Maria Teresa F BaraFF/UFG

Alcalóides

-São constituintes nitrogenados, dotados de acentuada atividade biológica - A sua reduzida margem de segurança tem levado a uma pequena utilização das plantas que os contêm, na fitoterapia moderna, uma vez que há necessidade de se conhecer, com precisão, a quantidade de alcalóides existentes. - São encontrados principalmente nas angiospermas, de modo mais frequente nas dicotiledôneas, nas famílias Anonaceae, Apocynaceae, Lauraceae, Loganiaceae, Papaveraceae, Rubiaceae, Rutaceae, Solanaceae. etc

-O teor de alcalóides nas plantas vai desde algumas partes por milhão (ppm), como os alcalóides antitumorais de Catharanthus roseus, a cerca de 15% nas cascas das quinas (Cinchona ledgeriana).

Gênero Fármaco Isolam . Categoria terapêutica

 Papaver Morfina 1805 Hipnoanalgésico

Cinchona Quinina 1820 Antimalárico

Atropa Atropina 1833 Anticolinérgico

Physostigma Fisostigmina 1864 Anticolinesterásico

Pilocarpus Pilocarpina 1875 Colinérgico

Ephedra Efedrina 1887 Adrenérgico

Erythroxylum Cocaína 1895 Anestésico local

Chondodendrum Tubocurarina 1895 Bloqueador neuromuscular

Claviceps Ergotamina 1922 Bloqueador adrenérgico

Rauwolfia Reserpina 1952 Neuroléptico

Alcalóides verdadeiros:

alcalóides contendo um átomo de nitrogênio num anel heterocíclico. Ex.: hiosciamina, escopolamina, quinina, pilocarpina, vincristina, papaverina, reserpina, boldina, emetina, etc 

Protoalcalóides:

substâncias com nitrogênio não pertencente a um sistema heterocíclico. Ex.: efedrina, colchicina 

Pseudoalcalóides:

compostos nitrogenados com e sem anéis heterocíclicos e que não são derivados de aminoácidos. Ex.: alcalóides terpênicos e alcalóides esteroidais

N :: ....

RR

R

+ HCl N :: . .. .

RR

RH

+ -

Cl: :. .

. .

Ppt pelos reagentes gerais

Reativo de Mayer: Iodo-Mercurato de Potássio (branco)Reativo de Dragendorff: Iodo-Bismutato de Potássio (vermelho-tijolo)Reativo de Bouchardat: Iodo-Iodeto de Potássio (marron avermelhado)Reativo de Bertrand: Ácido Sílico-Túngstico (branco)Reativo de Hager: ácido pícrico (beje)

- Formam sais com ácidos hidrossolúveis-Base livre (alcalóide não-combinado) insolúvel em água, solúvel em solventes orgânicos.

-O átomo de N pode existir como amina primária (RNH2), secundária (R2NH) ou terciária (R3H).

- O grau de basicidade varia com a estrutura molecular e a presença e localização de outros grupos funcionais.

- Formam sais com ácidos minerais aquosos

-Sal de um alcalóide tratado com íon hidróxido - N doa um íon H e a amina livre é liberada.

- Atividades Farmacológicas: Os alcalóides possuem atividade farmacológica muito variável, dependendo do subgrupo e das características específicas de sua fórmula estrutural, como por exemplo:

•A nível de sistema nervoso autônomo, como simpaticomimético (efedrina de Efedra sp), simpaticolítica (ioimbina de Pausinystalia yohimbe e alguns alcalóides do esporão do centeio), anticolinérgica (atropina e hiosciamina de Solanáceas midriáticas), gangliopéptica (esparteína de Cytisus scoparius e nicotina do tabaco) e parassimpaticomimética (eserina da fava de calabar, Physostigma venenosum; pilocarpina de Pilocarpus sp)

• A nível do sistema nervoso central, como depressor (morfina do ópio, escopolamina das Solanáceas) ou como estimulante (estricnina – Strychnos sp).•Amebicida (emetina da ipecacuanha)• Analgésica e ansiolítica (alcalóides da papoula – Eschscholtzia californica)

-Atividades Farmacológicas:

-Anestésica local (cocaína da coca)-Antiarrítmica (esparteína da giesta Cytisus scoparius)

-Antifibrilante (quinidina da quina) -Antimalárica (quinina da quina)-Antitussígena (codeína do ópio)-Antitumoral (vinblastina de Catharanthus roseus)

-Hipotensora (reserpina de Rauwolfia serpentina)

-Absorção e Metabolização:

Os alcalóides são bem absorvidos por via oral e costumam ser metabolizadas no fígado. Por terem ação biológica acentuada eles têm grandes potencialidades tóxicas, sendo necessário muita cautela em seu uso terapêutico.

N

Isoquinoleína

Alcalóides: quinina, quinidina, cinchonina

Alcalóides: d-tubocurarina, morfina, codeína, papaverina, noscapina, narceína, boldina, emetina, hidrastina , berberina

NIndol

NCH3

Alcalóides: Estricnina, Fisostigmina, Brucina, Reserpina, Vinblastina, Vincristina, iombina

Alcalóides: Atropina, Hiosciamina, Escopolamina (Hioscina), Cocaína

tropano

N

NImidazol

Alcalóides: Pilocarpina, Pilosina

NPirrolizidínico

Alcalóides: Heliosupina, Necina

NPiridínicos

Alcalóides: Peletierina, Lobelina, Nicotina, Tenelina

Alcalóides: Coniina

N

HPirrol

Alcalóide: higrina

Alcalóides de natureza terpênica

Não Heterocíclicos

Alcalóides: Efedrina, Colchicina , catinona

Esteróidais

Alcalóide: Solanidina, solasodina, tomatidina

(amina alcaloídica)

Baseiam-se na solubilidade dos alcalóides nos solventes orgânicos imiscíveis na água (éter, clorofórmio, diclorometano, benzeno) e insolubilidade em água.

Os sais alcaloídicos comportam-se de maneira oposta.

cromatografia em camada delgada (CCD ou TLC)

Consiste na separação dos componentes de uma mistura através da migração diferencial sobre uma camada fina de adsorvente (sílica, alumina, etc), retido sobre uma superfície plana.

Vantagens :Rápida execução, versatilidade, reprodutibilidade, baixo custo (equipamentos, solventes)

Co-eluição de substância de referência para a identificação das substâncias

Analíse qualitativa, semi-preparativa e quantitativa

Analíse quantitativa de plantas em CCD: densitômetros: transforma as manchas de um cromatograma em picos, medindo a área e a intensidade dos sinais (curva padrão) Também conhecida por HPTLC ou cromatografia planar

HPLC (CLAE - cromatografia líquida de alta eficiência) Análise quantitativa (determinação do teor de princípio ativo) – mais eficaz e segura

grande aplicação na análise de princípios ativos polares (alcalóides, saponinas, heterosídeos em geral)

Vantagens: elevada capacidade de separação

Rapidez e reprodutibil das análises

HPTLC (cromatografia de camada delgada de alta performance)

Principais diferenças:

- Maior poder de resolução de substâncias em misturas

-Maior reprodutibilidade, precisão e exatidão da análise

CG (Cromatografia Gasosa)

É uma técnica que permite a separação de substâncias volatilizáveis. Baseia-se na diferente distribuição das substâncias entre uma fase estacionária (sólida ou líquida) e uma fase móvel (gasosa).

Ex.: alcalóides tropânicos

CG/EM (Cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas)

Permite a identificação de substâncias. Associa a separação cromatográfica a detecção da espectrometria de massa. As composições separadas pela GC são transferidas para o espectrômetro pelo gás que vão se dissociar em fragmentos iônicos, que serão analisados qualitativamente por comparação com biblioteca de dados espectrais

Grande importância em análises forenses (drogas ilícitas - cocaína, ópio, etc..)

alto custo

OBS.: Alucinógenos naturaisClassificados segundo seus mecanismos primários de interferência nas atividades do SNC: drogas canabinóides, drogas serotoninérgicas e drogas colinérgicas muscarínicas

Os alucinógenos diferem pelo mecanismo de ação neuroquímico e pelo grau de alteração qualitativa da consciência que provocam.

Embora a maconha seja uma droga narcótica euforizante, sua substância ativa, o tetraidrocanabinol (THC) tem capacidades de provocar efeitos alucinógenos moderados pela sensibilização dos receptores CB1 do SNC.

As demais drogas alucinógenas de origem vegetal contêm alcalóides relacionados aos transmissores neurofisiológicos 5-hidroxi-triptamina (5-HT, serotonina) e acetilcolina

As drogas colinérgicas divergem da serotoninérgicas na indução de amnésia parcial ou total, ao longo da duração dos seus efeitos, criando um estado de delírio ou sedação.

Existem muitas plantas classificadas como alucinógenas colinérgicas e todas pertencem à família das Solanaceas (alcalóides tropânicos – hiosciamina), que atuam como antagonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos, competindo com a acetilcolina. O cogumelo Amanita muscaria, produz muscarina, que age como agonista dos receptores colinérgicos.

Drogas serotoninérgicas

Alcalóides do esporão de centeio:

Atuam no sistema cardiovascular - Interagem com receptores alfa- adrenérgicos, serotoninérgicos e dopaminérgicos. A ação vasoconstritora destes alcalóides se deve à sua interação com os receptores alfa- adrenérgicos que controlam a contração dos músculos lisos dos vasos sanguíneos.

Psilocybe spp

Cogumelo cosmopolita, existindo mais de 80 espécies psicoativas, sendo 30 identificados no México.

Alcalóides derivados triptamínicos, presentes em outros fungos como Conocybe , Panaelus, Stropharia.

Psilocina e psilocibina são estruturalmente relacionados a serotonina. A psilocibina, na dose de 6 a 20 mg produz alucinações, que rapidamente causam modificações de formas e cores e alterações na percepção de tempo, espaço e na própria identidade física e psicológica.

Os efeitos alucinógenos da psilocibina e LSD são similares, embora o LSD se liga a receptores 5-HT com maior afinidade

Peiote - Lophophora williamsii - Cactaceae

alcalóides (56) – tipo tetraidroisoquinolínico (peiotina) e feniletilamínico (mescalina - estrutura semelhante a norepinefrina) - estimula sistema nervoso autônomo

Mescalina parece alterar o metabolismo da acetilcolina no cérebro e também atua como agonista serotoninérgico, junto ao 5-HT2. Compartilha o mesmo mecanismo de açãodos alucinógenos indolamínicos {LSD, psilocibina, DOM (dimetoxi-metilanfetamina), MDMA (3,4-metilenodióxi-N-metilanfetamina = ecstasy, entre outros}

É teratogênica e dose letal (DL50 = 130 mg/Kg, em macacos)

Há outros cactus alucinógenos

A mescalina produz uma série cronológica de eventos predizíveis, como modificações físicas, seguidas por eventos sensoriais. Após 30 min de ingestão, surgem náuseas frequentes e vômitos. Em seguida, diminuem esses sintomas e inicia a fase sensorial (após 1-3 h). O pulso e pressão sanguínea caem, ocorre midríase. A recuperação completa pode levar 12 h e as sensações experimentadas são lembradas e incluem agudez e intensificação do campo visual, com exaltação da percepção de cores e texturas, criação de padrões de imagens e formas surrealistas. Também surge empatia por seres vivos e objetos.

90-120 min concentração máxima no plasma

Vida média de 6 h.

Não é metabolizada, sendo excretada intacta na urina.

Ayahuasca - Banisteriopsis caapi - Malpighiaceae -cortex

Usadas em seitas religiosas (Santo Daime, Santa Maria, União do Vegetal, Barquinha); índios da Amazônia

Alcalóide beta-carbolínicos, harmina, harmalina e tetrahidro-harmina: potente inibidor da enzima monoaminoxidase (MAO).

Associado as folhas de Psycotria viridis (chacruna) Rubiaceae, que possui derivados indólicos (N-N-dimetiltriptamina=DMT), que atua sobre receptores da serotonina aumenta a duração e vivacidade das alucinações.

Esta combinação produz respostas farmacológicas semelhantes às observadas em pacientes com psicose aguda.

Duração de ação dos efeitos psicoativos duram 1 a 1,5 h

DMT leva a imagens visuais coloridas e confusas, com processos complexos de pensamento e estado geral de consciência aguçado.

Em média, 200 ml da bebida contêm 25 mg DMT e 40 mg de beta-carbolinas

Toxicidade

Sintomas: embriaguez “agradável”, vômitos, vertigem, nervosismo, transpiração excessiva, visões luminosas, sono profundo acompanhado de fantasias, febre, diarréia.

Drogas colinérgicas

Amanita muscaria – “mata-boi, frade de sapo”

Cogumelo extremamente tóxico . 3 classes de toxinas: Triptaminas (bufoteninas), peptídeos cíclicos (alfa-amanita), alcalóides isoxazólicos (ácido ibotênico)

Dose letal (peptídeos cíclicos) = 5 a 7 mg / adulto

Muscarina leva a efeitos secundários. O muscimol (derivado do ácido ibotênico) é a principal substância psicoativa.

Obs.:Envenenamento: confusão Agaricus campestris (cogumelo comestível)

Cogumelos alucinógenos

A. muscaria

Uma vez que os sintomas instalam, evoluem rapidamente:Inicialmente ocorre excitação e mal-estar gastrointestinal (24 h), seguido de convulsões graves, vômitos, diminuição do pulso, dificuldade de respiração, delírio e coma durante 3 a 5 dias.

Se medidas apropriadas não foram rapidamente efetivadas (remoção TGI e diálise sangúinea) – óbito

Quando estas toxinas entram em contato com corrente sanguínea, os tecidos do fígado e rins, são rapidamente destruídos

Dose letal (peptídeos cíclicos) = 5 a 7 mg (=1 cogumelo)/ adulto

Saia branca ou trombeteira Brugmansia (Datura) suaveolens, Solanaceae

Saia roxa Datura metel Solanaceae

Estramônio Datura stramonium Solanaceae

Alcalóides tropânicos: hioscina, atropina

Toda a planta é tóxica

Náuseas, vômitos, sintomas anticolinérgicos: pele seca, avermelhada, midríase, taquicardia, confusão mental, agitação psicomotora, alucinações, morte.

Ocorre em lotes baldios, jardins

A. belladona

H. niger

D. stramonium

D. suaveolens

fitoterápicos

Entrecasca (cipós adultos)

Atividade anti-reumática, antinflamatória, imunoestimulante, anticâncer, anti-viral

Alcalóides oxindólicos pentacíclicos e tetracíclicos, indólicos, flavonóides, triterpenos e esteróis.

Toxicidade por via oral é baixa

Cápsulas 300 mg dia, antes das refeições

Uso popular: antinflamatório (artrite)

Boldo - Peumus boldus Molina MonimiaceaeFolha

Alcalóide isoquinoleinico (boldina: 0,25 a 0,55)

Ação colagoga, aumenta secreção biliarAção hepatoprotetora , aumento da secreção gástrica

Altas doses podem originar sinais de paralisia (boldina) – efeito narcótico

N

H O

C H 3 O

C H 3 O

O H

Boldina

colagogogos : agentes que estimulam a secreção da bílis no fígado

coleréticos: agentes que estimulam a produção da bílis no fígado colecinéticos: agentes que promovem o esvaziamento da vesícula biliar e dos dutos de bile extra-hepáticos

OBS: contra-indicação: litíase (estímulo do fluxo biliar ou das contrações da vesícula biliar – “pedras poderiam ficar pressionadas”)

Mulungú (Erythrina mulungu L. – Leguminosa Papilionaceae)

cascas do tronco e dos ramos.

Arbórea, de porte grande, espinhosa, nativa da flora brasileira (MG, RJ, SP, AC) e do Peru.

Alcalóides principais: eretramina, eritratina

N

R1O

R2O

CH3OR3

Eritramina

Eritratina

R1 + R2 R3

CH2

CH2

H

OH

Propriedades farmacológicas : Depressora do SNC, relaxamento da musculatura lisa

Ação: calmante, sedativo e tranqüilizante.

Indicações: excitação do SNC, agitação, insônia e neuvralgias

modo de usar: Extrato fluido = 1 a 4 mL / dia Tintura = 1 colher (sobremesa) – 2 X/DIA

Obs: associado a maracujá (Maracujina compostaR, PassaneuroR , SedagramR)

Erva moura (Withania somnifera (L) DunalSolanacea – folha e raiz

“Ginseng indiano” - ASHWAGANDHA

Alcalóides tropânicos (troina) e outros (isopeletierina)

Sedativos e espasmolitico

Ìndia: estresse (reduzir ansiedade e facilitar o sono)

-CUNHA, A.P. Plantas e produtos vegetais em fitoterapia. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian. 2003.-CUNHA, A.P. Farmacognosia e Fitoquímica. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian. 2005.-SIMÕES, C. M. O., SCHENKEL, E. P.; GOSMAN, G.; MELLO, J. C. P.; MENTZ, L. A.; PETROVICK, P. R. Farmacognosia, Da Planta ao Medicamento. Editora da UFRGS/Editora da UFSC, Porto Alegre Florianópolis, 6ª ed. 2007.-ROBBERS, J. E.; SPEEDIE, M. K.; TYLER, V. E. Farmacognosia, Farmacobiotecnologia. Editorial Premier, São Paulo, 1997. -SCHULZ, V.; HANSEL, R.; TYLER, V.E. Fitoterapia Racional. 4ª edição. Ed. Manole, Barueri-SP. 2002.-ALONSO, J.R. Tratado de Fitomedicina. Bases Clínicas y Farmacológicas. Isis Ediciones SRL – Buenos Aires, 1998. FERRO, D. Fitoterapia: conceitos clínicos. São Paulo: Atheneu. 2006.