Marcolongo Raquel

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capasulas

Text of Marcolongo Raquel

  • UNIVERSIDADE DE SO PAULOFACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS

    Programa de Ps-Graduao em Frmaco e Medicamentosrea de Produo e Controle Farmacuticos

    Dissoluo de medicamentos: fundamentos, aplicaes,

    aspectos regulatrios e perspectivas na rea farmacutica

    Raquel Marcolongo

    Dissertao para obteno do grau deMESTRE

    Orientadora:Profa. Dra. Slvia Storpirtis

    So Paulo2003

  • Raquel Marcolongo

    Dissoluo de medicamentos: fundamentos, aplicaes, aspectosregulatrios e perspectivas na rea farmacutica

    Comisso Julgadorada

    Dissertao para obteno do grau de Mestre

    ____________________________________Profa. Dra. Slvia Storpirtis

    orientador/presidente

    ____________________________________Profa. Dra. Valentina Porta

    1o. examinador

    _____________________________________Prof. Dr. Jos Jesus Ribeiro Gomes de Pinho

    2o. examinador

    So Paulo, _________ de _____.

  • Para um apstolo moderno, uma hora de estudo uma hora de orao.

    Josemara Escriv

    A maravilhosa disposio e harmonia do universo s pode ter tido origemsegundo o plano de um Ser que tudo sabe e tudo pode. Isto fica sendo a minha

    ltima e mais elevada descoberta.Isaac Newton

  • AGRADECIMENTOS

    A elaborao desse trabalho envolveu a colaborao de vrias pessoas sem as

    quais a sua realizao teria sido prejudicada. Entre elas, quero agradecer

    especialmente:

    minha chefe, orientadora, professora, mentora e amiga, Profa. Dra. Slvia

    Storpirtis, pela oportunidade, ensinamentos e excelente convvio ao longo dos

    anos;

    Ao meu marido, Marcos Rogrio, pelo apoio e incentivo constantes, pela ajuda

    com o xerox e o scanner e, principalmente, por entender o sacrifcio do nosso

    convvio em tantos finais de semana e feriados;

    Aos meus colegas da ANVISA, que sempre respeitaram e entenderam a minha

    ausncia devido aos compromissos com esse trabalho e acreditaram na

    importncia do mesmo;

    Ao Dr. Geraldo Fenerich, pela amizade e ensinamentos transmitidos;

    s bibliotecrias Maria Luiza e Leila, pela elaborao da ficha catalogrfica e

    reviso das referncia bibliogrficas;

    Aos meus pais e irmos, por acreditarem na minha capacidade para realizao

    desse e de outros trabalhos;

    Aos secretrios, Bete, Jorge, Elaine e Ben pela ateno dispensada.

  • SUMRIO

    Lista de abreviaturas ........................................................................................... v

    Lista de tabelas .................................................................................................. vi

    Lista de figuras .................................................................................................. vii

    Resumo ............................................................................................................ viii

    Abstract .............................................................................................................. ix

    I. Introduo .................................................................................................1

    II. Objetivos .................................................................................................. 3

    III. Histrico ................................................................................................... 4

    IV. Fundamentos da dissoluo

    1. Teoria da dissoluo formas farmacuticas slidas ................. 8

    2. Fatores que influenciam a dissoluo.......................................... 14

    V. Ensaios de dissoluo

    1. Aparatos previstos em compndios oficias ................................. 23

    2. Dissoluo de outras formas farmacuticas ................................ 33

    3. Desenvolvimento de um ensaio/teste de dissoluo ................... 38

    4. Validao do mtodo ................................................................... 46

    VI. Comparao de perfis de dissoluo ..................................................... 50

    VII. Dissoluo e biodisponibilidade ............................................................ 55

    VIII. Aspectos regulatrios relativos dissoluo de medicamentos ............ 67

    IX. Perspectivas da dissoluo de medicamentos na rea farmacutica ... 73

    X. Referncias bibliogrficas ...................................................................... 76

    XI. Anexos .................................................................................................. 91

  • vI. LISTA DE ABREVIATURAS

    ANOVA: anlise de varincia

    ANVISA: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

    ASC: rea sob a curva

    BP: Farmacopia Britnica

    CEME: Central de Medicamentos

    CIVIV: correlao in vitro-in vivo

    Cmax: concentrao mxima

    EMEA: Agncia europia de avaliao de medicamentos

    EHL: equilbrio hidroflico-lipoflico

    EUA: Estados Unidos da Amrica

    FDA: Agncia norte-americana que regulamenta medicamentos, alimentos e

    cosmticos

    CLAE: cromatografia lquida de alta eficincia

    RDC: Resoluo da Diretoria Colegiada

    RE: Resoluo especfica

    RENAME: Relao Nacional dos Medicamentos Essenciais

    SCB: Sistema de Classificao Biofarmacutica

    TGI: trato gastrintestinal

    Tmax: tempo em que ocorre a concentrao mxima

    TMD: tempo mdio de dissoluo

    TRM: tempo de residncia mdio

    USP: Farmacopia dos Estados Unidos da Amrica

    UV: ultra-violeta

    WHO: Organizao Mundial da Sade

  • vi

    II. LISTA DE TABELAS

    Tabela 1- Taxa de dissoluo de cidos fracos e seus sais sdicos ............... 15

    Tabela 2- Reduo aparente na constante de dissoluo (k) de comprimidos de

    prednisona contendo umidade variada em diferentes temperaturas ................ 22

    Tabela 3- Razes possveis para o no estabelecimento de uma CIVIV ......... 60

    Tabela 4- Solubilidade das substncias ........................................................... 64

    Tabela 5- Principais atos normativos na rea de medicamentos no Brasil na

    dcada de 90 .................................................................................................... 69

  • vii

    III. LISTA DE FIGURAS

    Figura 1. Aparato da cesta ............................................................................... 27

    Figura 2. Aparato da p .................................................................................... 28

    Figura 3. Aparato de cilindros recprocos ......................................................... 29

    Figura 4. Aparato de fluxo contnuo .................................................................. 30

    Figura 5. Tipos e dimenses dos suportes para as formas farmacuticas ...... 30

    Figura 6. Aparato da p sobre disco ................................................................. 31

    Figura 7. Aparato do cilindro rotatrio .............................................................. 32

    Figura 8. Eficincia da dissoluo (ED) ............................................................ 54

  • viii

    RESUMO

    MARCOLONGO, R. Dissoluo de medicamentos: fundamentos,aplicaes, aspectos regulatrios e perspectivas na rea farmacutica.So Paulo, 2003. 117p. Dissertao de Mestrado Faculdade de CinciasFarmacuticas Universidade de So Paulo.

    O teste de dissoluo uma ferramenta muito importante na indstriafarmacutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle dequalidade de rotina. Apesar de ter sido inicialmente desenvolvido para formasfarmacuticas slidas, nos ltimos anos o teste de dissoluo vem sendoaplicado tambm a formas no slidas, como suspenses, adesivostransdrmicos, supositrios e outras. Recentemente, com a discusso em tornodos medicamentos genricos outros empregos do ensaio de dissoluotornaram-se importantes. A comparao de perfis de dissoluo, por exemplo, fundamental para evitar que todas as dosagens de um mesmo produto sejamsubmetidas a estudos de bioequivalncia. Para efetuar a comparao de perfisde dissoluo a legislao brasileira prev o uso dos fatores f1 e f2, equaesmatemticas que visam o estabelecimento ou no da semelhana entre doisperfis. Um outro aspecto importante atualmente relacionado dissoluo aClassificao Biofarmacutica. Ela divide os frmacos em quatro categoriassegundo sua solubilidade e permeabilidade. Para os frmacos classificadoscomo classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), acredita-se que possamser isentos de estudos de bioequivalncia, desde que os produtos apresentemtambm dissoluo rpida. A legislao brasileira, seguindo uma tendnciaregulatria internacional, incorporou aspectos relativos qualidade, que incluidissoluo, a sua regulamentao tcnica atual, sendo que hoje a comprovaoda qualidade essencial para a obteno de um registro de medicamento.

    Palavras-chave: dissoluo, desenvolvimento farmacotcnico, controle dequalidade, bioequivalncia.

  • ix

    ABSTRACT

    MARCOLONGO, R. Drug products dissolution: principles, applications,regulatory aspects and perspectives in the pharmaceutical area. SoPaulo, 2003. 117p. Dissertao de Mestrado Faculdade de CinciasFarmacuticas Universidade de So Paulo.

    Dissolution testing is a very important tool in the pharmaceutical industry, somuch in development as in routine quality control. Although it was firstdeveloped for solid dosage forms, in the last years it has been used for non-solid forms as suspensions, transdermal patches, suppositories and others.Recently, with the discussion concerning generics drug products, other uses forthe dissolution test have become important. Dissolution profiles comparison, forinstance, is essential to avoid performing bioequivalence studies in all strengthsof a product. Brazilian regulation states that the dissolution profile comparisonshould be done using f1 and f2 factors, math