LIPODISTROFIA E ALTERAÇÕES METABÓLICAS O TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO na SÍNDROMA METABÓLICA Ana Cláudia Miranda Assistente Hospitalar de Infecciologia

LIPODISTROFIA E ALTERAÇÕES METABÓLICAS

O TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO na SÍNDROMA METABÓLICA

Ana Cláudia MirandaAssistente Hospitalar de Infecciologia

Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, E.P.E.Hospital de Egas Moniz – Serviço de Infecciologia e Medicina Tropical

VIH: LIPODISTROFIA, A IMAGEM E SAÚDE

Lisboa, 20 Dezembro 2010

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LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS

INTRODUÇÃO

A síndroma de lipodistrofia afecta não só indivíduos infectados por VIH sob TARc, com uma prevalência entre 14 a 40%, mas também cerca de 4% dos doentes sem experiência terapêutica prévia.

Os distúrbios que a caracterizam são a lipoatrofia, a lipohipertrofia e a síndroma metabólica.

A sua presença associa-se a aumento da morbilidade e da mortalidade associada à infecção por VIH, em particular, através do acréscimo do risco cardiovascular.

As alterações da morfologia corporal que lhe são inerentes, são responsáveis por problemas de auto-estima, perturbações psicológicas, depressão e dificuldades na adesão ao tratamento anti-retrovírico.

http://emedicine.medscape.com/article/1082199



SÍNDROMA DE LIPODISTROFIA

LIPOATROFIA

LIPOHIPERTROFIA

SÍNDROMAMETABÓLICA

Dislipidemia

Resistência à insulina

Diabetes

HTA

AteroscleroseRisco CV

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AIDS Reviews.2010;12:3-14.

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ATEROSCLEROSE E RISCO CARDIOVASCULAR

Factores genéticosEstilo de vida Inflamação

Imunoactivação

Factores de risco cadiovascularTabagismoHTA (>/= 140/90 mmHg)HDL colesterol História familiar CI prematuraIdade (H≥45 ; M≥55)

Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III)

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SÍNDROMA METABÓLICA

PERFIL LIPÍDICO – Valores de referência

<100 Excelente

100-129 Bom

130-159 Borderline

160-189 Elevado

>/= 190 Muito elevado

LDL Colesterol (mg/dl)

Colesterol Total (mg/dl)<200 Desejável

200-239 Borderline

>/= 240 Elevado

<200 Baixo

200-239 Elevado

HDL Colesterol (mg/dl)

Homem > 102 cm

Mulher > 88 cm

Obesidade Perímetro abdominal

< 150 Normal

150-199 Borderline

200-499 Elevado

>500 Muito elevado

TG (mg/dl)


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IDENTIFICAR A SÍNDROMA METABÓLICAFACTOR DE RISCO GRAU

Obesidade abdominal Homem >102 cmMulher > 88 cm

TG ≥ 150 mg/dl

HDL colesterol Homem <40 mg/dlMulher <50 mg/dl

TA ≥ 135/85 mmHg

Glicemia em jejum ≥ 110 mg/dl

≥ 3


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FACTORES DE RISCO - Desenvolvimento da Síndroma de Lipodistrofia Leucodérmicos > melanodérmicos.

Sexo feminino (ginecomastia, acumulação gordura abdominal) > masculino (lipoatrofia da face e membros, HTA e hipercolesterolemia).

Idade População geral: redistribuição da gordura corporal, disfç mitocondrial, aumento de citocinas pró-inflamatórias.

Sedentarismo.

Duração da infecção por VIH.

Valores baixos de linfócitos TCD4+.

Tempo de tratamento anti-retrovírico (2-12 meses após início tx com IPs).

Fármacos anti-retrovíricos – tNITR, IPs.http://emedicine.medscape.com/article/1082199

J Acquir Immune Defic Syndr.2006;42(5):562


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www.emedicine.medscape.com/article/128355

LIPOATROFIA

Perda da gordura subcutânea da face, em particular, nas regiões temporal e malar.

Proeminência dos sulcos nasogenianos.

Diminuição da gordura subcutânea nos membros superiores, inferiores e nádegas.

Proeminência das veias ao nível dos membros.


http://www.emedicine.medscape.com/article/128355

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w.n

ejm

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www.cme.medscape.com/article/549297

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g.au

LIPOHIPERTROFIA

• Acumulação de gordura dorsocervical (buffalo hump).

• Aumento do perímetro do pescoço (5-10 cm).

• Ginecomastia.• Acumulação de gordura abdominal visceral.• Aumento da circunferência abdominal.• Lipomatose simétrica/assimétrica.• Lipomas supra-púbicos.

http://www.nejm.org/

http://www.cme.medscape.com/article/549297

http://www.napwa.org.au/

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PATOGÉNESE DA SÍNDROMA DE LIPODISTROFIA

INFECÇÃO POR VIH

TERAPÊUTICAANTI-RETROVÍRICA


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TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO (TARc)

tNITR IP

LIPOATROFIA

Toxicidade mitocondrialStress oxidativo

LIPOHIPERTROFIA

ALTERAÇÕES METABÓLICAS

Stress oxidativoInflamação

Activação cortisolTrends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

NNITREFV

Inibição da diferenciação dos adipócitos


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Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218


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NUCLEÓSIDOS INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSAANÁLOGOS DA TIMIDINA

- Inibição da polimerase γ

- Inibição da produção de ADN mitocondrial (mADN)

- Disfunção metabolismo mitocondrial e redução da produção de energia celular

- Apoptose adipócitos (d4T)

>>> resistência à insulina>>> dislipidemia

Lipoatrofia/d4TAssociação com alelo HLA-B100*4001, localizado na proximidade do gene TNFα.





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INIBIDORES DA PROTEASE

- Diminuição da produção de ácido retinóico

- Diminuição da recaptação de TG e AGL

- Inibição Cyt P450 3 A (metabolismo lipídico)

- Interferência na diferenciação dos adipócitos (inibição SREBP-1)

- Inibição da degradação da Apolipoproteína B

- Supressão da proteína transportadora de glucose GLUT4

- Estimulação da produção de radicais livres de oxigénio Disfunção mitocondrial e resistência à insulina


Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.2010;17:478



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INIBIDORES DA PROTEASE

IPs apresentam 60% homologia genética com 2 proteínas fundamentais no metabolismo lipidico celular:

CRABP-1 (Proteína de ligação citoplasmática ao ác. retinóico tipo 1)LDLR-RP (Receptor da lipoproteína de baixa densidade)

A inibição da CRABP-1 impede a formação de ácido retinóico, impedindo o armazenamento lipídico, com a sua consequente libertação na corrente sanguínea, e promove a apoptose dos adipócitos.

A inibição da LDLR-RP resulta em hiperlipidemia devido à incapacidade de remoção, hepática e endotelial, dos QM e TG da circulação.




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METABOLISMO DO TECIDO ADIPOSO

Tecido adiposo

Armazenamento de gordura

+ Libertação AGL

como fonte energia

Função homeostáticaProdução de adipocinas

Controlo TASensibilidade à insulina


ADIPÓCITOS ADIPOCINAS

LEPTINA

ADIPONECTINA

>> Aumento da sensibilidade à insulina


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Translocação bacteriana (PLS)

+ A maturação dos adipócitos ocorre em 2 étapas: diferenciação e hipertrofia.

O cortisol tem um papel importante na diferenciação e hipertrofia dos adipócitos (resistência à insulina e lipólise).

Na 1ª fase de maturação é necessária uma elevada % de mitocondrias, os adipócitos são pequenos, muito sensíveis à acção da insulina e libertam grandes concentrações de adiponectina.

Os adipócitos mais maduros hipertrofiam e apresentam < nº de mitocondrias, perdem as suas capacidades funcionais, tornam-se resistentes à insulina e libertam menor quantidade de adiponectina.


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Uma vez que contem menor número de mitocondrias, a SAT é mais sensível à acção dos tNITR e dos IPs, sendo mais fácil a ocorrência de lipoatrofia.

A VAT apresenta maior quantidade de macrófagos residentes e mais intensa acção do cortisol facilitando o desenvolvimento de lipohipertrofia.

GORDURA VISCERAL (VAT) e GORDURA SUBCUTÂNEA (SAT)Em condições fisiológicas normais a maioria da gordura abdominal é subcutânea (SAT) e uma pequena percentagem é visceral (VAT).

Obesidade andróide >> VAT >> Sindroma metabólica (Resistência à insulina + DM2).


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Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.2010;17:478

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ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA

Medidas gerais

Alteração do estilo de vida Dieta - suplementos cálcio, vitamina D (?) – << inflamação, obesidade central , TA e risco CVExercício físico regularCessação tabágica

Diminuição da inflamação associada à infecção por VIH

Início mais precoce da TARc – controlo da replicação víricaAlteração do esquema TARcMonitorização biomarcadores (?) – TNFα + PCR + ddímero + IL18

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J Human Nutrition and Dietetics.2010;23:535JID.2010;201:1783Arq Bras Endocrinol Metab.2010;54:118AIDS Ver.2010;12:31

http://www.fum.jpg/

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Controlo do metabolismo da glucose

Tiazolidinedionas - agonistas PPAR γ, aumentam sensibilidade insulina e a captação glucose a nível muscular, estimulam a libertação de adiponectina.

Rosiglitazona >> impacte lipidico desfavorável e efeito aterogénico.

Pioglitazona >> efeito neutro no metabolismo lipidico.

CI: ICC (retenção hídrica, aumento do risco cardiopatia isquémica)

Metformina – reduz produção hepática glucose, aumenta sensibilidade insulina.

AIDS Reviews.2010;12:3-14http://www.medscape.com/viewarticle/732450

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Controlo do metabolismo dos lipidosEstatinas – pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina

Ezetimibe

Fibratos – fenofibrato, gemfibrozil

Hormona do crescimentorhGH – Tesamorelina 2 mg qd sc (Egrifta®)>> redução VAT (sem efeito SAT)>> intolerância glucose, retenção hídrica, artralgias, mialgiasCI: neoplasias (progressão doença), DM, disfunção HH

AIDS Reviews.2010;12:3-14http://www.medscape.com/viewarticle/732450

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CONSIDERAÇÕES FINAIS

Ao fim de cerca de três décadas de epidemia, foi alcançado um ganho considerável em termos de morbilidade e de mortalidade associadas à infecção por VIH/SIDA, com expectativas de sobrevida semelhantes à da população geral.

Aos efeitos da dinâmica de replicação vírica acrescem: os factores adversos da TARc, o risco de desenvolvimento de outras comorbilidades, não directamente relacionadas com a infecção por VIH (doença cardiovascular, neoplasias, osteoporose) e outros inerentes ao envelhecimento (imunosenescência).

Os mecanismos patogénicos subjacentes à síndroma metabólica e à doença cardiovascular na infecção por VIH baseiam-se, essencialmente, na disfunção endotelial promovida pela inflamação e imunoestimulação crónicas.

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CONSIDERAÇÕES FINAIS

O conhecimento destes mecanismos permitirá identificar e quantificar o risco de doença, prevenindo o seu desenvolvimento numa fase mais precoce.

O futuro da TARc incidirá no aperfeiçoamento de moléculas e na adopção de regimes terapêuticos com menor impacte inflamatório, assim como, na instituição mais precoce de terapêuticas adjuvantes, orientadas pela determinação de biomarcadores e da avaliação do risco de desenvolvimento de doença metabólica.

O sedentarismo e o stress aumentam o risco cardiovascular!

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