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Eduardo Weltman Hospital Israelita Albert Einstein
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Manejo de Lesão Cerebral
Metastática Única
• Introdução
• Prognóstico
• Tratamento
• Algoritmos
• Conclusões
Manejo de Lesão Cerebral Metastática Única
• Câncer é a 2a. causa de morte no ocidente • Primeira dos 35 aos 65 anos de idade • Metástases Cerebrais
216.000 casos novos nos EUA em 2008 1/3 autópsias de tumores sólidos 1/4 diagnosticadas em vida 2/3 com sintomas graves 1a. causa de morte quando não tratada
Problema de Saúde Pública
Importância das Metástases Cerebrais
Fisiopatologia da Metástase Cerebral
• Introdução
• Prognóstico
• Tratamento
• Algoritmos
• Conclusões
Manejo de Lesão Cerebral Metastática Única
Weltman E et al. Einstein 5(1):16-23, 2007
Fatores Prognósticos em
Metástases Cerebrais
• Performance clínico
• Estado da doença primária
• Metástases extracranianas
• Idade
• Tempo entre diagnóstico primário e metástases cerebrais
• Resposta aos tratamentos
• Histologia do tumor primário
• Número de lesões
• Volume das lesões
Número de Metástases
Weltman E et al. Einstein 5(1):16-23, 2007
Gaspar L et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:745-751, 1997
Protocolos: RTOG 76-16; RTOG 85-28;
RTOG 89-05 -
Análise retrospectiva de 1.200 pacientes
Índices Prognósticos
• RPA Classe I: KPS > 70, Tumor primário controlado, idade < 65 anos, sem outras metástases Classe II: Todos os outros casos Classe III: KPS < 70
• SIR 0 1 2
Idade (anos) > 60 51 - 59 < 50
Performance de Karnofsky < 50 60 - 70 > 70
Estado Doença Sistêmica PD PR - SD CR - NED
Volume Maior Lesão (cm3) > 13 5 - 13 < 5
Número de Lesões > 3 2 1
Gaspar L et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:745-751, 1997
Weltman E et al. J Radiosurg 1:89-95, 1998
Índices Prognósticos • BSBM
• GPA 0 0,5 1
Idade (anos) > 60 50 - 60 < 50
Performance de Karnofsky < 70 70 - 80 > 80
Metástases extracranianas Presentes Ausentes
Número de Lesões > 3 2 - 3 1
0 1
Performance de Karnofsky 50 - 70 80 - 100
Metástases extracranianas Presentes Ausentes
Controle do tumor primário Não Sim
Sperduto PW et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:510-514, 2008
Lorenzoni J et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:218-227, 2004
Sperduto PW et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 77:655-661, 2010
RC Isolada Metástases Cerebrais
Yamamoto M et al. Lancet Oncol 15:387-395, 2014
Tempo de sobrevida nos
pacientes com uma
metástase cerebral foi
superior aos dos com 2 a
4 ou 5 a 10 metástases
• Introdução
• Prognóstico
• Tratamento
• Algoritmos
• Conclusões
Manejo de Lesão Cerebral Metastática Única
Carcinoma Epidermóide Grau II de Pulmão
Neurocirurgia
Nódulo Cerebral a Esclarecer
Neurocirurgia
• Material para diagnóstico histológico • Melhora clínica imediata • Socorre urgências neurológicas • Trata lesões c/ > 4 cm de diâmetro • Maior controle local?
Radiocirurgia X Neurocirurgia A Favor da Neurocirurgia
• Procedimento não invasivo • Sem risco de disseminação • Pode tratar múltiplas lesões • Qualquer localização • Menor custo • Possibilidade de repetição • Controla 76% a 95% das lesões
Radiocirurgia X Neurocirurgia A Favor da Radiocirurgia
Radiocirurgia
• Radioterapia para lesões intracranianas com < 4 cm
• Dose única e elevada
• Localização estereotáxica
• Alta Precisão
Pré-RC 5 meses após 29 meses após
Radiocirurgia Resultados Clínicos
Metástase Cerebral de Melanoma Maligno
Radiocirurgia Controle Local
Goodman KA & Sneed PK, UCSF, 2001
Subgrupo n SLP / 1 ano (IC 95%)
< 1,0 cm diâmetro 228 92% (85% - 95%)
1,1 cm – 2,0 cm 154 83% (73% - 90%)
2,1 cm – 3,0 cm 85 69% (53% - 81%)
> 3,0 cm 24 37% (10% - 66%)
18,0 Gy 359 88% (82% - 92%)
15,0 Gy – 17,9 Gy 142 75% (64% - 83%)
< 15,0 Gy 17 29% (5% - 59%)
Radiocirurgia Controle Local das Metástases Cerebrais
Goodman KA et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:139-146, 2001
Radiocirurgia Controle Local das Metástases Cerebrais
Nieder C et al. Radiat Oncol 9:155-163, 2014
Tratamentos Associados
• Radioterapia cerebral total após neurocirurgia
• Radiocirurgia após neurocirurgia
• Radiocirurgia após radioterapia cerebral total
• Radioterapia cerebral total após radiocirurgia
Patchell RA et al. JAMA 280:1485-1489, 1998
RCT após Cirurgia de Metástase Única
Observação RCT p
Recidiva em qualquer lugar do cérebro 70% 18% < 0,001
Recidiva local (leito cirúrgico) 46% 10% < 0,001
Recidiva fora do leito cirúrgico 37% 14% < 0,01
Morte por causa neurológica 44% 14% < 0,003
Sobrevida 43 semanas 48 semanas 0,39
KPS > 70 35 semanas 37 semanas 0,61
• A adição da radioterapia cerebral total (RCT) diminuiu significativamente o risco de recidiva em SNC (local e à distância) e de morte por causa neurológica
Soltys SG et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:187-193, 2008
• Stanford: Estudo retrospectivo de 72 pacientes / 76 leitos cirúrgicos tratados com radiocirurgia • Seguimento Mediano: 8,1 meses
RC Pós-Operatória em Metástases Cerebrais
• Controle local em um ano: 79% (X 54% observação / 80% - 90% RCT dados históricos) • Controle à distância no SNC: 47% (X 86% Patchell RCT) • Sobrevida semelhante à série do RTOG com RCT
• Estudo aleatorizado entre 01/96 e 06/01 333 pacientes de 34 instituições 331 avaliáveis: RCT + RC: 164 / RCT: 167
• Doses de Irradiação RCT: 2,5 Gy X 15 = 37,5 Gy RC: Diâmetro Tumor Dose < 2 cm 24 Gy 2,1 – 3,0 cm 18 Gy 3,1 – 4,0 cm 15 Gy
Andrews DW et al. Lancet 363:1665-72, 2004
• A qualidade de vida melhorou em todos os pacientes (1 a 3 lesões)
• A sobrevida global melhorou nos pacientes com: Lesão metastática única ou Lesões maiores que 2 cm ou
Histologia favorável ou RPA Grupo I
Andrews DW et al. Lancet 363:1665-72, 2004
Conclusões RTOG 9508
• Estudo prospectivo; fase II • 31 pacientes analisados • 1 a 3 lesões em SNC • Controle SNC em 3 e 6 meses
Conclusão: Omissão da radioterapia cerebral total inicial aumentou o risco de falha no SNC, mesmo em tumores radiorresistentes.
Manon R et al. J Clin Oncol 23:8870-8876, 2005
Sneed PK et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 53:519-526, 2002
• Estudo multicêntrico retrospectivo • 569 pacientes analisados • Até três lesões • Estadiamento RPA / RTOG • Inicial: RCT + RC X RC
Conclusão: Omissão da radioterapia cerebral total inicial não comprometeu a sobrevida.
Aoyama H et al. JAMA 295:2485-2491, 2006
• Estudo prospectivo aleatorizado
• 132 pacientes analisados
• Controle SNC e sobrevida
• Sobrevida igual
• Controle no SNC foi melhor com RCT, tanto local como à distância
Aoyama H et al. JAMA 295:2485-2491, 2006
Kocher MN et al. J Clin Oncol 29:134-141, 2011
• 359 pacientes aleatorizados • 47% com doença extracraniana ativa • 89% dos pacientes com WHO 0 ou 1 • 53% câncer de pulmão • 1 a 3 metástases cerebrais
Objetivo primário: perda de independência funcional (> WHO OS 2)
Kocher MN et al. J Clin Oncol 29:134-141, 2011
• Supressão de RCT: Mais progressão local e à distância em SNC • Independência funcional igual
Sahgal A et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:710-717, 2015
• Meta-análise dos dados individuais de pacientes em estudos aleatorizados controlados • 1 a 4 metástases cerebrais • Radiocirurgia (RC) + Radioterapia Cerebral Total (RCT) • Três estudos selecionados • Avaliação de sobrevida, falha local e à distância em SNC • Resultados ajustados para idade, RPA, número de metástases e tipo de tratamento
Sahgal A et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:710-717, 2015
Meta-análise RC + RCT: 1 – 4 Metástases Cerebrais
n = 132
n = 58
n = 199
Sahgal A et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:710-717, 2015
Meta-análise RC + RCT: 1 – 4 Metástases Cerebrais
• 3 estudos: 364 pacientes elegíveis • 51% RC / 49% RC + RCT
Sahgal A et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:710-717, 2015
Meta-análise RC + RCT: 1 – 4 Metástases Cerebrais
• Risco relativo de morte foi maior nos pacientes com < 50 anos de idade submetidos a RC + RCT • Risco relativo de falha à distância foi maior nos pacientes submetidos a RC isolada. Significante nos com > 50 anos de idade
• Deterioração neurológica paralela à falha local Regine WJ et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:333-338, 2002
Regine WFet al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:711-717, 2001
Radioterapia Cerebral Total Risco de Demência X Controle Doença SNC • Estudo aleatorizado comparando dois fracionamentos: 3 Gy X 10 = 30 Gy 1,6 Gy X 2 X 17 = 54,4 Gy
• 359 pacientes fizeram MMSE antes da RCT e 2 e 3 meses após
• Recidiva em SNC foi significativamente relacionada com declínio no MMSE
Meyers CA et al. J Clin Oncol 22:157-165, 2004
• Variação dos testes neurocognitivos (Z-Score) segundo controle (PR) ou progressão de doença no SNC avaliada por RM, 4 meses após o término da RCT.
Radioterapia Cerebral Total Testes Neurocognitivos X Controle Doença SNC
• Introdução
• Prognóstico
• Tratamento
• Algoritmos
• Conclusões
Manejo de Lesão Cerebral Metastática Única
Tsao MN et al. Pract Rad Oncol 2:210-225, 2012
• Revisão sistemática da literatura: proposta de diretriz • Busca no MEDLINE, EMBASE e CENTRAL • Inclusão de estudos aleatorizados fase III • Total de 36 publicações • Inclusão posterior de estudos não aleatorizados e esquemas fracionados para o tratamento do leito cirúrgico (15 publicações)
Tsao MN et al. Pract Rad Oncol 2:210-225, 2012
Diretriz ASTRO
NCCN Consultado em 27/04/17
NCCN Consultado em 27/04/17
Modificado de Weltman E, Brandt RA Einstein 6(2.2):89-91, 2008
• Introdução
• Prognóstico
• Tratamento
• Algoritmos
• Conclusões
Manejo de Lesão Cerebral Metastática Única
• O prognóstico de pacientes com metástase cerebral única é melhor do que nos casos com mais de uma metástase
• A escolha do tratamento primário depende da existência de diagnóstico de certeza, urgência neurológica, prognóstico do paciente, tipo histológico e localização da lesão
• Tratamento focal isolado (RC / NC + RC) consegue um bom controle local, mas um risco aumentado de falha à distância no SNC
Manejo de Lesão Cerebral Metastática Única
