. Assim, a PET ín-terim deve ser realizada após três a quatro ciclos de RCHOP e no final do tratamento11 após seis a oito semanas.

c. Tratamento da doença recidivada ou refratáriac.1) Candidatos a transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo (TCTHA):

Quimioterapia de resgate: protocolo R-ICE ou R-DHAP* dois a quatro ciclos (evidência 1iia).Se houver remissão parcial ou completa → TCTH autólogo (evidência 1iia).67

* Alternativa no Brasil: IVAC ± R (RG de 68% e SG com mediana de 16 meses).68,69

c.2) Não candidatos a transplante de células-tronco hematopoiéticas: (intenção não curativa)

Quimioterapia de resgate: R-GEMOX (evidência 2Div) ou Radioterapia paliativa ou R-TPEPC (evidência 3iiiDiv) ou R-Bendamustina (evidência 2a)

Evidências: � A QAD/TCTHA deve ser realizada em todo paciente resgatado que demonstre

quimiossensibilidade. No estudo PARMA, randomizado de fase III, pacientes com linfoma DGCB resgatados com DHAP (dexametasona, cisplatina e citara-bina) após primeira/segunda recaída foram randomizado para receber DHAP adicional + RT ou RT + QAD/TCTHA. A SLE em cinco anos foi significati-vamente maior no grupo de transplantado (46% contra 12%; p = 0,001), assim como a SG (53% vs. 32%; p = 0,038) (evidência 3iiA).70 Um estudo retrospectivo corroborou a vantagem do TCTHA também em pacientes tratados com rituxi-mabe-quimioterapia (evidência 2Dii).71

� O estudo CORAL, internacional, randomizado, intergrupo, avaliou a terapia de segunda linha para linfoma DGCB recidivado ou refratário com R-ICE versus R-DHAP, seguido de TCTHA, em todos os pacientes quimiossensí-veis. Após R-ICE e R-DHAP, respectivamente, as taxas de RG (63 vs. 64%), SLE em quatro anos (26% vs. 34%) e SG em quatro anos (43% e 51%) não


diferiram significativamente. Pacientes com recaída precoce após R-CHOP tiveram SLP em três anos de apenas 23%, da mesma forma pacientes com rearranjo do c-MYC (18%), e novas abordagens são necessárias para esses pa-cientes de prognóstico ruim.72,73 R-DHAP e R-ICE são opções aceitáveis para pacientes com DLBCL recidivado ou refratário (evidência 1iiiA).

� Uma análise de subgrupos do estudo CORAL (Bio-CORAL) mostrou que, para pacientes com fenótipo centro germinativo (com base no algoritmo de Hans), R-DHAP resultou em melhor SLP de três anos (52% vs. 31%) em re-lação ao R- ICE.74 Essa diferença não foi observada entre os pacientes com fenótipo NCG.

� Os tratamentos de resgate para não candidatos a TCTHA demonstraram as seguintes taxas de resposta: • R-GEMOX: RG de 61%, RC de 44% SLP em quatro anos de 13% e SG

em quatro anos de 14%;75

• R-TPEPC: RG de 69% e RC de 36%, SLP mediana de cinco meses e SG mediana de 14 meses;76

• R-Bendamustina: RG de 46%, RC de 15%, SLP mediana de quatro meses e SG mediana: não reportada.77

� Os pré-requisitos para a realização de TCTHA são os mesmos do LH, assim como o protocolo de condicionamento mais usado costuma ser o BEAM (ver item “Linfomas de Hodgkin”).

d. Seguimento � História, exame físico e exames laboratoriais (incluindo DHL) a cada três a seis

meses por cinco anos; após anualmente. � TCs de pescoço, tórax, abdome total até de seis em seis meses por dois anos. De-

pois, se for clinicamente recomendado. Não recomendado para doença localizada.

V.2. Linfoma foliculara. Doença localizada: estadiamento I não bulky ou II contíguo10

Radioterapia 24 a 30 Gy (evidência 2A)

Evidência: A radioterapia é capaz de induzir cura, com baixa toxicidade, em aproxi-madamente 50% dos pacientes tratados com LF estadiamentos I e II.78

Observação → caso os efeitos da radioterapia sejam considerados proibitivos

b. Doença localizada: I e II bulky ou II não contíguo10

Tratamento semelhante ao da doença avançada

c. Doença avançada (III/IV)A maioria dos casos encontra-se em estadiamento III ou IV ao diagnóstico.


A observação é indicada nos pacientes assintomáticos. São considerados critérios para início do tratamento:10

1. Sintomas locais devidos à doença em progressão; 2. Presença de conglomerado linfonodal acima de 7 cm ou três áreas linfonodais

com mais de 3 cm de diâmetro. Mais de 5.000/mm3 de linfócitos doentes no sangue periférico;

3. Presença de sintomas B (febre, perda de peso, sudorese noturna); 4. Citopenias secundárias ao linfoma: menos de 1.000 leucócitos ou plaquetas

abaixo de 100.000/mm3;5. Doença extranodal sintomática.

c.1) Tratamento de primeira linha

R-CVP ou R-CHOP ou R-Bendamustina (evidência 2A).10 Rituximabe 375 mg/m2 D1, D8, D15, D22 (evidência 2Div).

* Em pacientes com comorbidades ou idosos nos quais a QT apresenta risco, considerar rituximabe isolado.

Evidência: � Rituximabe monoterapia conforme descrito acima é capaz de induzir RG de

~47%, com 45% dos pacientes atingindo doença estável. Com a adição de ma-nutenção, conforme explicado a seguir, os pacientes atingem RG de 76%.79

� R-CVP: regime bem tolerado. Apresenta RG de 80% e SG em três anos de 89%.80

� R-CHOP: apresenta RG de 91% e mediana de SLP de 31 meses. Porém a adi-ção de antracíclico aumenta a toxicidade cardiológica e hematológica e alopecia em relação aos protocolos R-CVP e R-Bendamustina.81

� R-Bendamustina: apresenta taxa de RG de 91%, porém com maior número de RC em relação ao R-CHOP (76% x 46%), com SLD de 69% aos 45 meses (mediana não alcançada).81

� Bendamustina/CVP/CHOP: após um seguimento médio de 34,5 meses (varia-ção de 0 a 54,5), a QT baseada em obinutuzumabe (O) resultou em um risco, significativamente menor, de progressão, recidiva ou morte do que a QT baseada em rituximabe (estimada em 3 anos). Taxa de SLP 80,0% vs. 73,3% (p= 0,001).82

c.2) Tratamento de manutenção pós-primeira linha:82,83

Rituximabe 375 mg/m2 a cada oito semanas. Total de 12 doses (evidência 1iiDiii). Obinutuzumabe 1.000 mg a cada 8 semanas. Total de 12 doses (evidência 1iiDiii).

Todos os pacientes com estadiamento avançado que apresentaram resposta aos es-quemas anteriores são candidatos. O estudo PRIMA, de fase III, prospectivo, randomiza-do, demonstrou que com um acompanhamento médio de 36 meses, a SLP foi de 74,9% no grupo de manutenção de rituximabe e de 57,6% no grupo de observação (p < 0,0001), mas não houve diferença na SG.83 Atualização do estudo PRIMA publicado em 2013,


com seis anos após a randomização, indica persistência da superioridade na SLP para o grupo que recebeu rituximabe (59,2% vs. 42,7%).84

O estudo GALLIUM foi desenhado para manutenção e o uso do obinutuzumabe originou respostas melhores, conforme já mencionado anteriormente.82

c.3) Tratamento da doença recidivada

Devem ser usados os mesmos esquemas de resgate citados para o linfoma difuso de grandes células B.Para pacientes refratários ao rituximabe:Obinutuzumabe com bendamustina (evidência 2Dii)

Evidência: Estudo GADOLIN comparou obinutuzumabe com bendamustina vs. ben-damustina isolada. O estudo foi interrompido com nítida superioridade para o grupo experimental no que se refere à mediana da SLD (29,2 vs. 14,9 meses).85

c.4) Tratamento de manutenção para pacientes refratários ao rituximabe

Obinutiuzumabe 1.000 mg a cada oito semanas. Total de 12 doses (evidência 2A).Obinutuzumabe 1000 mg a cada 8 semanas. Total de 12 doses (evidência1iiDiii)

Evidência: Após a primeira randomização do estudo GADOLIN, os pacientes no grupo experimental (obinutuzumabe + bendamustina) foram selecionados para receber manutenção com obinutuzumabe, esquema citado acima. Houve ganho significativo de SG para o grupo em manutenção (mediana não alcançada vs. 53 meses).86

c.5) Seguimento pós-tratamentoO retratamento de pacientes recaídos por LF é empregado quando existe a presença

de doença sintomática, assim como antes da primeira linha de tratamento (vide indicações de tratamento).

O acompanhamento envolve a realização de história, exame clínico, exames de laboratório e de imagem, e o período mínimo de seguimento é de cinco anos. O pa-ciente é visto a cada três meses nos dois primeiros anos e a cada seis meses do terceiro ao quinto ano.

No nosso serviço, realizamos TC de tórax, abdome total e pelve a cada seis meses nos primeiros dois anos após o tratamento e anualmente do terceiro ao quinto ano.

c.6) Suspeita de transformaçãoO LF pode sofrer transformação histológica para o linfoma difuso de grandes células

B. Trata-se de evento que apresenta a sua incidência estabelecida por estudos pré-rituxi-mabe. Estima-se que a incidência varie entre 1,4% e 4,4% por ano até 10 a 15 anos após o diagnóstico. Em um estudo retrospectivo com 220 pacientes, a incidência de transfor-mação foi de 22% aos cinco anos e de 31% aos 10 anos.87


A transformação deve ser suspeitada no seguimento de pacientes anteriormente tra-tados ou não que apresentem: rápida progressão da linfadenopatia, infiltração de áreas nodais incomuns, desenvolvimento de sintomas sistêmicos (febre, perda de peso e sudore-se noturna), rápido declínio do performance status, aumento da desidrogenasse láctica e/ou hipercalcemia. O aumento da captação focal de FDG à PET/TC também deve levantar essa possibilidade.88

O diagnóstico deve ser com amostra tecidual (vide investigação inicial).

O tratamento deve seguir os princípios empregados para o linfoma DGCB. Deve-se considerar consolidação com QAD/TCTHA para as transformações quimiossensíveis ou transplante alogênico de baixa intensidade (RIC) para os pacientes não candidatos ao transplante autólogo.89

VI. Resumo da radioterapia em LNH (ver Tabela 29.19)

Tabela 29.18. Principais protocolos de quimioterapia para o tratamento atual do LNH DGCB e folicular

Regime V Administração Referências

R-CVP ou R-COP Rituximabe 375 mg/m2, D1Ciclofosfamida 750 mg/m2, D1Vincristina 1,4 mg/m2 (até 2 mg), D1Prednisona 60 mg/m2/dia, D1-D5

A cada 21 dias (Marcus et al., 2005)80

R-CHOP Rituximabe 375 mg/m2, D1Ciclofosfamida 750 mg/m2, D1Doxorrubicina 50 mg/m2, D1Vincristina 1,4 mg/m2 (até 2 mg), D1Prednisona 60 mg/m2/dia, D1-D5

A cada 21 (R-CHOP 21) ou 14 dias (R-CHOP 14), por 6 ou 8 ciclos

(Coiffier et al., 2002;42 Pfreundschuh et al., 2006; Pfreundschuh et al., 2008)45

R-ICE Rituximabe 375 mg/m2, D1Etoposídeo 100 mg/m2, D3-D5Carboplatina AUC 5, D4Ifosfamida 5.000 mg/m2 + mesna (1:1), em 24h, D4GCSF 5 µg/kg do D7-D14

A cada 2 semanas, por 3 ciclos, antes do transplante.

(Kewalramani et al., 2004;90 (Hagberg, Gisselbrecht, 2006).67

R-DHAP Rituximabe 375 mg/m2, D1Cisplatina 100 mg/m2 em 24h, D1Citarabina 2.000 mg/m2, 12/12h, D2Dexametasona 40 mg, D1-D4

A cada 3 ou 4 semanas, por 2 a 3 ciclos, antes do transplante

(Hagberg, Gisselbrecht, 2006)67

DA-R-EPOCH Rituximabe 375 mg/m2, D1 (IC)Etoposídeo 50 mg/m2/dia, D1-D4 (IC)Doxorrubicina 10 mg/m2/dia, D1-D4 (IC)Vincristina 0,4 mg/m2/dia, D1-D4 (IC)Ciclofosfamida 750 mg/m2, D5Prednisona 60 mg/m2, D1-D5GCSF 5 µg/kg, D6 até neutrófilos > 5 x 109/L

Ciclos a cada 21 dias (Purroy et al., 2009;91 Purroy et al., 2015)58

R-GEMOX Rituximabe 375 mg/m2, D1Gencitabina 1.000 mg/m2, D2Oxaliplatina 100 mg/m2, D2

A cada 14 dias, por 8 ciclos ou até progressão

(Mounier et al., 2013)75


Regime V Administração Referências

R-Bendamustina Rituximabe 375 mg/m2, D1Bendamustina 120 mg/m2, D1 e D2

A cada 28 dias, por 6 ciclos

(Vacirca et al., 2014)77

RT-PEPC Rituximabe 375 mg/m2 semanal por 3 meses; após, 1 vez por mêsTalidomida 50 mg/dia nos 3 primeiros meses; após, 100 mg/dia contínuoCiclofosfamida 50 mg/diaEtoposídeo 50 mg/diaProcarbazina 50 mg/diaPrednisona 20 mg/dia

Contínuo, por via oral, até progressão ou toxicidade limitante

(Coleman et al., 2008)76

Obinutuzumabe-Bendamustina

Obinutuzumabe 1.000 mg (D1, D8, D15) 1o ciclo/ 1.000 mg D1 2o ao 6o cicloBendamustina 90 mg/m2 D1 e D2 do 1o ao 6o ciclos.

A cada 28 dias (Sehn et al., 2016)82,85

mIVAC Ifosfamida 1.500 mg/m2 D1 a D5Mesna 300 mg/m2 0, 4 e 8h após ifosfamida no D1 a D5Citarabina 2.000 mg/m2 duas vezes ao dia no D1 e D2Etoposídeo 60 mg/m2 D1 a D5(considerar acrescentar rituximabe)

A cada 28 dias (Pracchia et al., 2004;68 Pereira et al., 2006)69

Tabela 29.19. Resumo do papel da radioterapia em LNH

Estádio Tratamento Dose/Volume

Doença localizada I-II indolente ObservarRadical 24-30 Gy

I-II agressivo Consolidação em RC pós-QT 30-36 Gy

Consolidação em RP pós-QT 36-50 Gy

Doença avançada III-IV indolente Sem sintomas Observar

Com sintomasRT paliativa

2 x 2 Gy5 x 4 Gy10 x 3Gy

III-IV Agressivo Consolidação em casos selecionados

30-36 Gy

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