Malária

Alyson BeckertGilberto Tesser Augusto

Vinícius Oro Popp

Agente Etiológico

• Filo: Apicomplexa• Classe: Sporozoea• Ordem: Eucoccidiida• Família: Plasmodiidae• Gênero: Plasmodium

• Espécies: > 100 espécies

Agente Etiológico

• No homem:

• Plasmodium vivax (mais comum no Brasil)• Plasmodium falciparum (maior morbidade)• Plasmodium malariae• Plasmodium ovale ** restrito a regiões africanas

“ O homem é o único reservatório com importância epidemiológica para a malária humana”

Vetor

• Ordem: Diptera• Infraordem: Culicomorpha• Família: Culicidae• Gênero: Anopheles

400 espécies – 60 no Brasil

Espécies: A. darlingi; A. aquasalis. A. albitarsis

“mosquito-prego; pernilongo; carapanã; muriçoca”

Anopheles darlingi• Principal vetor no Brasil

• Comportamento extremamente antropofílico

• É o mais encontrado no interior de residências

• Cria-se em águas de baixo fluxo, profundas, límpidas, sombreadas e com pouco aporte de matéria orgânica e sais

• Entretanto, em situações de alta densidade ocupa vários tipos de criadouro

• Não existente em altitudes elevadas, sertão nordestino e no estado de RS

Transmissão

• Através da picada do mosquito Anopheles, infectada por esporozoítos de Plasmodium sp.

• Os vetores tem ação mais abundante nos horários crepusculares, ao entardecer e ao amanhecer.

• Podem ser encontrados picando durante horário

• Não há transmissão direta (pessoa x pessoa)

• Raros casos de transfusão sanguínea/uso compartilhado de seringas e transmissão congênita.

Período de Incubação

P. falciparum 8 a 12 dias

P. vivax 13 a 17 dias

P. malariae 18 a 30 dias

Período de Transmissibilidade

• O mosquito é infectado ao sugar o sangue de uma pessoa com gametócitos circulantes

• Os gametócitos surgem em:P. falciparum 7 a 12 diasP. vivax poucas horas

• Fonte de infecção:P. falciparum 1 anoP. vivax 3 anosP. malariae mais de 3 anos

Imunidade

“Em geral, toda pessoa é suscetível à infecção por malária. Indivíduos que tiveram vários

episódios de malária podem atingir um estado de imunidade parcial, apresentando quadro,

subclínico ou assintomático”

Suscetibilidade

• Em regiões não endêmicas, as áreas de risco são determinadas pelo potencial malarígeno, que tem relação com a receptividade e vulnerabilidade da área.

• Receptividade Presença, densidade e longevidade do mosquito Anopheles sp.

• Vulnerabilidade Chegada de portadores de malária, oriundos de regiões endêmicas.

Imunopatogenia

• Fisiopatogenia da malária se desencadeia pela destruição eritrocitária

• No eritrócito: Parasita consome e degrada proteínas intracelulares como a hemoglobina – hemozoína (pigmento malárico) – lise do eritrócito

Imunopatogenia

• Lise do eritrócito – Libera a proteína glicosil fosfato de inositol (GPI) – induz a ativação da cascata de citocinas liberadas pelos macrófagos: TNF e IL – 1 (início ao paroxismo malárico: calafrio seguido de febre elevada)

• O TNF estimula a produção de outras citocinas pró-inflamatórias – IL-6 e IL-8

• IL-1 atua no SNC aumentando a sensibilidade à dor

• TNF e IL-6 atuam no hipotálamo, responsável pela termoregulação, causando a febre

Imunopatogenia

Hemozoína

Lise de eritrócitos

Glicolipídeos e proteínas GPI

Liberação de TNF e IL-1IL-6 e IL-8

Paroxismos maláricos

Virulência

1) Capacidade de multiplicação:• Esquizonte de P. falciparum – 40 mil merozoítos• Esquizonte de P. vivax – 10 mil merozoítos• Esquizonte de P. malariae – 2 mil merozoítos

2) Preferência por determinado estádio de vida do eritrócito:• P. vivax – eritrócitos novos (reticulócitos)• P. malariae – eritrócitos velhos• P. falciparum – eritrócitos de diferentes idades

Virulência

3) Capacidade de produzir citoaderência: exclusivo do P. falciparum.

4) Indução da produção de citocinas

5) Imunogenicidade no hospedeiro

P. falciparum

• Expressa moléculas adesivas na superfície das hemácias causando sua adesão às paredes dos capilares sanguíneos (através de sua interação com moléculas de adesão celulares CD36, ICAM e VCAM) sequestrando estas células

• principal fator que gera as complicações hemorrágicas (anemia grave, coagulação intravascular disseminada e trombocitopenia) da malária, e que gera a malária cerebral.

Malária cerebral - Patogenia

Hemácias sequestradas

Rompimento da barreira hemato-encefálica

Extravasamento do sangue (derrame)

hipóxia, convulsões, coma e morte

Malária cerebral - Patogenia

“ TNF e IFN - gama aumentam a expressão de moléculas de adesão celular, tais como CD36,

ICAM e VCAM, que contribuem para o aumento do sequestramento de hemácias infectadas nos

capilares sanguíneos e, consequentemente, para a malária cerebral ”.

Anemia grave - Patogenia

• Hemoglobina < 50 g/L e hematócrito < 15%

• Devido a destruição de hemácias não infectadas do sangue periférico e a supressão da hematopoiese entre outros mecanismos

• supressão da hematopoiese é sabidamente regulada por citocinas

Anemia grave - Patogenia

“ A destruição de hemácias não infectadas pode ocorrer devido à deposição de moléculas do

parasito nestas células. Durante a ruptura dos eritrócitos, os níveis plasmáticos de antígenos do

parasito aumentam muito. Muitas dessas moléculas podem aderir a outras células sadias, possivelmente resultando em destruição destas hemácias pelo sistema do complemento ou por

anticorpos anti-Plasmodium ”.

Esquizogonia

• É o nome dado à divisão de uma célula (em três ou mais novas células), e que ocorre durante a fase assexuada do ciclo de vida do organismo

• É uma forma de reprodução em que o primeiro núcleo sofre várias divisões para depois ocorrer a divisão citoplasmática em quantidades iguais. Isso ocorre no interior dos hepatócitos e hemácias humanas

Esporogonia

• O zigoto sofre repetitivas divisões nucleares, e logo após a sua formação, sofre um encistamento e uma divisão meiótica, originando no interior do cisto esporozoítos haplóides.

• Decorrente a finalização deste processo, acontece a segunda fase (a qual se assemelha à esquizogonia) e originam as células-filhas.

Ciclo Biológico

Ciclo Biológico

Biologia do parasita

No hospedeiro vertebrado:• Esporozoíta• Trofozoíta• Esquizonte• Merozoíta• Gametócitos(macro e micro)

No hospedeiro invertebrado:• Microgameta• Macrogameta• Zigoto *• Oocineto *• Oocisto *• Esporozoíta

* Estágios diplóides

Malária

• RecaídasOcorre nas infecções por P. vivax e P. ovale formas hipnozoítas no fígado (permanecem em estado de latência por períodos que variam de 1 mês a 1-2 anos)

• RecrudescênciasParasitemia reaparece (acompanhada de sintomatologia),após um período de “cura aparente” resposta inadequadaao tratamento (sobrevivência de formas eritrocíticas)

Epidemiologia

• Ocorre em quase 50 % da população mundial

• Em mais de 109 países

• 300 milhões novos casos por ano

• 1 milhão de mortes por ano (principalmente crianças menores de 5 anos e mulheres grávidas do continente africano

Epidemiologia

• Ocorre nas áreas tropicais e subtropicais do mundo

• 90% África Tropical - 1,7 milhão de mortes por ano

• O resto encontra-se na América Central e do Sul, Sudeste Asiático e Ilhas da Oceania

• América Latina o maior número de casos ocorre na Amazônia brasileira

Epidemiologia

• A região amazônica é considerada endêmica

• 97 % dos casos de malária no brasil – Acre, Amapá, Amazonas, Pará, Rondônia e Roraima.

• 85 % casos rurais

• 15 % casos urbanos

Epidemiologia

• Incidência Parasitária Anual (IPA):Serve para classificar as áreas de transmissão em alto, médio e baixo risco, de acordo com o nº de casos por mil habitantes

• Alto risco - (IPA>50/1.000 hab.)

• Médio risco - (IPA entre 10-49/1.000 hab.)

• Baixo risco - (IPA<10/1.000 hab.)

Epidemiologia

• Observa-se elevação de casos de malária um pouco antes da década de 80, devido ocupação desordenada e desmatamento da Amazônia

• Rodovia transamazônica – Era militar

• Mineração

• Desmatamento para extração de madeira, criação de gado, agricultura e assentamentos, atividades essas não autorizadas pelos órgãos competentes contribuiu para o aumento da transmissão da doença

Epidemiologia

• No começo do século XXI observou-se outro aumento

• Deveu-se, principalmente, à intensa e desordenada ocupação das periferias das grandes cidades da região

• A partir de 2006 com ações governamentais de promover, de forma articulada, a ordenação de movimentos populacionais e priorizar as ações de vigilância, prevenção e o controle da malária, resultou em queda dos níveis de casos

Epidemiologia

• No período de 1999 a 2008, observa-se uma redução na incidência parasitária anual (IPA) nos estados da Região da Amazônia Brasileira, que era de 32 por 1.000 habitantes, em 1999 e passou para 13 por 1.000 habitantes em 2008

• A letalidade por malária também foi reduzida, de 3 óbitos por 10.000 casos em 1999 para 1,5 em 10.000 casos em 2008, assim como a proporção de internações que passou de 3,3% em 1999 para 1,3% em 2008

Epidemiologia

• De 1999 a 2008, 0 número de municípios de alto risco, ou seja, com incidência a partir de 50 casos por 1.000 habitantes, passou de 160 para 67 municípios

• Na região extra-amazônica, mais de 80% dos casos registrados são importados dos estados pertencentes à área endêmica, continente africano e Paraguai

Profilaxia

Medidas de proteção individual:• Proteger se contra a picada do anofelino

• Evitar de se aproximar das áreas de risco após o entardecer e logo ao amanhecer do dia

• Usar repelente

• Telar janelas e portas

• Usar mosqueteiros

• Quimioprofilaxia

Profilaxia

Medidas de proteção coletiva:• Combate ao vetor adulto

• Medidas de combate às larvas

• Saneamento básico

• Medidas para melhorar as condições de vida

• Busca de vacinas contra a malária

Quadro Clínico Típico:• Período de incubação varia de acordo com a espécie de plasmódio

• Verificar viagem recente para área endêmica.

9-14 dias – P. falciparum

12-17 dias – P. vivax

18-40 dias – P. malariae

16-18 dias – P. ovale

Quadro Clínico Típico:

Padrões cíclicos dependentes da espécie de plasmódio:

“pré-sintomas” tais como: náuseas, vômitos, astenia, fadiga e anorexia.

Febre alta

Calafrios

Sudorese

Cefaléia

FASES CLÍNICAS

Mal-estar, Cansaço e mialgia

Ataques paroxísticos: ruptura das hemácias

Início com calafrios, sudorese e tremor generalizado (15min- 1 h)

Fase Febril:Febre de até 41ᵒCSeguida de sudorese intensaAcompanhada de cefaléia, vômitos e náuseas

Período de infecção:

FASES CLÍNICAS

Apirexia – declínio da temperatura

sensação de melhora/ fraqueza

• Febre intermitente- Novos episódios podem acontecer em um mesmo dia com intervalos variáveis

Período de Remissão

Febre

• A febre assume um caráter intermitente • Tempo de ruptura de uma quantidade suficiente de

hemácias com esquizontes maduros. A periodicidade corresponde aos ciclos de cada espécie:

P. falciparum - 48 horas

P. ovale - 48 horas

P. vivax – 48 horas

P. malariae – 72h

Sintomatologia

P. vivax agente da febre terçã benigna com ciclo febril que retorna a cada 48 horas

P. falciparum agente da febre terçã maligna com acessos febris que se repetem com clinicamente com intervalos de 36 a 48 horas

P. malariae causa da febre quartã, que se caracteriza pela ocorrência de acessos febris a cada 72 horas

Sintomatologia

Malária não complicada

As manifestações mais frequentes são:• Intensa debilidade física, Náuseas e Vômitos;• Paciente pálido e com baço palpável• A febre nem sempre é referida por pacientes

reinfectados• A anemia apresenta graus variáveis – é mais

intensa em P. falciparum

Manifestação Crônica

• Quadros prolongados/constantes de infecção levam à manifestação crônica

• Esplenomegalia Reativa da Malária• Nestes casos existem altos níveis de IgG

aniplasmódico e IgM total• Regressão ao uso prolongado de Antimaláricos• Volumosa esplenomegalia, Hepatomegalia,

Anemia, Leucopenia, Plaquetopenia

Esplenomegalia Reativa da Malária

Período Toxêmico:

• Paciente não recebe tratamento adequado• Adultos não imunes, crianças e gestantes

possuem manifestações mais graves

P. falciparum/ P. vivax – infecções mais graves

Evolução dos sintomas

Depende dos seguintes fatores:

RESPOSTA IMUNOLÓGICA

PARASITEMIA

ESPÉCIE DO PLASMÓDIO

Sinais de malária grave/complicada:Hiperpirexia (>41ᵒC)• delírio e coma (parasitemia elevada >2% até 30% das hemácias)

Convulsão

Hiperparasitemia >200.000/mm³

Vômitos repetidos

Oligúria

Dispnéia

Anemia intensa

Icterícia

Hemorragia

Hipotensão Arterial

Alterações de consciência:

Formas clínicas da malária grave:

• Malária Cerebral:– ocorre em 2% dos indivíduos não imunes– Cefaleia/Hiperemia/Convulsões/pupilas

contraídas/alterações de reflexos

• Insuficiência Renal Aguda• Edema Pulmonar Agudo• Hipoglicemia• Icterícia• Hemoglobinúria

• Alguns indivíduos na África e populações ribeirinhas da Amazônia são semi-imunes à malária podem ter parasitas sem apresentar sintomas.

• É importante durante o exame clínico resgatar informações sobre transfusões, agulhas contaminadas além de viagens e moradia em áreas endêmicas da doença.

DIAGNÓSTICO:

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Febre

Esplenomegalia

Hepatomegalia

Anemia

• Semelhanças entre as doenças:

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:• Fase inicial:

• Fase de febre intermitente:ITU

Tuberculose Miliar

Salmoneloses Septicêmicas

Leishmaniose Visceral

Endocardites

Infecções do trato respiratório, urinário e digestivo.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Febre tifóide

Febre amarela

Leptospirose

Hepatite

Leishmaniose Visceral

Doença de Chagas Aguda

• Diagnóstico de certeza: só possível com demonstração do parasito ou Ag no sangue periférico.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:

Gota espessa

Esfregaço delgado

PCR

Testes rápidos

GOTA ESPESSA

ESFREGAÇO DELGADO

Exames sanguíneosVisualização do parasito por microscopia óptica Diferenciação específica:

Importante para orientar o tratamento

Análise de morfologia

Estágios de desenvolvimento

Densidade parasitária

• Oficialmente adotado no Brasil• Avaliação prognóstica feita em todo paciente

com suspeita de infecção• Simples, Eficaz e de Baixo Custo → GOLD

STANDARD pela OMS • Coloração com corante vital:

Azul de Metileno e Giemsa

Gota Espessa:

Gota Espessa:

• É realizado o exame de 100 campos microscópicos com gotas de sangue:

• É um método semi-quantitativo - “cruzes”• + = 1 parasita/campo• ++ = 2-20 parasitas/campo• +++ = 21-200 parasitas/campo• ++++ = mais de 200 parasitas/campo

Esfregaço Delgado:

• Baixa Sensibilidade, porém permite com mais facilidade a diferenciação específica dos parasitos.

• Análise morfológica e alterações nas hemácias.

• O P. falciparum completa seu ciclo eritrocitário aderido ao endotélio capilar.

• Então, na análise sanguínea verificamos somente trofozoítos e gametócitos.

• No caso de P.vivax, P.ovale e P. malariae são visualizados todos os estágios de desenvolvimento do ciclo sanguíneo.

Visualização

(trofozoítas jovens)

Trofozoítas maduros

P. falciparum

Estágio de anel

(raros no sangue periférico)

P. falciparum

Esquizontes

Gametócitos

(raros no sangue periférico)

Testes rápidos para a detecção de Ag:

• Permitem o diagnóstico rápido com alta sensibilidade e especificidade.

• São métodos imunocromatográficos com Ac contra a proteína 2 rica em histidina do P.falciparum (PfHRP-2) e contra a enzima desidrogenase lactato(pDHL) das quatro espécies.

• A enzima lactato desidrogenase (pDHL) é produzida em grande quantidade pelos parasitas vivos, o que permite diferenciar entre fase aguda convalescença da infecção.

• PCR- Amplificação do DNA dos plasmódios (pesquisa).

Testes rápidos para a detecção de Ag:

TRATAMENTO

• O tratamento adequado e precoce é o fundamento para o controle da malária.

• A resistência do P. falciparum à cloroquina– esta droga era utilizada para tratar infecções das quatro

espécies.

1. INTERROMPER A ESQUIZOGONIA que é responsável pelas manifestações clínicas e patogenia

2. ERRADICAR AS FORMAS LATENTES no ciclo tecidual evitando recaídas – hipnozoítos (P.vivax e P.ovale)

3. INTERRUPÇÃO DA TRANSMISSÃO por combate as formas sexuadas do P. falciparum

Objetivos do tratamento:

Espécie do plasmódio:

• perfil variado de susceptibilidade aos antimaláricos

Idade do paciente:

• crianças com pior prognóstico/ algumas drogas não são indicadas

A decisão de tratar o paciente deve preceder informações sobre os seguintes aspectos:

A decisão de tratar o paciente deve preceder informações sobre os seguintes aspectos:

História de exposição anterior

• Primoinfectados apresentam quadros mais graves

Custo da medicação

• as ativas e menos tóxicas são mais caras

Quinina

Mefloquina

Halofantrina

Cloroquina

Amodiaquina

Principais drogas antimaláricas

Esquizonticidas sanguíneos

Digestão de produtos da hemoglobina

Derivados de artemisina

Tetraciclina

Doxiciclina

Clindamicina

Principais drogas antimaláricas

Esquizonticidas sanguíneos

Metabolismo e síntese de proteínas

Primaquina

Esquizonticidas teciduais ou hipnozoiticidas

Principais drogas antimaláricas

Inibe a respiração

mitocondrial do parasita

Esquema do MS:

Cloroquina (para as formas sangüíneas)

Primaquina (para as formas hepáticas)

P. vivax e P. ovale

• Malária não complicada:• Artmeter + Lumefantrina • Artesunato + Mefloquina• Tratamento de segunda escolha é: Quinina + Doxiciclina

P. falciparum

• Utilizada em viajantes para áreas endêmicas cuja viagem não dure mais que 60 dias.

• Risco de aceleramento da resistência às drogas antimaláricas na profilaxia disseminada.

• No Brasil são utilizadas a doxiciclina e mefloquina• O tratamento deve ser iniciado uma semana antes do

deslocamento para o destino e interrompido após quatro semanas depois do retorno. Contudo não é uma proteção completa.

• Pode ocorrer o acúmulo da droga no organismo aumentando os efeitos adversos

Quimioprofilaxia

Vacinas

• Vacina antiesporozoítos – Bloqueio da infecção

• Vacinas contra formas assexuadas eritrocíticas-– diminuição da morbidade/mortalidade

• Vacinas contra formas sexuadas- – Bloqueio da transmissão-