Martinelli VF. Perfil clínico-epidemiológico e ocorrência de … · 2019. 10. 25. · Martinelli VF. Perfil clínico-epidemiológico e ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PÓS - GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

VALERIA FERREIRA MARTINELLI

PERFIL CLÍNICO – EPIDEMIOLÓGICO E

OCORRÊNCIA DE INFECÇÃO PELO

CITOMEGALOVIRUS EM PACIENTES COM DOENÇA

INFLAMATÓRIA INTESTINAL EM HOSPITAL DE

REFERÊNCIA NO NORDESTE DO BRASIL

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Martinelli VF. Perfil clínico-epidemiológico e ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus em pacientes co ...










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PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE


Perfil clínico-epidemiológico e ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus

em pacientes com doença inflamatória intestinal em hospital de referência

no Nordeste do Brasil

Dissertação apresentada ao Programa de

Pós-Graduação em Ciências da Saúde do Centro de

Ciências da Saúde da Universidade Federal de

Pernambuco, para a obtenção do grau de Mestre.

Orientadora

Profª. Dra. Ana Lúcia Coutinho Domingues Prof

a Adjunta do Depto. de Medicina Clínica, CCS-UFPE

Co-Orientador

Prof. Dr. Carlos Alexandre Antunes de Brito Prof Adjunto do Depto. de Medicina Clínica, CCS-UFPE

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PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

REITOR

Prof. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado

VICE-REITOR

Prof. Sílvio Romero de Barros Marques

PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

Prof. Francisco de Souza Ramos


DIRETOR

Prof. Nicodemos Teles de Pontes Filho

HOSPITAL DAS CLÍNICAS

DIRETOR SUPERINTENDENTE

Prof. George da Silva Telles

DEPARTAMENTO DE MEDICINA CLÍNICA

CHEFE

Profa. Jocelene Tenório Albuquerque Madruga Godoi

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA INTERNA

COORDENADOR

Prof. José Ângelo Rizzo

VICE-COORDENADOR

Prof. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto

CORPO DOCENTE

Prof ᵃ. Ana Lúcia Coutinho Domingues

Prof ᵃ. Ângela Luiza Branco Pinto Duarte

Prof. Brivaldo Markman Filho

Prof. Décio Medeiros Peixoto

Prof. Dinaldo Cavalcanti de Oliveira

Prof. Edgar Guimarães Victor

Prof. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto

Prof. Emanuel Sávio de Cavalcanti Sarinho

Prof ᵃ. Heloísa Ramos Lacerda de Melo

Prof. Hilton Justino de Oliveira

Prof. Jair Carneiro Leão

Prof. José Ângelo Rizzo

Prof. Lucio Villar Rabelo Filho

Prof ᵃ. Maria de Fátima Militão de Albuquerque

Prof. Odwaldo Barbosa e Silva

Prof ᵃ. Simone Cristina Soares Brandão

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DEDICATÓRIA

Dedico esse trabalho

Aos meus filhos Pedro, Felipe e Carolina, que apesar de ansiarem

pelo seu término, em busca de mais atenção, sempre colaboraram com a

sua realização.

A Floriano, meu marido, que me substituiu em meus afazeres com

dedicação e boa vontade.

Aos meus pais, Sylvia Maria e Martinelli (in memoriam†), que

tanto me ensinaram, e ele, que hoje me ensina o verdadeiro sentido da

palavra SAUDADE.

Aos doentes portadores de Doença Inflamatória Intestinal, maior

razão deste estudo. Espero que os frutos desta dissertação originem uma

contribuição, mesmo pequena, para esta enfermidade.

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AGRADECIMENTOS

Desde que me interessei pelo estudo das doenças inflamatórias intestinais, tive a

oportunidade de conhecer e conviver com inúmeros profissionais, que muito acrescentaram à

minha formação profissional e pessoal; a todos eles, minha gratidão.

Agradeço a minha orientadora Dra. Ana Lúcia Coutinho Domingues, referencial de

padrões éticos e científicos, pela confiança, sempre disposta a conversar e orientar.

Ao meu co-orientador Carlos Brito, pela oportunidade de trabalhar ao seu lado e pela

valiosa contribuição na realização desta dissertação, sempre com importantes sugestões.

A Dra. Norma Jucá que se dispôs a realizar TODOS os exames de histologia, sem

nenhuma restrição, sempre disposta a discutir e fazer revisões.

A Dra. Norma Lucena que desde o início de nosso estudo, mostrou-se interessada e

envolvida, organizando reuniões e dividindo tarefas, com metas ambiciosas que me

estimularam a seguir em frente.

A Jurandir, Laís e especialmente a Renan, pela importante colaboração na realização

das entrevistas, coleta das amostras, organização das planilhas, extração do DNA etc.

Ao IHENE, na pessoa de Adriana Barros, sem a qual não seria possível a coleta de

sangue dos doadores.

A Silvana e Mônica, biomédicas, que se empenharam na realização dos exames

sorológicas, sem hesitar devido à sobrecarga de trabalho.

Aos amigos residentes que sempre me ajudaram, principalmente nos cuidados aos

doentes, com dedicação e carinho especial, e por muitas vezes, se sacrificaram pela minha

ausência nos momentos que eu deveria estar realizando preceptoria.

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Aos amigos Dr. Fernando, Eduardo, Júlia, Rafaela e Hugo que souberam

compreender minhas trocas, sem trocas, no Serviço de Endoscopia do RHP e que, ao

absorverem minhas atividades, me proporcionaram tranquilidade e tempo para realização

desta dissertação.

Aos amigos do Hospital da Restauração, principalmente nas pessoas de Dr. Admar,

Dr. Miguel Arcanjo e Kalina, pelo estímulo e incentivo, que sem isto não teria conseguido

comparecer as aulas e realizar este trabalho.

Aos funcionários do setor de endoscopia do LIKA-HC, nas pessoas de Uidete, Niedja,

Suely, Marlene, Rogéria, Noêmia, Joana, Edeilson e todos que trabalham no LIKA, sempre

disponíveis na realização de mais um exame de colonoscopia.

A Helena, minha fiel ajudante, sempre amável e disposta a colaborar.

Aos funcionários do setor de patologia, especialmente a Célia, por não medirem

esforços para disponibilizarem o preparo das lâminas e os resultados dos exames.

Aos colegas Dr. Claúdio Panutti, Dr. Humberto Kishi, Dr. Alexandre, Lucy Vilas

Boas e Neila, Darcy, por terem aberto as portas do serviço do HC-USP.

Ao meu marido Floriano e aos meus filhos, pelo amor, carinho, pela paciência na

‘’fase mestrado’’ e pela compreensão dos constantes momentos de ausência.

Aos pacientes que tornaram possível a realização desse estudo, minha homenagem e

agradecimento especiais.

Muito obrigado!

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“A cada dia que vivo, mais me

convenço de que o desperdício da vida

está no amor que não damos, nas

forças que não usamos, na prudência

egoísta que nada arrisca, e que,

esquivando se do sofrimento, perdemos

também a felicidade”

Carlos Drummond de Andrade

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SUMÁRIO

LISTA DE TABELAS................................................................................................. xii

LISTA DE QUADROS................................................................................................ xiv

LISTA DE FIGURAS.................................................................................................. xv

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS................................................................. xvi

RESUMO...................................................................................................................... xvii

ABSTRACT.................................................................................................................. xviii

APRESENTAÇÃO....................................................................................................... 01

Referências.................................................................................................................... 05

CAPÍTULO I................................................................................................................ 07

1. REFERENCIAL TEÓRICO................................................................................... 07

1.1 INTRODUÇÃO....................................................................................................... 07

1.1.1 Doença inflamatória intestinal.............................................................................. 07

1.1.2 Citomegalovírus e Doença Inflamatória Intestinal............................................... 12

1.2 JUSTIFICATIVA..................................................................................................... 22

1.3 OBJETIVOS............................................................................................................ 23

1.3.1 Objetivo geral........................................................................................................ 23

1.3.2 Objetivos específicos............................................................................................ 23

1.4 HIPÓTESES............................................................................................................. 24

1.5 REFERÊNCIAS....................................................................................................... 25

1.6 ARTIGO DE REVISÃO SISTEMÁTICO.............................................................. 37

Papel do citomegalovírus na doença intestinal inflamatória......................................... 37

RESUMO....................................................................................................................... 37

ABSTRACT................................................................................................................... 37

INTRODUÇÃO............................................................................................................. 38

Estratégia de pesquisa................................................................................................... 38

Critérios de seleção....................................................................................................... 38

Análise dos dados........................................................................................................... 38

Resultados...................................................................................................................... 39

Prevalência.................................................................................................................... 39

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Seleção dos casos e tamanho da amostra...................................................................... 42

Diagnóstico do CMV: como fazer?................................................................................ 42

CMV: Patógeno ou subproduto da inflamação? Quando tratar?................................. 44

CONCLUSÕES............................................................................................................. 44

REFERÊNCIAS............................................................................................................. 44

1.7 ATUALIZAÇÃO DO ARTIGO DE REVISÃO..................................................... 46

REFERÊNCIAS............................................................................................................. 47

CAPÍTULO II.............................................................................................................. 48

2. MÉTODOS............................................................................................................... 48

2.1 Métodos do artigo 1................................................................................................ 48

2.1.1 Delineamento do Estudo....................................................................................... 48

2.1.2 Local e período de realização do estudo............................................................... 48

2.1.3 População em estudo............................................................................................. 48

2.1.3.1 Critérios de inclusão........................................................................................... 48

2.1.3.2 Critérios de exclusão.......................................................................................... 48

2.1.4 Tipo e definição do tamanho amostral.................................................................. 49

2.1.5 Definição e categorização das variáveis............................................................... 49

2.1.5.1 Diagnóstico da DII............................................................................................. 49

2.1.5.2 Diagnóstico da infecção pelo CMV................................................................... 49

2.1.6 Elenco de variáveis............................................................................................... 50

2.1.6.1 Variável dependente........................................................................................... 50

2.1.6.2 Variáveis independentes.................................................................................... 53

2.1.7 Etapas e métodos de coleta dos dados.................................................................. 53

2.1.7.1 Etapas................................................................................................................. 53

2.1.8 Métodos laboratoriais............................................................................................ 55

2.1.8.1Análise sorológica............................................................................................... 55

2.1.8.2 Análise histológica............................................................................................. 55

2.1.8.3 Imunohistoquímica (IHQ).................................................................................. 56

2.1.9 Tabulação dos dados............................................................................................. 58

2.1.10 Análise estatística................................................................................................ 58

2.9 Aspectos éticos......................................................................................................... 58

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2.2 Métodos do artigo 2................................................................................................ 59

2.2.1 Delineamento do estudo....................................................................................... 59

2.2.2 Local e período de realização do estudo............................................................... 59

2.2.3 População em estudo............................................................................................. 59

2.2.3.1 Critérios de inclusão........................................................................................... 59

2.2.3.2 Critérios de exclusão.......................................................................................... 59

2.2.4 Tipo e definição do tamanho amostral.................................................................. 59

2.2.5 Definição e categorização das variáveis............................................................... 59

2.2.5.1 Diagnóstico da DII............................................................................................. 59

2.2.6 Elenco de variáveis............................................................................................... 60

2.2.6.1 Variável dependente........................................................................................... 60

2.2.6.2 Variáveis independentes.................................................................................... 60

2.2.7 Etapas e métodos de coleta dos dados.................................................................. 61

2.2.7.1 Etapas................................................................................................................. 61

2.2.8 Tabulação dos dados e análise estatística............................................................ 61

2.2.9 Aspectos éticos...................................................................................................... 61

2.1.10 Referências.......................................................................................................... 62

CAPÍTULO III............................................................................................................. 64

3. ARTIGOS ORIGINAIS.......................................................................................... 64

3.1 ARTIGO ORIGINAL 1……………………………………………………..….... 64

Ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus em pacientes com doença inflamatória

intestinal em hospital de referência no Nordeste do Brasil.......................

65

RESUMO....................................................................................................................... 66

ABSTRACT................................................................................................................... 68

INTRODUÇÃO............................................................................................................. 70

MÉTODOS.................................................................................................................... 71

Pacientes e Controle...................................................................................................... 71

Procedimentos………………………………………………………………………… 71

Critérios para diagnóstico…………………………………………………….……. 72

Análise estatística…………………………………………………………………… 73

RESULTADOS……………………………………………………………………….. 73

Parâmetros demográficos, clínicos e medicamentos..................................................... 73

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Prevalência de infecção e doença pelo CMV................................................................ 73

Fatores associados com a infecção pelo CMV.............................................................. 78

Utilidades dos métodos diagnósticos………………………………………..……… 80

DISCUSSÃO……………………………………………………………………..…... 81

Prevalência de CMV Infecção……………………………………………………….. 81

Prevalência de CMV doença…………………………………………………………. 82

Fatores associados com infecção pelo CMV................................................................. 84

Imunossupressores......................................................................................................... 84

Fatores associados: Sexo e idade.................................................................................. 84

Métodos diagnósticos………………………………………………………………….……… 85

Significado clínico da infecção pelo CMV.................................................................... 86

CONCLUSÃO.............................................................................................................. 87

REFERÊNCIAS............................................................................................................ 88

3.2 ARTIGO ORIGINAL 2........................................................................................... 93

Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com doença inflamatória intestinal

atendidos em hospital de referência no Nordeste do Brasil...........................................

94

RESUMO....................................................................................................................... 95

ABSTRACT................................................................................................................... 96

INTRODUÇÃO............................................................................................................. 97

MÉTODOS.................................................................................................................... 98

Critérios de inclusão...................................................................................................... 99

RESULTADOS.............................................................................................................. 100

Dados epidemiológicos.................................................................................................. 100

Dados clínicos................................................................................................................ 101

DISCUSSÃO................................................................................................................. 104

CONCLUSÃO............................................................................................................... 109

REFERÊNCIAS............................................................................................................. 110

CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS...................................................... 114

APÊNDICES................................................................................................................. 116

APÊNDICE A................................................................................................................ 116

Termo de consentimento livre e esclarecido.................................................................. 116

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Termo de consentimento livre e esclarecido.................................................................. 117

APÊNDICE B................................................................................................................ 118

Ficha Clínica.................................................................................................................. 118

ANEXOS....................................................................................................................... 123

ANEXO A – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa............................................ 123

ANEXO B – Instruções dos autores da Revista World Journal Gastroenterol............. 124

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LISTA DE TABELAS

Artigo Original 1

Ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus em pacientes com doença

inflamatória intestinal em hospital de referência no Nordeste do Brasil.

Tabela 1 Dados demográficos, clínicos e medicamentos dos pacientes com

doença inflamatória intestinal, Recife, 2012..................................

74

Tabela 2 Características endoscópicas dos 117 pacientes com doença

inflamatória intestinal, Recife, 2012...............................................

75

Tabela 3 Distribuição do grau de atividade histológica em 117 pacientes

com doença inflamatória intestinal, Recife , 2012..........................

75

Tabela 4. Soroprevalência do citomegalovírus nos paciente com doença

inflamatória intestinal, Recife, 2012...............................................

77

Tabela 5. Soroprevalência do citomegalovírus nos pacientes com doença

inflamatória intestinal e nos doadores de sangue, Recife, 2012....

78

Tabela 6. Comparação dos diversos graus de atividade da doença

inflamatória intestinal com e sem citomegalovírus, Recife, 2012..

78

Tabela 7. Características demográficas, clínicas e terapêuticas: doença

inflamatória intestinal com e sem citomegalovírus, Recife, 2012..

79

Tabela 8. Padrão 2x2 comparando os resultados dos testes de

imunohistoquímica com IgM – CMV, Recife, 2012.....................

80

Tabela 9. Cálculo da sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo,

valor preditivo negativo e prevalência, utilizando-se a

comparação entre os métodos da imunohistoquímica e anti-

citomegalovirus IgM com intervalo de confiança inferior e

superior de 95%, Recife, 2012........................................................

80

Tabela 10. Padrão 2x2 comparando os resultados dos testes de

imunohistoquímica com hematoxilina-eosina, Recife, 2012.........

80

Tabela 11. Cálculo da sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo,

valor preditivo negativo e prevalência, utilizando-se a

comparação entre os métodos da imunohistoquímica e

hematoxilina-eosina com intervalo de confiança inferior e

superior de 95%. Recife, 2012........................................................

81

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Artigo Original 2

Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com doença inflamatória intestinal

atendidos em hospital de referência no Nordeste do Brasil

Tabela 1. Características demográficas e clínicas dos 220 pacientes com

doença inflamatória intestinal atendidos em Recife, 2012...............

100

Tabela 2. Distribuição de acordo com a faixa etária de 220 pacientes com

doença inflamatória intestinal atendidos em Recife, 2012..............

100

Tabela 3. Distribuição de acordo com a localização (L) da doença pela

classificação de Montreal de 72 pacientes com doença de Crohn

atendidos em Recife, 2012................................................................

102

Tabela 4. Distribuição de acordo com o comportamento da doença (B) e

acometimento perianal (p) segundo a classificação de Montreal de

72 pacientes com doença de Crohn atendidos em Recife, 2012.....

102

Tabela 5. Distribuição de acordo com a extensão do comprometimento

intestinal pela classificação de Montreal de 143 pacientes com

retocolite ulcerativa atendidos em Recife, 2012...............................

103

Tabela 6. Distribuição de pacientes com doença de Crohn e retocolite

ulcerativa em relação à presença de manifestações extraintestinais

atendidos em Recife, 2012................................................................

103

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LISTA DE QUADROS

Quadro 1. Métodos diagnósticos da infecção pelo CMV................................ 19

Quadro 2. Métodos diagnósticos da infecção pelo CMV intestinal e

utilidade na prática clínica..............................................................

20

Quadro 3. Classificação de Montreal para retocolite ulcerativa quanto à

extensão...........................................................................................

51

Quadro 4. Classificação de Montreal para DC................................................ 51

Quadro 5. Índice de atividade (IA) inflamatória na doença de Crohn............ 51

Quadro 6. Classificação da RCU quanto à gravidade do surto agudo............. 52

Quadro 7. Escore de Mayo............................................................................... 52

Quadro 8. Índice endoscópico simplificado de gravidade endoscópica (SES-

CD)..................................................................................................

52

Quadro 9. Pontuação de Rutgeerts para recorrência endoscópica pós-

ressecção na DC..............................................................................

52

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Reativação e replicação do CMV na DII........................................... 21

Figura 2. Fluxograma.................................................................................... 54

Figura 3. Corte histológico em HE, mostrando célula de inclusão

citomegálica (200x).......................................................................

56

Figura 4 Cortes histológicos com reação IHQ positiva para o CMV,

demonstrando a imunomarcação preferencial dos núcleos

(coloração marrom) notando-se também partículas no citoplasma

(400X).............................................................................................

57

Artigo Original 1

Ocorrência de colite pelo Citomegalovírus em pacientes com Doença

Inflamatória Intestinal em Hospital de referência em Recife-PE

Figura 1. Fluxograma de 117 pacientes com DII submetidos a colonoscopia

e pesquisa do CMV intestinal pela IHQ............................................

76

Figura 2. Topografia do CMV intestinal.......................................................... 77

Figura 3. Corte histológico em HE, mostrando célula de inclusão

citomegálica (200x)..........................................................................

81

Figura 4. Corte histológico com reação IHQ positiva para o CMV

(400x),demonstrando a imunomarcação preferencial dos núcleos

(coloração marrom).........................................................................

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

Ac – anticorpos

ASCA – Anti-saccharomyces cerevisiae

CI – colite indeterminada

CMV – citomegalovirus

CNC – colite não classificada

DC – Doença de Crohn

DII – Doença Inflamatória Intestinal

DNA – ácido desoxirribonucleico

HE – hematoxilina-eosina

HIV – vírus da imunodeficiência humana

IC – intervalo de confiança

IgG – imunoglobulina G

IgM – imunoglobulina M

IHG – imunohistoquímimica

IL – interleucina

nm – nanômetros

p-ANCA – anticitoplasma de neutrófilos padrão periférico

PCR – Reação em Cadeia da Polimerase

RCU – Retocolite ulcerativa

RM – Ressonância magnética

SES-DC – Índice endoscópico simplificado de gravidade endoscópica para

Doença de Crohn

AIDS – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

TC – tomografia computadorizada

TNF – fator de necrose tumoral

VPN – valor preditivo negativo

VPP – valor preditivo positivo

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RESUMO

A Doença Inflamatória Intestinal (DII) compreende a Retocolite Ulcerativa e a Doença de

Crohn. Portadores de DII são considerados de risco para reativação do citomegalovírus

(CMV). A relação entre CMV e a DII é complexa e ainda está para ser determinada.

Pacientes com doença intensa e/ou refratários ao tratamento com imunossupressores devem

ser investigados quanto a infecção pelo CMV. A colite pelo CMV mimetiza o quadro clínico

da atividade da DII e o diagnóstico diferencial se faz necessário devido a diferentes

abordagens de tratamento. A frequência do CMV como causa de colite nos pacientes com DII

varia em função do método utilizado para o diagnóstico e de acordo com o grupo de paciente

estudado. O objetivo do presente estudo foi estabelecer a frequência do CMV na DII em

hospital de referência no Nordeste do Brasil (artigo original 1), descrever o perfil clínico e

epidemiológico destes pacientes (artigo original 2) e realizar uma revisão da literatura sobre a

infecção do CMV nos pacientes com DII (artigo de revisão). Para a pesquisa da infecção pelo

CMV foi realizado sorologia para CMV, histologia pela hematoxilina-eosina (HE) e

imunohistoquímica (IHQ) nos fragmentos da biópsia intestinal. O diagnóstico do CMV foi

correlacionado com as diferentes fases de atividade, com a refratariedade ao tratamento e com

o uso de medicamentos. Resultados: Infecção por CMV foi diagnosticada pela IHQ em 21,4%

de 117 pacientes submetidos à colonoscopia, com positividade em 19% (16/84) para os casos

de RCU e de 27% (9/33) para DC. A sorologia e a coloração por HE apresentaram baixa

sensibilidade de 12% e 16% respectivamente. O CMV foi encontrado nos portadores de DII

em suas diferentes formas clínicas, com predomínio nas formas moderada e intensa, não

sendo encontrado na mucosa histologicamente normal. Sorologia positiva para anti-CMV IgG

em 106 (90,6%) portadores de DII e em 85(86,8%) casos do grupo controle de doadores de

sangue. Na análise do perfil clínico e epidemiológico 220 pacientes com DII foram estudados,

65% apresentavam RCU, 32,7% apresentavam DC e 2,3% colite não classificada (CNC).

Predominou na RCU (51,8%) acometimento pancolônico e para os casos de DC acometido do

íleo terminal (54,2%), com padrão de doença estenosante e/ou penetrante atingindo 69,5%

destes pacientes. Conclusões: Embora o CMV seja considerado marcador de doença grave e

causa de refratariedade ao tratamento, também pode ser encontrado nos pacientes com formas

leve e inativa da DII. O diagnóstico realizado através da sorologia anti-CMV e histologia

apresenta baixa positividade, fazendo necessário uso de técnicas com maior sensibilidade e

especificidade. No perfil clínico dos pacientes no ambulatório do hospital estudado, houve

uma preponderância das formas mais extensas na RCU e complicadas na DC. Foi observado

intervalo diagnóstico demasiadamente longo, o que pode ter contribuído para maior

agressividade da doença.

Palavras-chave: Doenças inflamatórias intestinais. Citomegalovírus. Prevalência.

Patogenicidade. Métodos diagnósticos.

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ABSTRACT

The Inflammatory Bowel Disease (IBD) includes ulcerative colitis and Crohn's disease.

Patients with IBD are at risk for cytomegalovirus (CMV) reactivation. The relationship

between CMV and IBD is complex and has not clear yet. CMV colitis mimics flares of IBD

and the differential diagnosis is necessary due to different treatment approaches. Patients with

severe and / or refractory to treatment with immunosuppressive drugs should be tested for

CMV infection. The frequency of the colitis due to CMV infection depends on the method

used for diagnosis and according to the IBD patient group studied. The aims of this study

were to establish the frequency of CMV in IBD in a reference hospital in a developing

country (first original article), describe clinical-epidemiological profile of this IBD patients

( second original article) and realize a review of the literature about the role of CMV in IBD

and its frequency (review article). The diagnostic methods used by the researchers to detect

CMV infection were the review article: CMV serology and histology with hematoxylin-

eosin (HE) and immunohistochemistry (IHQ) in intestinal biopsy fragments. The CMV

infection was associated with different IBD activity phases, resistance to treatment and

medications. Results: CMV infection was diagnosed by IHQ in 21.4% (25/117) of patients

with IBD, representing 19% (16/84) of positivity for the UC cases, and 27% (9/33) for DC.

Serology and HE staining showed a low sensitivity of 12% and 16% respectively. CMV was

found in IBD patients presenting different clinical forms more often in moderate or severe

forms, but it was not found in histologically normal mucosa. Seropositive for anti-CMV IgG

in 106 (90.6%) patients with IBD and in 85 (86.8%) patients in the health blood donors. The

profile clinical-epidemiological analysis, 220 patients with IBD were studied, of whom 65

had ulcerative colitis (UC), 32.7% had Crohn's disease (CD) and 2.3% indeterminate colitis.

Ulcerative colitis was more often with the involvement all colon (51.8%), CD mainly in the

terminal ileum (54.2%) with 69.5% stricturing and/or penetrating. Conclusions: Although

CMV is considered a marker of severe illness and cause of resistance to treatment, it can also

be found in patients with the mild and inactive IBD. CMV detection based on serology and

anti-CMV histology positivity is low, reinforcing the necessity of techniques with greater

sensitivity and specificity for diagnosing CMV active infection.The clinical and

epidemiological profile of patients with IBD treated at this hospital was the preponderance of

the most extensive in the UC and complicated in the DC, and was observed a too long

interval the diagnosis that may have contributed to more aggressive disease.

Key words: Inflammatory bowel disease. Cytomegalovirus. Prevalence. Pathogenicity.

Diagnostic methods.

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APRESENTAÇÃO

A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma denominação geral para um grupo de

distúrbios inflamatórios do trato gastrintestinal de causa ainda não plenamente conhecida, que

incluem a Retocolite Ulcerativa (RCU) e a doença de Crohn (DC). A incidência e a

prevalência da DII tem aumentado nos últimos 50 anos em todo mundo(1)

.

A doença apresenta dois picos de incidência, um com predomínio dos 15 aos 30 anos

e, outro menos evidente, dos 60 a 80 anos. Está associada a importante morbidade,

caracterizada pela sua cronicidade com frequentes recidivas e necessidade de uso prolongado

de medicamentos. Complicações graves como hemorragias, obstrução intestinal, megacólon

tóxico, perfuração e necessidade de cirurgias reforçam ainda mais o impacto da doença.

A etiopatogenia da doença envolve interação de fatores imunológicos, genéticos e

ambientais. Os fatores ambientais, prováveis gatilhos da doença, nos indivíduos

geneticamente predispostos, desencadeiariam uma resposta imunológica descontrolada e

exarcebada, culminando com inflamação crônica cujo principal órgão é o intestino. O

surgimento da DII em áreas antes não existentes pode ser explicado pela participação dos

fatores ambientais, levando ao aumento da incidência da DII. Os fatores ambientais podem

predispor, desencadear ou modular o curso do desfecho de DII(2)

.

Entre os fatores de risco notadamente de importância na fisiopatogenia e

desencadeamento da doença estão os agentes infecciosos. Microorganismos como

Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Chlamydia tracomatis, Escherichia coli,

Saccharomyces cerevisiae, Mycobacterium paratuberculosis, Helicobacter pylori,

Citomegalovirus (CMV) e vírus Epstein-Barr têm sido estudados(3,4)

.

Citomegalovírus é um vírus DNA, membro da família dos Herpesviridae, subfamília

Betaherpesvirinae e gênero citomegalovírus, agente causal de uma frequente infecção em

humanos, atingindo 40 a 100 % dos adultos(5)

. É caracterizado por possuir ciclos reprodutivos

longos, aumento das células infectadas e múltiplos sítios de latência. A primo-infecção é

habitualmente assintomática em imunocompetentes, podendo levar em 5% dos casos a uma

síndrome mononucleose-Like, febre isolada ou hepatite leve embora casos de colite,

miocardite e encefalite tenham sido descritos Por outro lado, pode ser grave e mesmo fatal se

ocorrer antes do nascimento ou em indivíduos imunocomprometidos(6)

. Nos indivíduos

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imunocompetentes, a infecção tornar-se crônica e o vírus fica latente, podendo reativar caso

os pacientes apresentem imunossupressão.

Os pacientes com DII são considerados de maior risco para desenvolver colite pelo

CMV. A imunodeficiência secundária ao uso da terapia imunossupressora, a desnutrição e as

alterações imunológicas da doença tornam os pacientes com DII susceptíveis a reativação do

CMV(7)

. O CMV tem tropismo pelo tecido intestinal inflamado. Com a liberação das citocinas

pró-inflamatórias na DII em atividade, particularmente o TNF α, ocorre a reativação viral que

perpetua a inflamação através da liberação da interleucina-6 (IL-6) pelas células infectadas

com CMV(8)

.

A relação entre CMV e DII está para ser determinada. O vírus poderia ser o agente

desencadeador do processo em indivíduo geneticamente predisposto(9)

, estar envolvido apenas

nas recidivas da doença ou em casos de doença ativa refratária ao tratamento(10)

ou ainda, ser

um mero achado, isto é, uma colonização não patogênica(11)

. Estudos de incidência de CMV

em DII têm apresentado resultados variáveis, mas também utilizam diferentes metodologias

para o diagnóstico da infecção bem como diferentes grupos de pacientes(8)

.

Colite pelo CMV é a apresentação mais frequente nos pacientes imunocomprometidos

caracterizada por diarreia, hematoquezia, dor abdominal, febre, anorexia e perda de peso. A

colite por CMV pode mimetizar um quadro de exarcebação da doença(12)

onde o indivíduo

apresenta, em ambas as situações, diarreia sanguinolenta, dor abdominal e febre. A

coexistência de colite pelo CMV com DII desafia clínicos e patologistas a estabelecer o

diagnóstico correto.

É importante estabelecer a diferença entre CMV infecção, onde o indivíduo está

infectado com o vírus, mas não apresenta características de dano tecidual, causado pelo vírus

e CMV doença onde a reativação do vírus leva a dano tecidual e sintomas clínicos. Um

número significativo da população mundial está infectada com o vírus, embora a maioria dos

casos não apresentem doença.

Diferenciação entre CMV infecção e doença pode ser realizada através de exames de

sangue e biópsia intestinal. Os métodos disponíveis para diagnóstico da infecção e da doença

pelo CMV são: sorologia, cultura, histologia (hematoxilina-eosina – HE) e

(imunohistoquímica – IHQ), identificação de antígenos virais (antigenemia) e ácidos

nucléicos (Reação em Cadeia da Polimerase – PCR).

A prevalência de CMV infecção gira em torno de 70% nos pacientes com DII(13)

. A

prevalência de CMV na colite aguda intensa gira em torno de 21 a 34% e a prevalência no

subgrupo de pacientes refratários ao corticoide é de 33 a 36%(14)

. A refratariedade ao

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tratamento com imunossupressores implica no uso de uma terapia mais agressiva, quer seja

com potentes drogas imunossupressoras ou cirurgia, ressaltando a necessidade do diagnóstico

diferencial entre colite pelo CMV e atividade da DII.

O mais recente guideline da Organização Europeia de Doença de Crohn e RCU

recomenda a pesquisa do CMV-DNA por PCR ou IHQ no tecido intestinal para investigar

CMV em todos os pacientes com DII nas formas graves e/ou refratários a terapia com

imunossupressores15

.

A maioria dos estudos foi realizada em centros de países desenvolvidos, onde as

condições socioeconômicas diferem da nossa realidade. O CMV é um vírus que predomina

principalmente em regiões pobres e carentes de recursos, educação e higiene, pois se propaga

através do contágio. Consequentemente, esperamos encontrar neste trabalho, uma prevalência

de infecção pelo CMV maior que os achados na literatura mundial. No entanto, os poucos

casos de colite pelo CMV diagnosticados em nossa prática médica e, consequentemente, o

pouco uso de terapia antiviral levanta a questão sobre a patogenicidade deste vírus neste

grupo de pacientes. O CMV deve ser responsável pela gravidade e/ou refratariedade aos

imunossupressores numa parcela de pacientes com DII, principalmente RCU. Porém, na

maioria da vezes, deve representar apenas uma colonizacão não patogênica.

Em nosso meio, não se conhece a frequência do CMV doença nos pacientes com DII.

Os métodos utilizados na nossa prática médica, sorologia (IgG e IgM) e histologia (HE) não

são adequados para o diagnóstico da colite. A sorologia diagnostica infecção, sendo a maioria

dos adultos positivos para IgG e negativos para IgM e a histologia pelo HE apresenta baixa

sensibilidade para o diagnóstico da doença. Os métodos mais sensíveis e específicos para

diagnóstico da colite pelo CMV são a PCR no sangue, no tecido ou nas fezes, e a IHQ, que

são caros e inaccessíveis a maioria dos serviços médicos em nosso país.

O desconhecimento acerca dessa frequência, revelada pela escassez de estudos nessa

população específica em países em desenvolvimento, ressalta a importância deste trabalho,

cujo objetivo foi determinar a ocorrência do CMV doença em pacientes com DII num hospital

de referência do Nordeste do Brasil através da IHQ, método laboratorial considerado padrão

ouro.

O presente estudo foi realizado pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências em

Saúde, no ambulatório de especialidade de doença inflamatória intestinal, da disciplina de

Gastroenterologia do HC-UFPE, tendo como orientadora a Prof. Dra. Ana Lúcia Coutinho

Domingues e como co-orientador o Prof. Dr. Carlos Alexandre Antunes Brito.

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Esta dissertação de mestrado será apresentada em três artigos. O primeiro intitulado:

“Papel do Citomegalovírus na Doença Inflamatória Intestinal”, artigo de revisão sistemática

publicado no Jornal Brasileiro de Gastroenterologia, estrato B5, na área Medicina I, ISSN

1678-5436. Neste artigo o objetivo foi identificar, a frequência do CMV nos pacientes com

RCU e DC nas diferentes fases de atividade da doença, os métodos laboratoriais para o

diagnóstico, bem como a relação da infecção com a história natural da doença.

O segundo artigo intitulado: Ocorrência da infecção oportunista pelo CMV nos

pacientes com DII atendidos num hospital de referência no Nordeste do Brasil, será

submetido como artigo original na revista World Journal of Gastroenterology , estrato B1, na

área de Medicina I , ISSN 1007-9327 . Neste artigo o objetivo foi determinar a ocorrência de

CMV nos pacientes com RCU e DC em suas diferentes fases da atividade da doença através

de diferentes métodos laboratoriais.

O terceiro artigo intitulado: “Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com doença

inflamatória intestinal atendidos em hospital de referência no Nordeste do Brasil”, que será

submetido como artigo original na revista World Journal of Gastroenterology, estrato B1, na

área de Medicina I, ISSN 1007-9327. Neste artigo o objetivo foi fazer levantamento de nossa

casuística, no sentido de verificar possíveis diferenças nas características epidemiológicas e

clínicas quando comparadas com aspectos existentes na literatura nacional e internacional.

O projeto desta dissertação é derivado de um outro grande projeto intitulado

“Associação de Polimorfismo Genético com a Susceptibilidade a Doença Inflamatória

Intestinal ”, que está sendo realizado no CPqAM/Fiocruz , coordenado pela pesquisadora Dra

Norma Lucena Cavalcanti Licínio da Silva e tem como autores Dr Carlos Alexandre Brito,

Dra Valéria Martinelli e pelo aluno de mestrado em Biociências e Biotecnologia em Saúde

(CPqAM) Renan Garcia Gomes.

Ao final da dissertação foram realizadas sugestões para realizações de futuros trabalhos

utilizando o método quantitativo da pesquisa do DNA viral (Reação em Cadeia da Polimerase

em tempo real) nos pacientes com DII sabidamente portadores do CMV intestinal não tratados

com antivirais e compará-los com os pacientes com DII cuja pesquisa do CMV por IHQ

foram negativas quanto aos parâmetros de número de recaídas, refratariedade ao tratamento,

necessidade de corticoides, frequência de internações e cirurgias.

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Referências

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and liver disease: Official Journal of the Italian Society of Gastroenterology and the

Italian Association for the Study of the Liver, United States, v. 33, n. 7, p. 551–558,

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world. Bulletin of the World Health Organization, United States, v. 49, n. 1, p. 103–

106, 1973.

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and the Italian Association for the Study of the Liver, United States, v. 44, n. 7, p.

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8. Rahbar, A. et al. Evidence of active cytomegalovirus infection and increased production of

IL-6 in tissue specimens obtained from patients with inflammatory bowel diseases.


9. Orvar, K. et al. Cytomegalovirus infection associated with onset of inflammatory bowel

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1993.

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10. Maher, M.M.; Nassar, M.I. Acute cytomegalovirus infection is a risk factor in refractory

and complicated inflammatory bowel disease. Digestive Diseases and Sciences, United

States, v. 54, n. 11, p. 2456–62, 2009.

11. Matsuoka, K. et al. Cytomegalovirus is frequently reactivated and disappears without

antiviral agents in ulcerative colitis patients. The American Journal of


12. Rezania, D. et al. CMV colitis mimicking recurrent inflammatory bowel disease: report

of three cases. The American Surgeon, United States, v. 73, n. 1, p. 58–61, 2007.

13. Lawlor, G.; Moss, A.C. Cytomegalovirus in inflammatory bowel disease: pathogen or

innocent bystander? Inflammatory Bowel Diseases, United States, v. 16, n. 9, p. 1620–

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14. Ahmed, S.A. et al. The prevalence of human cytomegalovirus seropositivity among blood

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The Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, United States,

v. 37, n. 2, p. 294–6, 2006.

15. Rahier, J. F. et al. European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and

management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. Journal

Crohn’s Colitis, Netherlands, v. 3, n.1, p.47–91, 2009.

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CAPÍTULO I

REFERENCIAL TEÓRICO

1.1 Introdução

1.1.1 Doença inflamatória intestinal

Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo amplo, empregado para designar

principalmente a doença de Crohn (DC) e a retocolite ulcerativa (RCU), enfermidades

imunologicamente mediadas, de curso recorrente, responsáveis por algumas das

manifestações mais graves de doença gastrointestinal(1)

.

A DC foi descrita pela primeira vez, como entidade nosológica, em 1932, quando

Crohn, Ginnzburg e Oppenheimer, do Mount Sinai Hospital, em Nova York, EUA,

descreveram uma série de casos de pacientes com enterite granulomatosa submetidos a

tratamento cirúrgico(2)

. Já a RCU, data de 1859, com o relato da necrópsia do primeiro caso da

enfermidade, encaminhado por carta ao Medical Times and Gazette, por Samuel Wilks, do

Hospital Guy de Londres, Inglaterra(3)

.

A partir de então, são muitas as evidências de que as DII têm sido cada vez mais

reconhecidas ao redor do mundo(4)

. Esse aumento tornou-se ainda mais evidente após a

segunda guerra mundial, época em que as mesmas só eram encontradas na América do Norte

e no norte da Europa. Passado esse período, começaram a ser diagnosticadas com mais

frequência na Europa Central e Ocidental, Japão e Austrália, seguidos pela América do Sul e

Europa Oriental sendo, na última década, evidenciado os primeiros relatos no eixo Ásia-

Pacífico, com aumento constante de sua incidência em vários países asiáticos(4–7)

.

Atualmente, esta incidência continua em ascensão em praticamente todo o planeta,

mas ainda de maneira heterogênea, sendo menos pronunciada em países já altamente afetados,

tendendo a estabilização nestas regiões(4,7-9)

. A doença é, tradicionalmente, mais comum em

populações sócioeconomicamente favorecidas que residem em áreas urbanas de países

industrializados e desenvolvidos, em comparação com aquelas de regiões em

desenvolvimento(8–10)

.

Sua incidência geral pode ser dividida em zonas geográficas: as de alta incidência

(América do Norte e norte europeu), as de incidência intermediária (sul da Europa, África do

Sul, Austrália e Nova Zelândia) e as de baixa incidência (Ásia e América do Sul)(9,11)

. As

demais localidades permanecem com incidência desconhecida(10)

.

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Observa-se que ainda é possível identificar uma inclinação decrescente de norte a sul

e, em menor proporção, do ocidente para o oriente(8,9,11)

. Esta discrepância está cada vez

menos pronunciada no mundo e praticamente já extinta na Europa, podendo ser atribuída às

peculiaridades étnicas e aos diferentes estilos de vida destas regiões(9,10)

.

A redução gradativa desta diferença interrregional ocorre em paralelo com a maior

industrialização/urbanização das cidades, melhoria das condições de vida da população,

crescimento do poder aquisitivo, mudança nos hábitos de higiene, acesso a saneamento básico

e à água encanada, entre outros fatores(12)

.

Além disso, todo este crescimento sócioeconômico, associa-se à ocidentalização do

estilo de vida, incluindo novo perfil alimentar, tabagismo, uso de contraceptivos orais,

estresse, agentes infeciosos e outras condições ambientais que podem estar envolvidas no

desencadeamento da cadeia inflamatória, mas que necessitam de estudos mais consistentes

para sua confirmação(9,13,14)

.

As DII caracterizam-se pela inflamação crônica da mucosa, de etiologia multifatorial,

onde estão envolvidos diferentes fatores genéticos, imunológicos e ambientais, de

mecanismos ainda não completamente esclarecidos(4)

.

A hipótese mais aceita é a que indivíduos geneticamente predispostos ao interagirem

com fatores ambientais, prováveis gatilhos da doença, desencadeiem resposta imunológica

descontrolada e exacerbada, culminando com a inflamação crônica, cujo principal órgão alvo

é o intestino. Observa-se perda da tolerância às bactérias e aos antígenos da própria

microbiota intestinal(1,4)

.

Os mecanismos imunológicos decorrem de alterações da resposta imune fisiológica. O

aumento da população de células B e células plasmáticas na mucosa sugere que as DII são

mediadas por anticorpos e dependentes de complemento. Entretanto, a principal anormalidade

que desencadeia a inflamação parece ser decorrente de exagerada resposta de células T a um

microrganismo. Na DC, há uma resposta predominante do tipo Th1, com aumento da

liberação de citocinas IL-2, INF- e TNF- e, mais recentemente, foi descrita também do tipo

Th 17 (via estimulada pela IL-23), com geração de IL-17. Na RCU há um padrão do tipo Th2

com produção de IL-10 e IL-4(15,16)

. Contudo, as células Th 17 também estão presentes na

mucosa dos pacientes com RCU, embora em menor número do que observado na DC(17)

.

A predisposição genética parece estar associada ao desenvolvimento da doença.

Ocorrência familiar da DII, aumento da concordância em gêmeos monozigóticos e a

descoberta de mutações no gene NOD2/CARD 15 fortalecem uma base genética que vem se

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desenvolvendo progressivamente(18)

. Número cada vez maior de mutações genéticas, não só

na DC, inicialmente reconhecida como de conotação genética mais forte, mais também na

RCU, tem sido descobertas(19)

. A maioria dos polimorfismos genéticos recém-descoberto tem

alguma correlação com o controle da imunidade, pois os genes encontrados codificam

proteínas que regulam o sistema imune. No entanto, a falta de concordância em todos os

gêmeos monozigóticos (20 a 50 % para DC) sugere a existência de importantes fatores não

genéticos, provavelmente ambientais ou luminais intestinais, que desempenhariam o papel de

gatilho para o desencadeamento da doença naqueles geneticamente susceptíveis(20)

.

Acredita-se, então, que os portadores de DII apresentem polimorfismos genéticos,

ainda não totalmente decifrados, que determinam predisposição a um maior risco de adoecer,

a depender da interação com fatores agressivos ambientais e padrão de resposta imunológica

individual(20)

.

A doença pode acometer indivíduos de qualquer idade, mas preferencialmente pessoas

jovens, entre a segunda e a terceira década de vida, são as mais atingidas. É descrito também

outro pico, de menor expressão, a partir dos 50 a 70 anos(8,21)

. Apresenta distribuição

semelhante para ambos os sexos, havendo ligeira preponderância da DC na população

feminina e da RCU na masculina(8,22,23)

. Prevalece na raça caucasiana e em parentes de

primeiro grau de indivíduos acometidos, que são mais susceptíveis à enfermidade, refletindo a

influência de fatores genéticos no seu desencadeamento(8,24,25)

.

A faixa etária economicamente ativa é a mais acometida e a moléstia exibe um

comportamento crônico, cursando com recidivas frequentes, formas clínicas de alta gravidade

e um importante impacto na qualidade de vida(12)

. Há um elevado ônus para os indivíduos e

para os órgãos públicos devido às frequentes interrupções das atividades profissionais, ao uso

prolongado de medicamentos, a maioria custeados pelo governo, à necessidade de inúmeros e

complexos exames diagnósticos e as numerosas internações hospitalares(1,12)

.

Exibe manifestações clínicas e evolutivas diversas, que são determinadas por vários

fatores, como a localização e extensão da doença, grau de atividade do processo inflamatório,

associação com sintomas sistêmicos e complicações. A doença de Crohn é uma doença com

comprometimento segmentar e transmural e pode manifestar-se em qualquer segmento do

tubo digestivo (da cavidade oral ao ânus). A retocolite ulcerativa é doença restrita a mucosa

do cólon, acometendo o reto na maioria dos doentes, de padrão contínuo e simétrico.

Entretanto, quando na forma de pancolite, pode atingir o íleo terminal em alguns pacientes,

acarretando quadro inflamatório leve e superficial, conhecido como ileíte de refluxo. De um

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modo geral, as manifestações clínicas mais comuns são a diarreia crônica, a dor abdominal e o

sangramento retal. Há ainda a possibilidade de acometimento extraintestinal, que ocorre em

cerca de 30% dos casos, aumentando significativamente a morbidade da doença(26,27)

.

Os achados clínicos na RCU geralmente são relacionados à extensão da doença,

embora nem sempre exista proporcionalidade entre extensão do comprometimento colônico e

a gravidade dos sintomas. A colite distal ocorre em 20% a 30% dos casos e corresponde ao

acometimento dos 30cm a 40cm distais do cólon e reto. A colite esquerda ocorre em 30% a

40% dos casos e apresenta acometimento até a flexura esplênica. O termo pancolite é

reservado para os casos em que o processo inflamatório se estende proximalmente à flexura

esplênica, correspondendo a cerca de 30% do total de casos. Esta forma apresenta pior

prognóstico pelo maior risco de desenvolvimento de câncer. Aproximadamente 10% dos

pacientes apresentam uma forma clínica grave chamada de colite fulminante, sendo algumas

vezes a primeira manifestação da doença(27,28)

.

Na DC, a localização do processo inflamatório também influencia as características

clínicas. Até 50% dos pacientes podem apresentar acometimento do íleo e do cólon,

principalmente íleo terminal e ceco. Cerca de um terço apresenta envolvimento limitado ao

delgado, principalmente em íleo terminal, podendo também envolver áreas salteadas do

jejuno. Aproximadamente, 20% a 25% terão apenas acometimento do cólon. Acometimento

isolado do esôfago, estômago e duodeno é raro na DC, sendo geralmente associado ao

envolvimento do íleo e/ou do cólon. Doença perianal é outra manifestação comum da DC,

podendo preceder os sintomas intestinais. Os achados podem ser caracterizados como lesões

cutâneas ou do canal anal e fístulas perianais, com formação de fissuras, abscessos e estenose

do canal anal. A manifestação perianal é mais comum quando há envolvimento colônico e

retal(29,30)

.

Por se tratar de moléstias relativamente recentes, dificuldades diagnósticas surgem

tanto na formulação da hipótese clínica como no processo de investigação. A inexistência de

um exame único, padrão ouro, torna necessária a associação de dados clínicos, exames

sorológicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos para a confirmação da DII(1)

.

Os exames endoscópicos (endoscopia digestiva alta, enteroscopia por balão único ou

duplo e íleocolonoscopia), são os métodos de escolha para o diagnóstico das DII, pois

permitem acessar o local da doença, ter uma visão direta das lesões e colher material para

exame histopatológico. A histologia pode auxiliar na diferenciação entre DC e RCU.

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Ocasionalmente, ocorre discordância entre os aspectos endoscópicos e histológicos, ou seja,

aparência endoscópica de doença em remissão com achados histológicos de atividade(31)

.

Exames de imagem são uma alternativa valiosa no estudo do intestino delgado, tanto

para o diagnóstico da DC quanto para o estadiamento da doença e a identificação de

complicações obstrutivas e fistulizantes(32)

. O primeiro exame utilizado para estudo do

intestino delgado foi o trânsito intestinal, que vem sendo paulatinamente substituído pela

enterografia através da tomografia computadorizada (TC) ou da ressonância magnética (RM).

A TC e a RM proporcionam informações sobre a parede intestinal, o envolvimento do

mesentério e a presença de coleções ou abscessos(33-35)

.

Ultrassonografia abdominal pode identificar aumento da espessura da parede

intestinal, presença de estratificação mural e aumento do fluxo sanguíneo através do Doppler.

Através do exame de ultrassonografia é possível avaliar o íleo terminal com elevada acurácia

na diferenciação entre o espessamento da parede decorrente de fibrose ou edema(36,37)

. Estudo

mostra uma sensibilidade que varia de 75% a 94 % e uma especificidade de 67 % a 100 % no

diagnóstico inicial da DC(38)

.

A cápsula endoscópica e a enteroscopia com biópsia são procedimentos diagnósticos

úteis em pacientes selecionados, quando a ileocolonoscopia e os exames radiológicos

falharam em estabelecer o diagnóstico. A cápsula endoscópica possui sensibilidade maior na

detecção de lesões do intestino delgado quando comparada a TC e a RM, sendo considerada

uma ferramenta na avaliação de pacientes com suspeita de DC(39)

. A enteroscopia com balão

também possui alta sensibilidade, mas a avaliação de toda a extensão do delgado é

tecnicamente mais difícil e com maior risco(32,34)

.

A utilização de biomarcadores inflamatórios auxiliam no acompanhamento dos

pacientes com DC e RCU, pois existem discrepâncias entre sintomatologia e atividade

inflamatória tecidual tornando difícil a diferenciação entre atividade e remissão com bases

puramente clínicas. Velocidade de sedimentação das hemácias, proteína C-reativa (PCR),

calprotectina e lactoferrina fecal são os biomarcadores mais utilizados na prática diária(40-42)

.

Os anticorpos (Ac) anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) e anticitoplasma de

neutrófilos padrão periférico (p-ANCA) podem ajudar no diagnóstico diferencial de colite

indeterminada quando há dúvida diagnóstica entre RCU e DC. O p-ANCA é mais comum na

RCU, enquanto o ASCA é mais comum na DC. Os testes não são específicos, podendo o p-

ANCA está presente em 60%-70% dos pacientes com RCU e em até 40% dos pacientes com

DC. Os testes apresentam também baixa sensibilidade, podendo o p-ANCA ser encontrado

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em apenas 50% dos pacientes com RCU, conforme demonstrado em outras séries. A

associação dos dois marcadores pode aumentar a sensibilidade e especificidade diagnóstica.

Assim, p-ANCA positivo associado ao ASCA negativo tem valor preditivo positivo (VPP) de

75% para RCU, enquanto p-ANCA negativo associado ao ASCA positivo tem VPP de 85%

para doença de Crohn(43,44)

.

O tratamento das DII consiste na terapia de indução da remissão e na manutenção da

remissão. Um extenso arsenal terapêutico existe para tratamento de ambas as doenças. As

drogas mais frequentemente utilizadas para DII incluem corticosteroides, aminossalicilatos,

azatioprina, metotrexate, ciclosporina e a terapia biológica representada pelos anti-TNF-. No

Brasil, as drogas biológicas comercializadas são o infliximabe (anti-TNF quimérico, 75 %

humano) e o adalimumabe (anti-TNF 100% humano). Todos esses medicamentos apresentam

diferentes níveis de respostas e efeitos adversos que requerem monitoramento vigilante e

adequado. A escolha dessas drogas depende, dentre outros fatores, da intensidade da doença,

bem como padrão clínico e localização. Os imunobiológicos anti-TNF- foram indicados

inicialmente para a DC fistulizante, para formas graves da doença e para pacientes que não

respondiam à terapia usual. Mais recentemente, os imunobiológicos também passaram a ter

indicação para RCU não responsiva a imunossupressores e para algumas manifestações

extraintestinais(45-49)

.

A DII representa um dos desafios da medicina por apresentar origem obscura, curso

indefinido e prognóstico extremamente variável. A cura ainda é inexistente, mas o tratamento

mantém-se em constante evolução. As novas terapias acenam para um melhor controle e até

mesmo remissão profunda da doença, devolvendo aos indivíduos a chance de uma vida ativa e

sem tantas restrições(1)

.

1.1.2 Citomegalovírus e Doença inflamatória intestinal

Citomegalovirus (CMV) ou Herpesvírus 5 é um DNA vírus, membro da subfamília

Betaherpesviridae, da família Herpesviridae e tem o nome derivado da palavra grega herpein,

que significa rastejar, caminhar de forma lenta. Os herpervírus são bastante disseminados,

sendo que a maioria das espécies animais apresenta pelo menos um herpesvírus(50)

. Alguns

herpesvírus infectam mais de uma espécie, sendo que até o momento já existem mais de 200

membros da família Herpesviridae identificados, dos quais oito são denominados herpesvírus

humanos, que são o Herpes simples tipo 1 e 2, o vírus Epstein-Barr, o vírus da varicela zoster,

o vírus herpes humano tipo 6,7 e 8 e o citomegalovírus (CMV)(51,52)

.

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O primeiro relato relacionado com o CMV é de 1881, quando Ribbert observou

estruturas celulares semelhantes aos protozoários em tecidos de recém-nato falecido com

suspeita de sífilis congênita(53)

. Em 1921, Goodpasture e Talbot sugeriam que as células

aumentadas e com inclusões intranucleares encontradas na posteriormente descrita “doença de

inclusão citomegálica” seriam causadas por um agente viral. Somente por volta de 1956,

Smith, Weller e Rowe isolaram, cada um separadamente, o CMV humano e o murino. Em

1960, Weller propôs a denominação citomegalovírus(53,54)

. Sua denominação relaciona-se com

o seu principal efeito citopático, que é a formação de grandes células com inclusões

citoplasmáticas e nucleares.

O CMV infecta assintomaticamente a maioria dos seres humanos, com taxas de

soroprevalência mundiais entre 40 a 100 % dos adultos conforme a população estudada,

variando de 40 a 70% nos grupos socioeconômicos elevados e maior que 90 % em grupos

socioeconômicos menos favorecidos(55,56)

.

O CMV varia em tamanho de 120 a 260 nanômetros (nm) de diâmetro e tem um

genoma na faixa de 150 milhões de dáltons. A transmissão ocorre através do contato com

secreções fluidas como saliva, urina, sangue, leite materno, secreções genitais ou transplante

de órgãos sólidos e de medula óssea(54)

.

A aquisição inicial é bimodal com o primeiro pico durante a gravidez (transmissão

vertical) e primeira infância e um segundo pico na idade adulta, principalmente através do

contato sexual. A transmissão vertical do CMV da mãe para o feto ou para o recém-nascido é

bastante comum, sendo importante epidemiologicamente na manutenção do vírus na

população. Esse tipo de transmissão do CMV pode ser transplacentária (tanto de mulheres

com reativação ou infecção primária), intraparto ou via aleitamento materno (a forma mais

comum de transmissão da mãe para o filho). Os órgãos infectados utilizados para transplante

são uma fonte potencial de infecção pelo CMV. Também pode ser transmitido por outras

formas de contato físico como o beijo, por exemplo, e através de materiais contaminados com

sangue pela injeção de drogas. É caracterizado por possuir ciclos reprodutivos longos,

aumento das células infectadas e múltiplos sítios de latência(54)

.

A primo-infecção é habitualmente assintomática em imunocompetentes, podendo

levar em 5% dos casos a uma síndrome mononucleose-like, com quadro de febre prolongada,

fraqueza, astenia, sudorese, mialgia, hepatomegalia, esplenomegalia ou ambos e adenopatia.

Por outro lado, pode ser grave e mesmo fatal se ocorrer antes do nascimento ou em indivíduos

imunocomprometidos. Como os outros herpesvírus, o CMV fica latente no organismo dos

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indivíduos imunocompetentes e a infecção torna-se crônica, podendo recidivar caso os

pacientes apresentam imunossupressão(57)

.

Os principais reservatórios do CMV são as células fibroblásticas, as mieloides e as

endoteliais. Acometimento intestinal em imunocompetentes é incomum, porém tem sido

descrito, mas frequentemente associado a pacientes idosos e com comorbidades(58)

. Situações

onde os indivíduos tornam-se imunossuprimidos como os portadores de Síndrome da

Imunodeficiência Adquirida (AIDS), receptores de transplantes de órgão e de medula óssea,

com câncer, submetidos a quimioterapia, usuários crônicos de corticoides e outros

imunossupressores são considerados de risco para reativação do CMV, caracterizando este

vírus como agente oportunista(57)

. A infecção ativa pelo CMV em pacientes

imunocomprometidos pode estar associada a doenças de difícil tratamento, tais como

pneumonite, retinite, meningoencefalite, neuropatias, vasculites, miocardites, hepatites,

esofagites, gastrites e colites(59,60)

.

O CMV apresenta significativa variabilidade genética(61)

. Existem controvérsias a

respeito de como esta variabilidade genética pode estar associada ao tropismo celular, a

doença pelo CMV e a severidade dos sintomas, mas, é possível que certas combinações de

diferentes variações genéticas possam definir ou prever o curso clínico da infecção(61-63)

. O

indivíduo infectado pelo CMV pode apresentar evidências de infecção com cepas distintas em

tempos diferentes, assim como estar coinfectado com cepas distintas ao mesmo tempo(61,62)

.

Esta variabilidade genética representa um desafio no desenvolvimento de vacinas e também

problemas em relação a resistência a drogas antivirais(64)

.

Pacientes com DII são considerados de risco para reativação do CMV, não só pelo uso

frequente de drogas imunossupressoras e pelo déficit nutricional que frequentemente

apresentam, mas também pela própria fisiopatogenia da DII, onde se observa diminuição da

função das células “natural killer” associada ao tropismo que o CMV tem pelo tecido

inflamado, levando ao risco aumentado de infecção ativa.(65-67)

.

A teoria mais aceita atualmente é que o CMV apresenta tropismo pelo tecido

inflamado, podendo causar injúria e necrose. Um importante papel na patogênese das úlceras

do trato gastrointestinal é a isquemia causada pelo estreitamento do lúmen dos vasos pelas

células endoteliais citomegálicas(68,69)

. Pacientes com DII apresentam níveis elevados de TNF-

α e IFN-γ. Essas citocinas estimulam a reatividade viral. A reativação do CMV também libera

citocinas pró-inflamatórias, particularmente a IL-6 que irá exarcerbar a colite da DII, gerando

um ciclo vicioso(70)

. Apesar desta teoria, observam-se pacientes com DII com infecção ativa

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pelo CMV que melhoram com uso de corticoide e não requerem terapia antiviral,

possivelmente relacionada a genótipos não patogênicos(70-72)

.

Pesquisas revelaram associação do CMV com várias manifestações autoimunes como

anemia hemolítica, granulocitopenia e doenças autoimunes, como a doença do enxerto contra

o hospedeiro(73,74)

. Estudos associaram o CMV com uma proteína humana CD 13 (N-

aminopeptidase) e autoanticorpos contra esta proteína são frequentemente encontrados em

indivíduos pós-transplante de medula óssea infectados pelo CMV que desenvolvem a doença

do enxerto contra hospedeiro(73)

. Estudo realizado por este mesmo grupo de pesquisadores,

em portadores de DII, pesquisou autoanticorpos citotóxicos CD 13 específico no soro de 28

pacientes com RCU e 26 pacientes com DC que apresentavam 90% de positividade para

CMV no tecido intestinal e compararam com indivíduos saudáveis. Autoanticorpos CD 13

específicos foram encontrados em 66% dos pacientes com RCU e 58% dos pacientes com

DC, com anticorpo CMV IgG-CMV positivo e em nenhum do grupo controle. Concluiram

que os autoanticorpos podem contribuir para a inflamação crônica da DII(74)

.

Colite é a apresentação mais frequente nos pacientes imunocomprometidos

caracterizada por diarreia, hematoquezia, dor abdominal, febre, anorexia e perda de peso. A

colite por CMV pode mimetizar um quadro de exarcebação da DII(75)

onde o indivíduo

apresenta, em ambas as situações, diarreia sanguinolenta, dor abdominal e febre. A

coexistência de colite pelo CMV com DII desafia clínicos e patologistas a estabelecer o

diagnóstico correto(72)

.

É importante saber a diferença entre CMV infecção onde o indivíduo está infectado

com o vírus, mas não apresenta características clínicas de dano tecidual causado pelo vírus, e

CMV doença onde a reativação do vírus leva a dano tecidual e sintomas clínicos. A infecção

pelo CMV pode ser latente ou ativa. Na infecção latente o indivíduo é portador do vírus

porém não há replicação viral e na infecção ativa o vírus está se replicando no sangue

periférico ou nos órgãos(76)

. Um número significativo da população mundial está infectada

pelo CMV, mas a maioria dos casos não apresenta doença(74)

.

O diagnóstico clínico da infecção ativa ou da doença pelo CMV é difícil de ser

firmado, sendo necessário a utilização de exames laboratoriais. Os métodos disponíveis para

diagnóstico da infecção e da doença pelo CMV apresentam diferentes sensibilidades e

especificidades de acordo com Kandiel et al(64)

e Pillet et al(57)

(quadros 1 e 2) e são: sorologia

(dosagem das imunoglobulinas anti-CMV das classes IgM e IgG), cultura, histologia

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(hematoxilina-eosina HE e imunohistoquímica IHQ), identificação de antígenos virais

(antigenemia) e ácidos nucléicos através da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)(54,61)

.

O diagnóstico sorológico é realizado pela detecção de anticorpos produzidos contra o

CMV. Apesar dos testes sorológicos serem solicitados rotineiramente por diversos métodos

como a reação de fixação do complemento, Enzyme - Linked Immunosorbent Assay (ELISA),

radioimunoensaio, imunofluorecência indireta e quimioluminescência, as detecções de IgM e

IgG tem papel limitado no diagnóstico de infecção ativa pelo CMV ou doença. Embora a

sensibilidade e a especificidade dos testes sorológicos sejam adequadas, a exigência de

amostras pareadas de soro limita a utilidade de tais exames no estabelecimento de um

diagnóstico temporal(64)

. Os níveis de anticorpos IgM caem com dois a três meses em

indivíduos imunocompetentes e geralmente tornam-se indetectáveis com 12 meses embora

ocasionalmente podem persistir por mais de dois anos após a infecção aguda, e portanto,

fornecer resultados enganosos, se um teste anterior não estiver disponível(77)

. Esta

característica dificulta o diagnóstico de infecção primária, pois deixa o clínico na dúvida se a

IgM é oriunda da infecção recente ou é apenas IgM residual. Dessa forma, a alternativa para

resolver a questão é o imunoensaio de avidez da IgG, uma vez que, até os três primeiros

meses após a infecção primária, as IgG produzidas apresentam uma baixa avidez ao reagir

com os antígenos do CMV. Assim, a detecção de IgG anti-CMV de baixa avidez evidencia

uma infeção recente. Caso seja detectada IgG anti-CMV de alta avidez, em concomitância

com a IgM anti-CMV, fica caracterizada uma infeção de longo prazo com a presença de IgM

residual(78)

.

Pacientes imunocomprometidos algumas vezes não apresentam elevação da IgM(79)

.

Anticorpos IgG pode indicar infecção passada ou recente. Recoleta na convalescência (após

15 dias) pode evidenciar viragem sorológica ou aumento de quatro vezes ou mais na

convalescência em relação ao soro colhido na fase aguda. Ser soropositivo não permite

distinguir infecção da doença pois 40 a 100 % da população são IgG positivo sem doença pelo

CMV. Esses testes tem papel elevado em excluir CMV infecção; se o paciente é soronegativo,

ele não tem infecção (a não ser que tenha sido testado na primeira semana do contágio) e não

apresentará CMV doença(80)

.

Cultura do CMV, considerada no passado como padrão ouro, é um método direto que

pode ser feita com amostras de sangue, tecido, urina ou saliva. Hemocultura apresenta

sensibilidade de 45% a 78% e elevada especificidade. É pouco utilizada na prática clínica pois

além de demorada (mais de 21 dias), não permite quantificação do vírus, pode apresentar

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resultado falso negativo e apresenta menor sensibilidade que as novas técnicas como a

antigenemia e a PCR(79,81)

. Detecção do CMV pela cultura é reservado para laboratórios

especializados capazes de isolar cepas virais, determinar seu tropismo e resistência a drogas

antivirais. Esta técnica apresenta a vantagem de detectar replicação viral e permite

diagnosticar infecção ativa(57)

. Um método rápido de cultura (um a dois dias) onde se detecta

antígenos precoces em culturas de fibroblastos com o uso de anticorpos monoclonais (Shell

Vial) apresenta melhor sensibilidade porém não é de uso na prática clínica(57,82)

.

A colonoscopia com biópsia permite estudo macroscópico das lesões com retirada de

material para histologia onde rotineiramente se faz a coloração pela HE e, na suspeita de

colite pelo CMV, a reação de IHQ. Os trabalhos a respeito dos achados endoscópicos na colite

pelo CMV são geralmente em pacientes com SIDA e transplantados(83)

.

Os achados da colite pelo CMV nos pacientes com DII são variados e incluem

eritema, exsudato, microerosões, edema difuso da mucosa, múltiplas erosões, úlceras

profundas e pseudo-tumores. Esses achados não permitem distinguir a exarcerbação da DII

com a infecção pelo CMV superposta. Úlceras largas com limites bem definidos são

encontradas na RCU grave mais também são sugestivas de infecção pelo CMV(81,84-86)

.

Poucos estudos de achados colonoscópicos de RCU complicada pela infecção pelo

CMV foram encontrados na literatura(85,87,88)

. Suzuki et al.(88)

(2010), compararam os

achados colonoscópicos de pacientes com RCU e CMV com os sem CMV e concluíram que

achados específicos das lesões ulceradas podem facilitar o diagnóstico precoce. Nesse

trabalho, a presença de ulcerações irregulares demonstrou sensibilidade de 100%, ulcerações

largas com especificidade de 95%, úlceras penetrantes e úlceras longitudinais, sensibilidade e

especificidade maiores que 70%. Esses achados implicam na realização de exames específicos

para diagnóstico da infecção pelo CMV. A colite pelo CMV pode afetar exclusivamente o

cólon direito em mais de 30% dos casos, portanto, a retossigmoidoscopia flexível com biópsia

apresentam baixa sensibilidade nessas circunstâncias(89)

. O CMV pode ser encontrado em

mucosa macroscopicamente normal(65)

.

Os achados histológicos mais característicos, secundários ao efeito citopático do vírus

(mudança no aspecto celular) são as células volumosas, cerca de duas a quatro vezes maior

que as células circunvizinhas, com núcleos largos pleomórficos que contêm inclusões

intranucleares eosinofílicas e pequenas inclusões citoplasmáticas. A inclusão pode ter o

diâmetro da metade do núcleo e estar circundada por um halo claro nitidamente demarcado da

membrana celular, aspecto típico “olhos de coruja”(66,82,90)

. Contudo, falsos negativos podem

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ocorrer devido a erro de amostragem e erros de análise com estudos mostrando uma variação

na sensibilidade de 10 a 87%(91)

. O método histológico convencional, com coloração pelo HE,

requer um exame cuidadoso por um patologista treinado, pois as inclusões não são facilmente

vistas nesta coloração e porque as células infectadas nem sempre são citomegálicas, com

37,5% de resultado falso-negativo nos pacientes com doença gastrointestinal pelo CMV(92)

.

O diagnóstico histológico pode ser considerado o padrão ouro para o diagnóstico da

doença com o auxílio de método mais acurado como a IHQ(64,93)

. A IHQ consiste num método

que localiza antígenos específicos em tecidos ou células baseado na reação antígeno-

anticorpo. A IHQ é significativamente mais sensível que a coloração pela HE e deve ser

considerada como parte da rotina na avaliação dos pacientes com DII com exarcebação

intensa ou refratariedade ao corticoide antes da associação com outras drogas ou opção

cirúrgica(91,94,95)

. A sensibilidade da IHQ para detectar infecção pelo CMV varia de 78% a

93%(94,96)

.

A antigenemia é um método laboratorial semiquantitativo da carga viral por

determinar a proporção do antígeno pp65 no núcleo dos neutrófilos infectados no sangue do

paciente ao se analisar 150.000 a 200.000 células. Esta técnica tem sido usada para vigilância

da infecção pelo CMV em pacientes imunocomprometidos. Exige processamento de material

fresco, é laboriosa e, quando realizada por imunofluorescência, produz resultados dependentes

de uma interpretação subjetiva(57)

. Este teste é realizado com amostra sanguínea e líquido

cefalorraquidiano, com uma sensibilidade de 60 a 100% e uma especificidade de 83 a

100%(80,97,98)

. A antigenemia vem sendo progressivamente substituída pelos testes

moleculares. Os pacientes com DII não apresentam níveis elevados de antigenemia não sendo

este método de boa sensibilidade para diagnóstico de infecção neste grupo de pacientes(99-101)

.

Nos últimos anos, as técnicas de biologia molecular vem sendo amplamente utilizada

na detecção genômica de CMV, possuindo sensibilidade superior à do isolamento viral em

cultura celular e da antigenemia(101)

. As duas principais técnicas usadas são a hibridização in

situ por captura e a PCR sendo esta última mais sensível(102)

.

A PCR é uma técnica rápida (em torno de 6 h) e de alta sensibilidade baseada na

amplificação seletiva de sequências específicas do ácido nucleico viral. É muito utilizada,

apesar do seu alto custo e de sua difícil execução(103,104)

. A PCR pode fornecer resultados

qualitativos ou quantitativos, apresentando vantagens como maior flexibilidade com os

materiais em teste, permitindo armazená-los a - 20ºC até o processamento, e a possibilidade

de repetir os testes em caso de resultados duvidosos, devido à utilização de pequenos volumes

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do material clínico(101)

. Atualmente, a metodologia mais recomendada para o diagnóstico da

doença pelo CMV é a PCR quantitativa em tempo real, podendo ser com amostra sérica,

tecidual ou fecal, evitando-se assim, resultados falso-positivos pela técnica do PCR

qualitativo(57,105-109)

. A pesquisa do DNA nas fezes é uma técnica atrativa por não ser invasiva,

poder detectar infecção quando localizada no cólon direito, portanto, fora do alcance do

retossigmoidoscópio, por apresentar sensibilidade maior que nas amostras séricas e ser órgão

específico. Também pode apresentar sensibilidade maior que com amostra de tecido colônico

dado a possibilidade de erros de amostragem que pode ocorrer quando se realiza biópsia(64)

. A

sensibilidade do PCR varia de 65% a 100% e a especificidade de 40 a 92%(80)

, com valor

preditivo negativo de 94 a 100% e valor preditivo positivo de 32 a 68%(76)

. Carga viral

elevada correlaciona com doença sintomática e pode ser útil para monitorar resposta ao

tratamento(110)

, sendo assim considerada uma ferramenta para o diagnóstico pois permite

definir um “cut-off” que pode prever CMV doença com mais acurácia que o PCR

qualitativo(106,111)

. Atualmente, não é possível a comparação dos resultados quantitativos

obtidos com técnicas moleculares diferentes. Portanto, é importante o mesmo método de

ensaio para o monitoramento das mudanças na carga viral em pacientes ao longo do

tempo(99,112,113)

.

Quadro 1. Métodos diagnósticos da infecção pelo citomegalovírus

Métodos Sensibilidade Especificidade

Histologia (HE) 10 - 87% 92 - 100%

Histologia (Imunohistoquímica) 78 - 93% 92 - 100%

CMV IgG 100% 99%

CMV IgM 98-100% 96 - 99%

Cultura 45-78% 89 - 100%

Antigenemia 60-100% 83 - 100%

DNA-CMV 65-100% 40 - 92%

(Fonte: Eyre-Brook; Dundas, 1986)(63)

HE: hematoxilina-eosina; Ig: imunoglobulina; CMV: citomegalovírus; DNA: ácido ribonucleico

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Quadro 2. Métodos diagnósticos da infecção pelo citomegalovírus intestinal e utilidade na prática

clínica

Método Material Diagnóstico Quantifica-

ção

Sensibilidade Especifi-

cidade

Utilidade na

prática

clínica

Cultura

convencional

Sangue, urina,

saliva, tecido Direto Não +

+++

tecidual +

Cultura rápida Sangue, urina,

saliva, tecido Direto Sim ++

+++

tecidual +

Antigenemia

pp65 Sangue Direto Sim ++ + +

DNA-CMV Sangue, urina,

saliva, tecido Direto Simᵇ +++

++

tecidual +++ tecidual

mRNA- pp67 Sangue Direto Sim ++ + +

Histologia Tecido Direto Não + +++ +++

IHQ Tecido Direto Sim ++ +++ +++

Hibridização

in situ Tecido Direto Sim ++ +++ +++

Anticorpos

IgG - CMV Sangue Indireto Não SR SR SR

Anticorpos

IgM - CMV Sangue Indireto Não SR SR SR

(Fonte: Pillet et al. 2012)(57)

SR: sem relevância para diagnóstico da infecção CMV intestinal; PCR: reação em cadeia da polimerase; DNA: ácido

desoxirribonucléico; RNA: ácido ribonucléico mensageiro; CMV: citomegalovírus;+ baixa, ++ intermediária,+++ alta semi-

quantitativa; ᵇ PCR em tempo real é a técnica mais utilidade para quantificar o DNA–CMV.

Hommes et al.(114)

(2004), propuseram um modelo de replicação viral nos pacientes

soropositivos para CMV com DII em atividade, com divisão em três fases (figura 1). Durante

a fase de iniciação, a mucosa intestinal acometida pela inflamação libera mediadores pró-

inflamatórios; citocinas (ex: TNF-α e IFN-ϒ) e quimioquinas que irão promover a migração

dos monócitos infectados com o CMV em estágio de latência para o tecido inflamado. Neste

momento, os pacientes apresentam sorologia positiva para CMV (IgG) com exames pelo PCR

sérico e IHQ negativos. Subsequentemente, ocorre diferenciação dos monócitos infectados em

macrófagos e células dendríticas com reativação do CMV, estimulados pelas citocinas,

particularmente o TNF-α, restrita a área de mucosa inflamada. As células infectadas poderão

ser detectdas à biópsia pelos exames histológicos (HE e IHQ). Finalmente, durante a fase de

consolidação, a replicação ativa do vírus acomete também as células endoteliais com

agravamento do processo inflamatório. Partículas virais são disseminadas na circulação e no

lúmen intestinal podendo ser detectada pelo PCR sérico e fecal respectivamente.

O modelo proposto por Hommes não considera a pesquisa pelo PCR tecidual, que tem

se mostrado mais sensível que os métodos histológicos, permitindo a detecção precoce do

DNA do CMV no tecido colônico, antes mesmo da ocorrência da colite pelo CMV(100,111,114-

116). Roblin et al.

(117) (2011), determinando a carga viral no tecido colônico nas primeiras 24

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horas da internação dos pacientes com recaída da DII, observaram elevada sensibilidade dos

métodos moleculares através do PCR em tempo real num estágio precoce da infecção, quando

os exames de IHQ e séricos ainda permaneciam negativos. Com o advento do PCR em tempo

real, quantitativo, podemos utilizar deste método no tecido intestinal, diminuindo assim, os

resultados falso-positivos encontrados pelo exame de PCR qualitativo tecidual quando

combinados com exame histológico negativo(118)

.

Figura 1. Reativação e replicação do CMV na DII (Adaptado: Hommes et al (2004)(114)

O CMV pode originar três tipos de desordens nos pacientes com DII(57)

:

1) CMV doença sem envolvimento do trato gastrointestinal, secundária a infecção

primária ou reativação do CMV e apresentar manifestações clínicas sistêmicas

como febre, leucopenia, hematofagocitose, complicações extraintestinais etc.;

2) CMV doença envolvendo o intestino também chamada de colite pelo CMV no

qual apresenta sintomas de febre, anorexia, perda de peso, dor abdominal,

diarreia, hematoquezia, tenesmo etc. e achados endoscópicos de infecção pelo

CMV confirmados pelos exames laboratoriais específicos;

3) CMV infecção intestinal com reativação do vírus porém sem manifestações

clínicas do trato gastrointestinal ou sistêmicas.

A droga de escolha para o tratamento da colite pelo CMV é o ganciclovir que inibe a

enzima DNA polimerase do vírus na dose de 5 mg/kg intravenosa a cada 12 horas durante o

• CMV soro positivo

• DII em atividadeNíveis elevados de citocinas( Ex.: TNF α, IFN γ) e quimiocinas

FASE I

Iniciação

• Diferenciação dos monócitos infectados com vírus latente à macrófagos e células dendríticas

• Reativação do CMV restrita à mucosa intestinal inflamada

FASE II

Reativação

• Vigilância imunológica diminuída pelo uso de imunossupressores

• Inibição da MHC – 1, IL – 10

• Aumento da reativação

• Alteração do curso da doença (?)

FASE III

Consolidação

• IgG positiva

• PCR negativa

• Biópsia negativa

• IgG positiva

• PCR negativa

• Biópsia positiva

• IgG positiva

• PCR positiva

• Biópsia positiva

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período de 2 a 3 semanas. Depois de 3 a 5 dias da administração intravenosa, a droga pode ser

substituída pelo valganciclovir oral. Nos casos de intolerância ou falta de resposta, a droga de

escolha é o foscarnet, também inibidor da enzima DNA polimerase porém não necessita da

fosforilação para ser ativada. Administra-se 90mg/kg intravenosa a cada 12 horas durante

duas a três semanas(77)

.

Kandiel et al.(64)

propôs que nos pacientes admitidos com recaída da DII deve ser

administrado corticoide venoso e, se não houver melhora com duas a três dias, submetê-lo a

exame de retossigmoidoscopia com biópsias, para pesquisa histológica do CMV e exame de

sangue para pesquisa do DNA viral. Caso os testes sejam positivos e o paciente esteja

apresentando resposta de refratariedade ao corticoide depois de 5 a 7 dias de tratamento,

ganciclovir deve ser administrado. Porém, se as condições clínicas do paciente estiverem

declinando antes dos 5 dias, deve se iniciar o antiviral precocemente.

A remissão da colite pelo CMV após o tratamento antiviral varia entre 67% a 100%.

Desconhecemos a taxa de recaída após o tratamento da colite pelo CMV no pacientes com

DII(90,91,118)

.

1.2 Justificativa

A relação entre o CMV e a DII é complexa e permanece incerta atribuindo-se a

patogenicidade da reativação do CMV a subgrupos de pacientes nas formas graves e

refratárias a terapia imunossupressora. A não realização do diagnóstico diferencial entre colite

pelo CMV e recaída da DII tem como consequência direta terapia imunossupressora mais

agressiva ou cirurgia(101)

.

Estudos soro-epidemiológicos demonstram que as infecções são mais frequentes

quanto mais baixo o nível socioeconômico da população estudada, sendo a maioria dos

estudos de prevalência do CMV oriundos de países desenvolvidos(55)

. Existe uma lacuna deste

conhecimento em nosso meio, pois os métodos por nós utilizados não apresentam

sensibilidade e especificidade adequadas e não permitem fazer o diagnóstico diferencial entre

infecção e doença.

Face ao exposto, espera-se com este trabalho, determinar a ocorrência da colite pelo

CMV nos pacientes com DII em nosso meio e oferecer suporte para confecção de protocolos

de conduta para pesquisa de CMV em DII nas diferentes situações clínicas. Isto terá grande

importância na prática clínica do manejo desses pacientes.

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Além disto, será realizada uma revisão sistemática da literatura a fim de fazer uma

atualização sobre o papel do CMV na DII.

1.3 Objetivos

1.3.1 Objetivo geral

Descrever as características clínicas e epidemiológicas e verificar a ocorrência de

infecção pelo Citomegalovírus em pacientes com DII (Doença de Crohn e Retocolite

Ulcerativa) atendidos em hospital de referência, no Nordeste do Brasil.

1.3.2 Objetivos específicos

1. Descrever a população estudada quanto aos aspectos clínicos e epidemiológicos;

2. Verificar a ocorrência de infecção pelo CMV em pacientes com RCU e DC que

frequentam o ambulatório especializado do Hospital das Clínicas da UFPE e

comparar com a de doadores de sangue;

3. Determinar a ocorrência de colite pelo CMV em pacientes com RCU e DC que

frequentam o ambulatório especializado do Hospital das Clínicas da UFPE;

4. Analisar a associação da colite pelo CMV com o grau de atividade clínica,

endoscópica e histológica da DII;

5. Avaliar a frequência de reativação do CMV correlacionando com uso de drogas

imunossupressoras;

6. Comparar os diferentes métodos de diagnóstico da colite pelo CMV determinando a

sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo.

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1.4 Hipóteses

A prevalência de infecção pelo CMV é maior nos pacientes com DII do que na

população saudável;

A ocorrência de colite pelo CMV é maior nos pacientes com RCU do que nos

pacientes com DC;

Pacientes com DII nas formas moderadas a grave e refratárias aos

imunossupressores devem ser investigados quanto à infecção pelo CMV;

A reativação do CMV nos pacientes com DII pode ou não ser patogênica.

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1.5 Referências

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118. Cottone, M. et al. Prevalence of cytomegalovirus infection in severe refractory ulcerative

and Crohn’s colitis. The American Journal of Gastroenterology, United States, v. 96,

n. 3, p. 773–5, 2001.

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1.6 Artigo de Revisão Sistemática

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1.7 Atualização do Artigo de Revisão

Objetivando atualizar a busca dos trabalhos do artigo de revisão (término em 2011),

foram encontrados mais três estudos de prevalência do CMV na DII.

Kim et al.(1)

(2012), na Coreia, num estudo prospectivo multicêntrico, pesquisaram

CMV nos pacientes com RCU nas formas moderadas a grave, encontraram uma prevalência

de 43% de CMV numa amostra de 72 doentes. Ao selecionarem os pacientes refratários ao

corticoide, a prevalência elevou-se para 67%. Os métodos utilizados para o diagnóstico foram

a sorologia (IgM), histologia com HE e IHQ e, em 16 pacientes, o PCR tecidual. As únicas

diferenças encontradas nos grupos com CMV, quando comparadas com os sem CMV, foram

a quantidade de corticoide usada durante a recaída e o comportamento de refratariedade ao

corticoide no primeiro grupo. Apenas o grupo refratário ao corticoide receberam tratamento

com ganciclovir com eficácia de 79%. O grupo com CMV responsivo ao corticoide não

receberam terapia com antiviral e teve resposta clínica, sugerindo uma colonização não

patogênica do CMV neste subgrupo de pacientes.

Um trabalho retrospectivo de 10 anos, realizado por Al-Zafiri et al.(2)

(2012), no

Canadá, encontraram prevalência de 0,5 % ao ano do CMV nos 612 pacientes com DII

atendidos na emergência, concluindo ser o CMV uma complicação incomum nesses pacientes

e sua presença um fator de risco para colectomia. Idade avançada, sexo masculino,

comorbidades, hipoalbuminemia também foram consideradas de risco para cirurgia. O uso de

ganciclovir não foi associado com benefícios significativos.

O único estudo encontrado na literatura, onde a população de DII era composta por

apenas pacientes com DC, foi realizado na Finlândia, onde Aarnio et al.(3)

(2012) não

encontraram CMV em espécimes cirúrgicas de cólon dos pacientes operados. Apesar da

amostra ser composta por apenas 16 pacientes, os autores concluíram que o CMV

provavelmente não teria papel na patogênese da colite na DC com indicação cirúrgica,

necessitando de mais estudos com maior número de doentes portadores de DC com colite em

atividade.

Observam-se resultados contraditórios nesses dois trabalhos mais recente, pois Kim et

al.(1)

, encontraram elevada prevalência com boa resposta ao ganciclovir e Al Zafiri et al.(2)

baixa prevalência e pouca resposta ao tratamento antiviral. Concluindo, permanece

controvertido o papel do CMV na DII.

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Referências

1. Kim, Y.S. et al. The prevalence and efficacy of ganciclovir on steroid-refractory ulcerative colitis

with cytomegalovirus infection: a prospective multicenter study. Journal of Clinical


2. Zafiri, R. et al. Al-Cytomegalovirus complicating inflammatory bowel disease: a 10-year

experience in a community-based, university-affiliated hospital. Gastroenterology & Hepatology,


3. Aarnio, M.T. et al. Absence of cytomegalovirus from the gastrointestinal tract of patients with

active Crohn’s disease. In vivo, Grécia, v. 26, n. 1, p. 151–5, 2012.

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CAPÍTULO II

MÉTODOS

2.1 Métodos do Artigo 1

2.1.1 Delineamento do estudo

O estudo foi de prevalência do tipo descritivo seccional com comparação entre grupos.

2.1.2 Local e Período de realização do estudo

O estudo foi realizado no ambulatório especializado em DII, no setor de Endoscopia

Digestiva (LIKA) do Hospital das Clínicas (UFPE) e no Instituto de Hematologia do Nordeste

(IHENE) no período de janeiro de 2011 a agosto de 2012. A escolha pelo Hospital das

Clínicas ocorreu por ser centro de referência da Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco

em atendimento aos pacientes com RCU e DC e por ser a pesquisadora principal

coordenadora deste ambulatório.

A sorologia para CMV dos pacientes com DII e do grupo controle foram realizadas no

Laboratório do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco

(ULAB/HC/UFPE). A histologia pelo HE foi realizada no Laboratório de Patologia do

Hospital das Clínicas (UFPE) , a reação da IHQ foi realizada no Laboratório de Patologia do

Hospital das Clínicas – FMUSP – São Paulo e a leitura da IHQ foi realizada no Studio de

Patologia Cirúrgica (SPAC) no Recife-PE.

2.1.3 População em estudo

2.1.3.1 Critérios de inclusão

Pacientes com diagnóstico confirmado de RCU e DC estabelecido por meios de

achados clínicos, radiológicos, endoscópicos e histopatológicos;

Idade maior que 18 anos, de ambos os sexos.

2.1.3.2 Critérios de exclusão

Transplantados;

Portadores de HIV/AIDS;

Pacientes com neoplasias malignas.

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2.1.4 Tipo e definição do tamanho amostral

A pesquisa do CMV no sangue (sorologia) e no tecido intestinal foi realizada com

amostra de conveniência nos pacientes com DC ou RCU que tiveram indicação do exame de

colonoscopia no período da pesquisa. O cálculo do tamanho da amostra do grupo controle da

soroprevalência foi realizado através do EPIinfo 6.04, com 95% de coeficiente definindo uma

amostra de 117 indivíduos.

Cento e dezessete pacientes, portadores de DC e de RCU, foram selecionados para o

estudo, atendendo os critérios de inclusão.

2.1.5 Definição e categorização das variáveis

Para uniformizar as informações do estudo foram estabelecidos os seguintes critérios:

2.1.5.1 Diagnóstico da DII

Serão utilizados as características clínicas, radiológicas, endoscópicas e

histopatológicas para classificação das DII (1,2)

:

a) Retocolite ulcerativa (RCU);

b) Doença de Crohn (DC);

c) Colite não classificada (CNC) ou Indeterminada (CI).

Colite não classificada corresponde a 5% dos pacientes com DII colônica cujos

parâmetros clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos apresentam características de

ambas as doenças. O termo colite indeterminada fica reservado para casos onde a colectomia

foi realizada e o patologista permanece incapaz de classificá-la como DC ou RCU(3)

.

2.1.5.2 Diagnóstico da infecção e da doença pelo CMV

a ) Sorologia para CMV (IgG ou IgM);

b) Histologia pelo HE;

c) Imunohistoquímica (IHQ).

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2.1.6 Elenco de variáveis

2.1.6.1 Variável dependente

Nome da variável Definição Categorização

Portador de infecção e

doença pelo CMV

CMV infecção foi definida como sorologia para IgM ou

IgG. CMV doença intestinal foi definida pela presença

de pelo menos uma célula citomegálica com corpúsculo

de inclusão basofílico com ou sem halo claro (aspecto

em “olho de coruja”) pela histologia (HE) e/ou IHQ.

Positiva e Negativa

2.1.6.2 Variáveis independentes


Idade Variável categórica definida pelos anos de idade desde

o nascimento até o momento da coleta de dados

Menor ou igual a 40 anos

Maior que 40 anos

Sexo Variável dicotômica

Sexo biológico do indivíduo

Masculino

Feminino

Tabagismo atual ou

prévio

Variável dicotômica de acordo com a resposta do

paciente

Presente

Ausente

História familiar de

primeiro grau

Variável dicotômica de acordo com a resposta do

paciente

Presente

Ausente

Cirurgia Variável dicotômica referente a cirurgia relacionada a

DII

Presente

Ausente

Tipo de doença Variável categórica de acordo com a definição do tipo

de doença

DC , RCU , CNC , CI

Localização da

doença

Variável categórica segundo a classificação de

Montreal 2005

Quadro 3 e 4

Grau de atividade

clínica

Variável categórica segundo a classificação de Harvey-

Bradshaw

Variável categórica segundo a classificação de

Truelove&Witts

Quadro 5

Quadro 6

Grau de atividade

endoscópica

Variável categórica segundo Escore de Mayo

Variável ordinal segundo SES-DC e índice de

Rutgeerts

Quadro 7

Quadro 8 e 9

Grau de atividade

histológica

Variável categórica segundo a ausência ou presença de

infiltrado inflamatório com ou sem ulceração epitelial

Remissão, leve, moderada,

intensa

Medicamentos Variável categórica definida como a utilização de

medicamentos para controle da DII

Nenhum,

aminossalicílicos,

corticoides, azatioprina,

MTX, ciclosporina,

tacrolimus, biológicos

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Quadro 3. Classificação de Montreal para retocolite ulcerativa quanto à extensão.

Extensão Anatomia

E1 – Proctite ulcerativa Acometimento limitado ao reto (extensão da inflamação até a porção distal

da junção retossigmoide)

E2 – RCU lado esquerdo Acometimento da inflamação se estende até a flexura esplênica.

E3 – RCU extensa O acometimento se estende além da flexura esplênica.

Fonte: Satsangi et al (2006)(4)

Quadro 4. Classificação de Montreal para doença de Crohn.

Idade do diagnóstico

A1 – < ou = 17 anos

A2 – 17 a 40 anos

A3 – > 40 anos

Localização do acometimento

L1 – Ileal

L2 – Colônica

L3 – Ileocolônica

L4 – TGI superior

Comportamento

B1 – Não penetrante / não estenosante

B2 – Estenosante

B3 – Penetrante

p – Doença perianal

Fonte: Satsangi et al (2006)(4)

Quadro 5. Índice de atividade (IA) inflamatória na doença de Crohn.

Pontuação

Estado geral (ótimo = 0; bom + 1; mau = 3; péssimo = 4 )

Dor abdominal (ausente = 0;duvidosa = 1; moderada = 2;grave = 3)

0 - 4

0 - 3

Número de evacuações líquidas/dia

Massa abdominal (ausente = 0;duvidosa – 1;bem definida = 2; dolorosa = 3)

n˚/dia

0 - 3

Complicações : artralgias/artrite,uveíte/itite,eritema nodoso, aftas orais,

Pioderma gangrenoso, fissura anal, fístula, abscesso, etc

1 ponto cada

Fonte: Harvey; Bradshaw (1980)(5)

<8 : inativa e leve; 8 a 10 : leve a moderada; > 10 moderada/grave

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Quadro 6. Classificação da retocolite ulcerativa quanto à gravidade do surto agudo.

Leve Moderada Grave

1. Número de evacuações/dia ≤ 4 4 a 6 6

2. Sangue vivo nas fezes ± + ++

3. Temperatura Normal Valores intermediários Temperatura média noturna >

37,5 ˚ou > 37,8˚C em 2 dias

dentro de 4 dias

4. Pulsos Normal Intermediário 90 bpm

5. Hemoglobina (g/dl) > 10,5 Intermediária < 10,5

6. VSH (mm/1 horaª) < 30 Intermediária 30 mm, 1ª hora

Fonte: Truelove; Witts (1955)(6) VSH : velocidade de hemossedimentação

Quadro 7. Escore de Mayo.

0 Normal ou doença em remissão

1 Doença leve ( eritema, padrão vascular diminuído, friabilidade leve )

2 Doença moderada ( eritema evidente, ausência de padrão vascular, friabilidade, erosões

3 Doença grave ( sangramento espontâneo, ulcerações )

Fonte: Pineton et al (2010)(7)

Quadro 8. Índice endoscópico simplificado de gravidade endoscópica (SES-CD).

Variáveis Escore

0 1 2 3

Tamanho das

Úlceras (cm)

Nenhuma Úlceras aftosas

( Ø 0,1 – 0,5 )

Úlceras grandes

( Ø 0,5 – 2,0)

Úlceras maiores

( Ø > 2,0)

Superfície

Ulcerada (%)

Nenhuma <10 10 – 30 30

Superfície afetada (%) Segmento não afetado < 50 50-75 75

Presença de

Estenoses

Nenhuma Única e permeável Múltiplas

permeáveis

Não permeáveis

Fonte: Daperno et al (2004)(8)

Quadro 9. Pontuação de Rutgeerts para recorrência endoscópica pós-ressecção na DC.

i˳ Nenhuma lesão

i₁ < ou = 5 lesões

i₂ > 5 lesões (restritas à anastomose)

i₃ Ileíte aftosa difusa

i₄ Inflamação difusa, com úlceras grandes e/ou estenoses

Fonte: Rutgeerts et al (1990)(9)

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2.1.7 Etapas e métodos de coleta dos dados

2.1.7.1 Etapas

Etapa 1 - Os pacientes foram informados do objetivo e etapas do estudo e em seguida

convidados a ler o TCLE em conjunto com o pesquisador e assiná-lo, no setor de endoscopia

digestiva do LIKA-UFPE (APÊNDICE A).

Etapa 2 - Após concordância e assinado o TCLE, os pacientes foram submetidos a um

questionário composto por duas partes: a primeira, relativa ao perfil demográfico e

epidemiológico e a segunda referida aos aspectos clínicos e medicamentos; calculando-se os

índice de atividade da doença (APÊNDICE B).

Etapa 3 - Puncionada veia periférica para sedação anestésica do exame de

retossigmoidoscopia ou colonoscopia e na sequencia foi colhido 5 mL de sangue com

Vacutaine® para sorologia do CMV. Os pacientes foram orientados para que um dia antes do

exame iniciassem dieta sem resíduos, contendo água, chá, suco coado, gelatina, torrada e

caldo de carne ou frango. Na véspera do exame deveriam tomar quatro comprimidos de

Dulcolax® e no dia do exame, um copo, de 10 em 10 minutos, de solução contendo 500 mL

de manitol a 20% e 1000 mL de água de coco ou suco de limão até apresentarem evacuações

aquosas e sem resíduos fecais. Caso contrário, ingerir mais 500 mL da solução do manitol a

20% com água de coco ou suco de limão, um copo, de 10 em 10 minutos. Recomendou-se

jejum completo 4 horas antes do exame.

Para os pacientes com 70 anos ou mais, doença associada ou ainda dificuldade na

realização do preparo, optou-se por realizar os exames com o paciente hospitalizado, por

medida de segurança durante o preparo intestinal.

Todos os pacientes receberam esclarecimento oral sobre o procedimento, com

informações sobre riscos e benefícios porém não foi utilizado termo de consentimento por

escrito. A sedação foi da responsabilidade do endoscopista e, quando necessária, foi

administrada pelo anestesiologista. Aferição prévia dos valores de pressão arterial, saturação

de oxigênio, ritmo e frequência cardíaca e reavaliadas durante o exame foram realizadas pela

equipe de enfermagem e/ou pelo colonoscopista.

Realizou-se sedação consciente individualizada e titulada para os níveis visados de

sedação de acordo com as necessidades clínicas, idade e medicações concomitantes. Utilizou-

se midazolan (0,5 a 2 mg), cloridrato de meperidina (25 a 100 mg) e/ou propofol (dose inicial

de 0,5 a 1,0 mg/kg – 0,8 a 1,0 se <70a e 0,5 a 0,8 se > 70ª, com doses adicionais em bolus

conforme necessário, sem limite de dose) por via intravenosa. Todos os pacientes eram

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monitorados com oxímetro de pulso e recebiam administração contínua de oxigênio

suplementar no fluxo de 2 a 4 l /min através de cateter nasal.

Todos os exames foram executados pelo pesquisadora principal com aparelho de

vídeo da marca Olympus XIF Q 150. Após término do exame, os pacientes permaneceram no

repouso até recuperação anestésica sendo liberado para seu domicílio, sendo imprescindível a

presença de um acompanhante.

A avaliação endoscópica, utilizada para os portadores de RCU, foi baseada no escore

de Mayo(7)

(quadro 7). Em portadores de DC, foi usado o índice endoscópico simplificado de

gravidade da doença de Crohn (SES-CD)(8)

(quadro 8).

Durante a realização das colonoscopias foram realizadas biópsias com fórceps padrão

da marca Olympus em pelo menos três áreas com maior intensidade de inflamação e no centro

das úlceras quando presentes, colhendo também material do cólon direito, caso apresentasse

atividade de doença.

Todas as amostras foram enviadas para o Laboratório de Patologia do Hospital das

Clínicas na solução de formaldeído a 10% para análise histológica. As lâminas foram

silanizadas e remetidas ao Laboratório de Patologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de

Medicina da Universidade de São Paulo - São Paulo para realização da reação da IHQ e

posteriormente enviadas ao Studio de Patologia Cirúrgica (SPAC) no Recife para a leitura da

IHQ.

Figura 2: Fluxograma

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2.1.8 Métodos laboratoriais

2.1.8.1 Análise sorológica

Foram colhidos, no setor de endoscopia digestiva do LIKA-UFPE, através de punção

venosa à vácuo, 5 mL de sangue, em tubo seco com gel separador. Após a formação de

coágulo, o material foi submetido à centrifugação de 3.000 RPM durante 6 minutos para

obtenção de soro. A pesquisa foi realizada com o ensaio ARCHITECT CMV IgG e IgM que é

um imunoensaio quimioluminescente por micropartículas (CMIA) para a detecção qualitativa

e determinação semi-quantitativa de anticorpos IgG e IgM para o citomegalovírus no soro e

plasma humanos com protocolos flexíveis, conhecidos como Chemifex, conforme o protocolo

proposto pelo fabricante (Abbott Laboratório do Brasil Ltda®

).

Na primeira etapa, a amostra, o diluente de ensaio e as micropartículas paramagnéticas

revestidas com lisado do vírus CMV (cepa AD 169) são combinados. O anti-CMV IgG e IgM

presentes nas amostras ligam-se as micropartículas revestidas com lisado do vírus CMV (cepa

AD 169). Após a lavagem, o conjugado marcado com acridínio anti-humano IgG e IgM é

adicionado para criar uma mistura de reação. Após outro ciclo de lavagem, as soluções pre-

tigger (Pré-Gatilho) e trigger (Gatilho) são adicionadas à mistura da reação. A reação

quimioluminescente resultante é medida como unidades relativas de luz (RLUS). Existe uma

relação direta entre a quantidade de Anti-CMV IgG e IgM na amostra e as RLUS detectadas

pela unidade óptica do sistema ARCHITECT. A presença ou ausência de anti-CMV IgG e

IgM na amostra é determinada pela comparação do sinal quimioluminescente na reação com o

sinal cutoff determinado através de uma calibração prévia. Se o sinal quimioluminescente na

amostra for maior ou igual ao índice pré determinado, a amostra é considerada reativa para

anti-CMV IgG e IgM.

2.1.8.2 Análise histológica

Fragmentos de biópsias foram colocados em formaldeído a 10% na sala de

procedimento e encaminhados ao laboratório de patologia do HC-UFPE onde foi incluído em

bloco de parafina, permitindo a obtenção de cortes de tecido. O tecido cortado foi submetido à

remoção da parafina, re-hidratação e coloração histológica para avaliação do grau de

inflamação tecidual. A detecção do CMV foi realizado através da coloração pelo HE.

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Avaliação histológica: Os achados histopatológicos para o diagnóstico da doença

foram padronizados em reunião de consenso realizado em 3 de agosto de 2007(10)

, em Natal

RN. Vários dados foram estudados na avaliação histológica entre eles:

Tipo celular de infiltrado inflamatório na lâmina própria;

Abscessos de criptas;

Redução do número de células caliciformes;

Presença de erosão e/ou ulceração;

Distorção de criptas;

Agressão de criptas;

Presença de granuloma;

Presença de folículos linfoides.

A análise histológica foi realizada por uma única patologista treinada (NTJ) que não

teve conhecimento a respeito do resultado do teste sorológico. Foram considerados

patognomônicos para o diagnóstico histológico do CMV a presença de células de inclusão

citomegálica com ou sem halo claro (aspecto “em olho de coruja”) respectivamente(11)

. A

figura 3 mostra um exemplo da presença de células de inclusão citomegálica.

Figura 3. Corte histológico em HE, mostrando

célula de inclusão citomegálica (200x).

2.1.8.3 Imunohistoquímica (IHQ)

A IHQ consiste num método que localiza antígenos específicos em células ou tecidos

baseado numa reação de reconhecimento entre antígenos e anticorpo. São utilizados

anticorpos primários (monoclonais ou policlonais) e um coquetel de polímero marcado com

peroxidase conjugado com imunoglobulina de cabra (anticamundongo ou anticoelho

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respectivamente). A imunoglobulina se liga ao anticorpo primário formando um complexo

entre os anticorpos primários, secundários e polímero. A evidenciação da formação do

complexo ocorre pela reação da peroxidase com o agente cromógeno. A positividade da

reação caracteriza-se pela imunomarcação preferencial dos núcleos, notando-se também

partículas no citoplasma (Figura 4).

O estudo imunohistoquímico foi realizado em secções histológicas de 4 μm de

espessura em lâminas silanizadas, previamente tratadas para remoção da parafina, re-

hidratação e inibição da peroxidase endógena. A recuperação antigênica foi realizada com

ácido cítrico pH 6.0, em panela de pressão por 3,30 minutos e o polímero Revial (SPRING)

foi utilizado para amplificar a reação. Os anticorpos primários anti-CMV usados foram os

clones DD69 e CCH2 (monoclonal, Código: M854, DAKO, diluição 1:500). O anticorpo

secundário conjugado a peroxidase foi utilizado na formação do complexo antígeno-

anticorpo. A revelação do complexo foi feita com diaminobenzidina (DAB-PLUS, Código:

02020, Invitrogen) e a lâmina foi contracorada com hematoxilina de Mayer. Controles

positivos e negativos foram utilizados para atestar a fidelidade das reações.

Figura 4. Cortes histológicos com reação IHQ positiva para o CMV, demonstrando a

imunomarcação preferencial dos núcleos (coloração marrom) notando-se também partículas no

citoplasma (400X).

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2.1.9 Tabulação dos dados

As planilhas para armazenamento e análise dos dados foram elaboradas no programa

Microsoft Excel 2010.

2.1.10 Análise estatística

Os resultados foram mostrados utilizando média ou porcentagem quando apropriados.

O teste exato de Fischer foi utilizados para as variáveis categóricas. O nível de significância

adotado foi de 5%. O teste do qui-quadrado foi utilizado para comparar proporções.

Considerando o método de IHQ como referência, foram calculados os valores de

Sensibilidade, Especificidade, Valor Preditivo Positivo (VPP), Valor Preditivo negativo

(VPN) e Prevalência, de acordo com as seguintes definições:

Sensibilidade: proporção dos indivíduos com a doença que tem um teste positivo

para a mesma;

Especificidade: proporção dos indivíduos sem a doença que tem um teste negativo;

Valor Preditivo Positivo: probabilidade de doença em paciente com o resultado do

teste positivo;

Valor Preditivo Negativo: probabilidade não ter doença em paciente com o

resultado do teste negativo.

Significância estatística foi considerada para valores de p < 0,05 e o intervalo de

confiança foi de 95% (IC95).

2.1.11 Aspectos éticos

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa Institucional conforme

exigência da comissão nacional em pesquisa na Resolução no 196/96, sob o registro no

CEP/CPqAM/FIOCRUZ: 39/10 e registro no CAAE: 0040.0.095.000-10 (ANEXO A).

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2.2 Métodos do Artigo Original 2

2.2.1 Delineamento do estudo

O estudo foi descritivo com uma coorte prospectiva.

2.2.2 Local e Período de realização do estudo

O estudo foi realizado no ambulatório especializado em DII do Hospital das Clínicas -

UFPE no período de janeiro de 2011 a março de 2012.

2.2.3 População em estudo

2.2.3.1 Critérios de inclusão

Pacientes com diagnóstico confirmado de RCU , DC , CNC e CI estabelecido por

meios de achados clínicos, radiológicos, endoscópicos e histopatológicos que

mantivessem acompanhamento regular no ambulatório de DII do HC-UFPE.

2.2.4 Tipo e Definição do tamanho amostral

Foi realizada uma amostra de conveniência nos pacientes com de DII que

frequentavam o ambulatório e/ou eram internados na enfermaria de Gastroenterologia do HC-

UFPE.

Duzentos e vinte pacientes de DII foram selecionados para o estudo, atendendo os

critérios de inclusão.

2.2.5 Definição e Categorização das variáveis

2.2.5.1 Diagnóstico da DII

Serão utilizados as características clínicas, radiológicas, endoscópicas e

histopatológicas para classificação das DII (1,2)

:

a) Retocolite ulcerativa (RCU);

b) Doença de Crohn (DC);

c) Colite não classificada (CNC) ou Indeterminada (CI).

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2.2.6 Elenco de variáveis

2.2.6.1 Variáveis dependentes

Nome da variável Definição

Retocolite ulcerativa Doença de etiologia desconhecida, não curável por tratamento clínico,

caracterizada por episódios recorrentes de inflamação que acomete

predominantemente a camada mucosa do cólon(12)

Doença de Crohn Doença de etiologia desconhecida, não curável por tratamento clínico ou

cirúrgico e que acomete o trato gastrointestinal de forma uni ou

multifocal, de intensidade variável e transmural(13)

.

Colite não classificada Doença de etiologia desconhecida cujos parâmetros clínicos,

radiológicos, endoscópicos e histológicos não permitem fazer o

diagnóstico diferencial entre retocolite ulceratva e doença de Crohn3

Colite indeterminada Colite não classificada submetida a colectomia e o patologista permanece

incapaz de classificá-la como DC ou RCU3

2.2.6.2 Variáveis independentes


Sexo Variável dicotômica

Sexo biológico do indivíduo

Masculino

Feminino

Idade Variável categórica ≤ 20 anos

21 a 40 anos

41 a 60 anos

> 60 anos

Cor da pele Variável categórica referente a cor da

pele observada

Branca

Parda

Negra

Renda familiar Variável categórica referente ao

salário mínimo da região

< que 2 salário mínimo

entre 2 e 4 salário mínimo

> 4 salário mínimo

Local que reside Variável categórica referente ao local

que reside

Urbana

Rural

Tabagismo atual ou prévio Variável dicotômica de acordo com a

resposta do paciente

Presente

Ausente

História familiar de primeiro grau Variável dicotômica de acordo com a

resposta do paciente

Presente

Ausente

Cirurgia Variável dicotômica referente a

cirurgia relacionada a DII

Presente

Ausente

Intervalo entre o início dos sintomas

ao diagnóstico

Variável contínua referente ao tempo

em meses do início dos sintomas ao

diagnóstico da doença

Localização da DII Variável categórica segundo a

classificação de Montreal 2005

Quadro 3 e 4

Comportamento da doença de Crohn Variável categórica segundo a

classificação de Montreal 2005

Quadro 4

Manifestação extraintestinal Variável categórica referente as

manifestações extraintestinais

Osteoarticular

Oftalmológica

Dermatológica

Vascular

Hepatobiliar

Nefrológica

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2.2.7 Etapas e Métodos de coleta dos dados

2.2.7.1 Etapas

Etapa 1 - No ambulatório de DII do HC-UFPE os pacientes foram informados do

objetivo do estudo e em seguida convidados a ler o TCLE em conjunto com o pesquisador e

assiná-lo (APÊNDICE A).

Etapa 2 - Após concordância e assinado o TCLE, os pacientes foram submetidos a um

questionário composto por duas partes: a primeira, relativa ao perfil demográfico e

epidemiológico e a segunda referida aos aspectos clínicos na ocasião do diagnóstico e

durante a evolução dos mesmos (APÊNDICE B). Em casos de dúvidas por parte do

entrevistado, respostas incompletas ou contraditórias, foi realizada uma revisão minuciosa do

prontuário para coleta de tais informações. Os aspectos epidemiológicos (demográficos e

sociais) incluíram: sexo, idade, raça,local de residência (zona urbana ou rural), acesso à água

encanada e renda familiar. Registraram-se ainda dados sobre a história de tabagismo (atual ou

prévia) e sobre a existência ou não de parentes de primeiro grau acometidos pela doença.

Quanto ao perfil clínico, foram extraídos dados relacionados à localização do segmento do trato

gastrointestinal acometido, necessidade de intervenções cirúrgicas, classificação clínica (DC) e

presença de manifestações extraintestinais agrupadas em osteoarticulares, oftalmológicas,

dermatológicas, vasculares, hepatobiliares e nefrológicas. O tempo transcorrido entre o início

dos sintomas e o diagnóstico definitivo também foi abordado neste estudo.

Etapa 3 – Durante o período do estudo o questionário era preenchido caso o paciente

apresentasse algum dado novo de relevância para a pesquisa.

2.2.8 Tabulação dos dados e Análise estatística

As planilhas para armazenamento e análise dos dados foram elaboradas no programa

Microsoft Excel 2010. Os resultados foram mostrados utilizando média ou porcentagem

quando apropriados. Foi calculada a proporção de indivíduos com doença de Crohn, retocolite

ulcerativa ou colite não classificada com relação a cada uma das variáveis descritas.

2.2.9 Aspectos éticos

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa Institucional conforme

exigência da comissão nacional em pesquisa na Resolução n˚ 196/96, sob o registro no

CEP/CPqAM/FIOCRUZ : 39/10 e registro no CAAE : 0040.0.095.000-10 (ANEXO A).

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2.2.10 Referências

1. Stange, E.F. et al. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management

of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn’s & Colitis, United

States, v. 2, n. 1, p. 1-23, 2008.

2. Assche, G. V. et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and

management of Crohn’s disease: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn’s & Colitis,


3. Mowat, C. et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults.

Gut, England, v. 60, n. 5, p. 571–607, 2011.

4. Satsangi, J. et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease:

controversies, consensus, and implications. Gut, England, v. 55, n. 6, p. 749–753, 2006.

5. Harvey, R.F.; Bradshaw, J.M. A simple index of Crohn’s-disease activity. Lancet,

England, v. 1, n. 8167, p. 514, 1980.

6. Truelove, S.C.; Witts, L.J. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial.

British Medical Journal, England, v. 2, n. 4947, p. 1041–1048, 1955.

7. Pineton de Chambrun, G. et al. Clinical implications of mucosal healing for the

management of IBD. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, England, v. 7, n.

1, p. 15–29, 2010.

8. Daperno, M. et al. Development and validation of a new, simplified endoscopic activity

score for Crohn’s disease: the SES-CD. Gastrointestinal Endoscopy, United States, v. 60,

n. 4, p. 505–12, 2004.

9. Rutgeerts, P. et al. Predictability of the postoperative course of Crohn’s

disease. Gastroenterology, United States, v. 99, n. 4, p. 956–963, 1990.

10. Carpenter, H.A.; Talley, N.J. The importance of clinicopathological correlation in the

diagnosis of inflammatory conditions of the colon: histological patterns with clinical

implications. The American Journal of Gastroenterology, United States, v. 95, n. 4, p.

878–896, 2000.

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1627, 2010.

12. Jewell, D. P. Ulcerative colitis. In: Feldman, M.; Scharschmidt, B. F.; Sleisenger, M. H.

6th

edition. Philadelphia: WB Saunders Co; 1998.

13. Lichtenstein, G. R.; Hanauer S. B.; Sandborn W.J. Management of Crohn's disease in

adults. American College of Gastroenterology, United States, v. 104, n. 2, p. 465-483,

2009.

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CAPÍTULO III

ARTIGOS ORIGINAIS

3.1 ARTIGO ORIGINAL 1


intestinal em hospital de referência no Nordeste do Brasil.

Valéria Ferreira Martinelli

Orientadora

Ana Lúcia Coutinho Domingues

Co-Orientador

Carlos Alexandre Antunes de Brito

Recife/PE

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intestinal em hospital de referência no Nordeste do Brasil

.

Valéria Ferreira Martinelli1, Ana Lúcia Coutinho Domingues

2, Carlos Alexandre Antunes de

Brito3, Norma Lucena-Silva

4, Renan Garcia Gomes

5, Norma Jucá

6

1Médica do Serviço de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas (HC-UFPE), responsável

pelo ambulatório de Doenças Inflamatória Intestinal do HC-UFPE. Mestranda do PPG em

Ciências da Saúda da UFPE

2Professora Adjunta do Departamento de Medicina Clínica da UFPE, responsável pelo

ambulatório de Esquistossomose do HC-UFPE. Doutora em Gastroenterologia pela UFPE

3Professor Adjunto do Departamento de Medicina Clínica da UFPE. Doutor em Ciências pelo

CPqAM/FIOCRUZ

4Médica Pesquisadora do Laboratório de Imunogenética do Centro de Pesquisa Ageu

Magalhães-FIOCRUZ (CPqAM), Doutorado em Biologia Molecular pela University of St

Andrews, Reino Unido (1994); pós doutorado na University of Alberta, Canadá

5Mestrando em Biociências e Biotecnologia em Saúde (CPqAM).

6Professora Adjunta do Departamento de Patologia da UFPE e do Instituto do Fígado pela

UFPE. Doutora pela Universidad Complutense de Madrid (1993)

Correspondência:


Rua Teles Júnior, 65/2002 – Rosarinho – 52050-040 – Recife, PE – Fone: 55 81 3242-4105

[email protected]

Conflito de interesse: nenhum

Financiamento: nenhum

Artigo Original que será submetido para publicação e formatado de acordo com as normas da Revista World Journal of

Gastroenterology, [email protected] (ANEXO B)

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RESUMO

Embora um grande número de trabalhos tenha demostrado associação do Citomegalovirus

(CMV) com Retocolite ulcerativa (RCU) nas formas graves e refratárias aos

imunossupressores, causando, piorando ou apenas representando marcador de gravidade,

pouco é conhecido da participação do CMV nos pacientes não selecionados com Doença

Inflamatória Intestinal (DII) nas formas leve, moderada e inativa. Os métodos de diagnóstico

utilizados na prática clínica apresentam sensibilidades e especificidades variáveis,

dificultando o diagnóstico da doença. Neste trabalho, objetivou-se determinar a ocorrência do

CMV em pacientes com DII em um hospital de referência do Nordeste do Brasil, através da

imunohistoquímica (IHQ), método considerado padrão-ouro para diagnóstico do CMV

intestinal.

Método: Foi realizada a pesquisa do CMV intestinal em fragmentos de mucosa colônica e/ou

de delgado com coloração pela hematoxilina-eosina (HE) e IHQ em pacientes com DII

obtidos durante a realização do exame endoscópico. O grupo controle consistiu nos pacientes

que fizeram colonoscopia cuja a pesquisa de CMV foi negativa. Foi avaliado a

soroprevalência de CMV e comparada com doadores de sangue.

Resultados: Um total de 117 pacientes consecutivos foram incluídos (retocolite ulcerativa, n=

84; doença de Crohn, n=33). Foram diagnosticados CMV intestinal pela IHQ em 21,4%

(25/117) dos pacientes com DII, com positividade em 19% (16/84) para os casos de RCU e de

27% (9/33) para DC. A sorologia e coloração por HE apresentaram sensibilidade de 12% e

16%, respectivamente. Dos 21 pacientes com CMV intestinal que estavam em uso de drogas,

5 (20%) pacientes estavam em uso de um imunossupressor, 9 (36%) em uso de dois

imunossupressores e 7 (28%) estavam em uso de aminossalicílicos na ocasião do diagnóstico.

Deetctou-se CMV em 6 (24%) pacientes em remissão clínica, porém todos os pacientes

infectados apresentavam atividade endoscópica e histológica. Apenas dois (8%) pacientes

fizeram uso de terapia antiviral, ambos córtico-refratários. Sorologia positiva anti-CMV IgM

ocorreu em 6 (5,2%) casos e para anti-CMV IgG em 106 (90,6%) portadores de DII e em 85

(86,8%) casos do grupo controle de doadores de sangue.

Conclusão: Os resultados demonstram uma alta prevalência de detecção de colite pelo CMV

presente em pacientes com diferentes formas clínicas de apresentação da DII, incluindo

formas inativas e leves, sugerindo que a presença do CMV pode ser encontrada como

colonização não patogênica. A reativação em portadores de DC foi frequente sugerindo que

outros fatores além do tipo de resposta dos linfócitos T helper devem estar envolvidos para a

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reativação do CMV. A sorologia e coloração por HE mostrou baixa sensibilidade, reforçando

a necessidade de técnicas como IHQ na detecção em casos de doença refratária. O estudo

detectou ainda alta soroprevalência de IgG para CMV em nosso meio, superiores a outras

regiões do mundo, o que torna esta população sob risco aumentado de reativação do CMV

decorrente das alterações imunes da doença de base ou pelo uso de imunossupressores.

Palavras chave : Doença inflamatória intestinal, citomegalovírus, prevalência, métodos

diagnósticos

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ABSTRACT

Although a large number of studies have shown an association of cytomegalovirus (CMV)

with ulcerative colitis, especially in moderate to severe forms and /or steroid- refractory active

ulcerative colitis (UC), in the onset, worsening or simply a surrogate marker for severe colitis,

little is known about the involvement of CMV infection in inflammatory bowel disease (IBD)

patients with mild, moderate or inactive disease. The diagnostic methods used in clinical

practice have varying sensitivities and specificities, complicating diagnosis. In this study, we

aimed to determine the frequency of CMV intestinal infection in IBD subjects attended in a

University hospital in Northeastern Brazil.

Methods: We conducted a survey of intestinal CMV infection using hematoxylin and eosin

(HE) and immunohistochemistry (IHQ) stains on biopsy specimens of IBD patients who

received indication for colonoscopy study. The control group consisted of patients who

underwent colonoscopy whose research was CMV negative. We assessed the CMV serology

in IBD subjects and healthy blood donors and compared the seroprevalence in both group.

Results: A total of 117 consecutive patients were included (ulcerative colitis, n = 84; Crohn’s

disease, n = 33). Intestinal CMV infection was diagnosed by IHQ in 21.4% (25/117) of

patients with IBD, representing 19% (16/84) of positivity for the UC cases, and 27% (9/33)

for DC. Serology and HE staining showed a low sensitivity of 12% and 16% respectively. Of

the 21 patients with intestinal CMV who were under pharmacological therapy, 5 (20%)

patients were taking immunosuppressive medicine, 9 (36%) in use of two immunosuppressive

and 7 (28%) were using aminosalicylates at the time of diagnosis. CMV infection was found

in 6 (24%) patients in clinical remission, but all infected patients were presenting endoscopic

and histological activities. Only two (8%) patients were on antiviral therapy, both steroid-

refractory. Anti-CMV IgM was detected in 6 (5.2%) IBD-patients’ sera; while anti-CMV IgG

was detected in sera of 106 (90.6%) IBD-patients and 85 (86.8%) healthy donors.

Conclusion: The results showed a high prevalence of CMV colitis in patients with different

IBD clinical forms, including inactive and mild forms; suggesting that the presence of CMV

is not by itself determinant of the disease severity, but contributes to it. The reactivation in

patients with DC was often suggesting that factors other than the type of T helper response

should be involved in the reactivation of CMV. Serology and HE staining showed low

sensitivity for CMV detection, reinforcing the need for techniques such as IHC with high

sensitivity for CMV detection in cases of refractory disease. The study also found high

seroprevalence of IgG antibodies to CMV in our country, more than other regions of dumb,

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which makes this population at increased risk of reactivation of CMV immune changes

resulting from the resulting from the underlying disease or the use of immunosuppressants.

Key words: Inflammatory bowel disease, cytomegalovirus, prevalence, diagnostic methods

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INTRODUÇÃO

Citomegalovírus (CMV) ou Herpesvírus 5 é um Beta-herpesvírus que infecta de

forma assintomática a maioria dos seres humanos, com taxas de soroprevalência mundiais

entre 40 % a 100%[1,2]

. Como os outros herpesvírus, o CMV persiste latente nos indivíduos

afetados após a primo-infecção. Em recém-nascidos ou pacientes imunossuprimidos a

infecção pode estar relacionada a significativa morbidade ou a mortalidade[3,4]

.

O CMV tem sido reconhecido como causador de colite em pacientes

imunossuprimidos como receptores de transplante de órgãos e medula óssea, pacientes com

AIDS ou neoplasias malignas, sendo rara em imunocompetentes[3]

.

Nas últimas décadas, casos de doença inflamatória intestinal (DII) associado com

CMV têm sido reportados, especialmente nos pacientes com formas graves e refratárias ao

tratamento[5-7]

. Estudos retrospectivos encontraram CMV no histopatológico das peças

cirúrgica dos pacientes submetidos a colectomia por megacólon tóxico ou refratariedade ao

corticoide[8-10]

. Pesquisas tem sugerido que o CMV pode desencadear[11]

, mimetizar[12,13]

ou

complicar a recaída da DII[6,14-16]

.Porém, trabalhos recentes tem questionado a importância da

reativação do CMV no curso clínico das DII, podendo representar apenas um processo de

colonização não patogênica, sem interferir na evolução e prognóstico das DII[14,17,18]

.

Estudos soro-epidemiológicos demonstram que a infecção pelo CMV é mais frequente

quanto mais baixo o nível socioeconômico da população estudada, apesar da maioria dos

estudos de prevalência em pacientes com DII serem oriundos de países desenvolvidos[1]

. No

Brasil, especialmente no Nordeste do país, a frequência do CMV na DII é desconhecida.

Em muitas regiões do país, os métodos utilizados para o diagnóstico da infecção em

pacientes com DII são a sorologia pelo teste de Elisa (IgG e IgM) e a histologia com

coloração de hematoxilina eosina (HE), em parte decorrente da pouca disponibilidade de

recursos para realização de outros métodos, porém estes exames apresentam limitações e não

são os métodos de escolha para o diagnóstico da doença. A sorologia apresenta baixa

sensibilidade, com a maioria dos adultos positivos para IgG e negativos para IgM, assim

como a histologia pelo HE que também apresenta baixa sensibilidade. Os métodos mais

sensíveis e específicos para diagnóstico da colite pelo CMV são a Reação em Cadeia de

Polimerase (PCR) no soro, no tecido ou nas fezes e a imunohistoquímica (IHQ), métodos

estes caros e inaccessíveis a maioria dos serviços médicos nos países em desenvolvimentos e

subdesenvolvidos(2)

.

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A prevalência do CMV na DII varia entre os estudos, dependente do tipo de paciente

estudado e do método laboratorial aplicado. A maioria dos trabalhos pesquisa o CMV em

população de maior risco de reativação, com poucos estudos entre pacientes com as formas

inativa, leve ou moderada. O objetivo deste estudo foi identificar a ocorrência de colite pelo

Citomegalovírus nos pacientes com DII (Doença de Crohn e Retocolite Ulcerativa), atendidos

em Hospital de Heferência no Nordeste do Brasil, através da imunohistoquímica, método

considerado padrão ouro.

MÉTODOS

Pacientes e controle

De janeiro de 2011 a agosto de 2012 foram selecionados para o estudopacientes de DII

atendidos no Serviço de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da UFPE que tiveram

indicação para realizar colonoscopia. As indicações incluíram recaída da doença,

refratariedade ao tratamento, diagnóstico diferencial com síndrome do intestino irritável ou

outras causas de colites, esclarecer alterações laboratoriais ou de exames de imagem e para

rastreamento de câncer.

Os critérios de inclusão foram : idade maior que 18 anos; diagnóstico confirmado de

RCU e DC estabelecido por meios de achados clínicos, radiológicos, endoscópicos e

histopatológicos. Foram considerados os critérios de exclusão: portadores de HIV/ AIDS;

pacientes com neoplasias malignas e transplantados. O grupo controle consistiu nos pacientes

que fizeram colonoscopia cuja a pesquisa de CMV foi negativa. Indivíduos saudáveis,

doadores de sangue, foram utilizados para comparação da frequência do CMV pela sorologia.

Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido . A pesquisa foi

aprovada pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Federal de Pernambuco.

Procedimentos

Os pacientes responderam a um questionário contendo dados demográficos, clínicos e

informações quanto ao uso de medicamentos, além da coleta de 5 mL de sangue para exame

de sorologia do CMV pelo teste de quimioluminescência .

A atividade clínica da RCU e da DC foi avaliada através dos critérios de

Truelove&Witts[19]

e Harvey-Bradshaw[20]

, respectivamente e a atividade endoscópica da

RCU avaliada pelos Escore de Mayo[21]

e da DC pelos índice endoscópico simplificado de

gravidade da DC (SES)[22]

e pelo Índice de Rutgeerts[23,24]

nos pacientes pós ressecção

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cirúrgica. Utilizou-se a classificação de Montreal[25]

2005 para avaliar a extensão da doença.

Biópsia intestinal para estudo histológico (HE e IHQ) foram realizadas em todos os pacientes.

As pesquisas de anticorpos contra o CMV das classes IgM e IgG foram realizadas em

todos os pacientes e comparadas com doadores de sangue que realizavam pesquisa de IgG

usando o ensaio ARCHITECT da marca Abbott (imunoensaio quimioluminescente por

micropartículas-CMIA) para a detecção qualitativa e determinação semi-quantitativa dos

anticorpos.

Colonoscopia ou retossigmoidoscopia foram realizadas com aparelho de colonoscopia

(Olympus – XIF Q 150) em todos os pacientes e enteroscopia por via retrógrada (Fuginon EM

– 450T5) foi realizada nos pacientes com doença isolada de intestino delgado.

Foram realizadas biópsias das margens e da base das úlceras e nas áreas de maior

atividade inflamatória. As biópsias eram coradas com HE, e avaliadas por um mesmo

patologista, que analisava a atividade inflamatória e alterações citopáticas (células

citomegálicas e inclusões basofílicas intranucleares e citoplasmáticas) no setor de patologia

do HC.

A atividade da DII foi classificada de acordo com o sistema padrão: a) remissão na

ausência de inflamação; b) doença ativa intensa na presença de infiltrado inflamatório com

ulcerações epiteliais; c) doença ativa moderada na presença de infiltrado inflamatório sem

ulceração epitelial; d) doença ativa leve na presença de mínimo infiltrado inflamatório, sem

ulceração epitelial[26]

.

No mínimo duas amostras de áreas mais inflamadas foram submetidas a

imunohistoquímica com anticorpos monoclonais anti-CMV (DD69, CCH2; DAKO) e

avaliadas por dois patologistas, que desconheciam o resultado do exame de coloração pelo

HE. O número de células positivas eram avaliadas numa escala semi-quantitativa de 1 a 3

interpretadas pela intensidade da coloração (1 = rara, 2 = comum e fácil de encontrar, 3 =

numerosas células positivas)[27]

.

Critérios para diagnóstico

Infecção pelo CMV foi definida como: Anticorpo IgM-CMV ou Anticorpo IgG-CMV

positivo; colite pelo CMV foi definida como a presença de inclusão intranuclear basofílica

pelo HE e/ou IHQ positiva[28]

.

Doença refratária ao corticoide foi definida como ausência de resposta clínica depois

de 7 a 10 dias de corticoide venoso[29]

. Dependência ao corticoide foi definida como aquela

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em que ocorre recidiva da doença quando a dose de prednisona é reduzida abaixo de 10

mg/dia ou quando a recidiva ocorre dentro das primeiras 12 semanas após a suspensão do

corticoide[30]

.

Análise estatística

Descrição estatística foram analisadas como média e porcentagem. Variáveis

categóricas e contínuas foram comparadas usando o teste exato de Fisher. O teste do qui-

quadrado foi utilizado para comparar proporções. Pacientes CMV positivos foram

comparados com pacientes CMV negativos através de diferentes parâmetros: sexo, idade, tipo

de doença, passado cirúrgico, gravidade clínica, endoscópica, histológica e medicamento. A

soroprevalência dos pacientes com DII foram comparadas com doadores de sangue. As

análises estatísticas foram feitas utilizando-se o programa Epi Info 6,04d .Valor de p < 0.05

foi considerado significante.

RESULTADOS

Parâmetros demográficos, clínicos e medicamentos

De janeiro de 2011 a agosto de 2012, 117 portadores de DII foram submetidos a

exame de endoscopia digestiva baixa com biópsia. Dos 117 pacientes, 84 (71,7%) eram

portadores de RCU e 33 (28,2%) eram portadores de DC. O sexo feminino predominou, tanto

para RCU (M/F: 0,4) como em DC (M/F:0,8).

História de tabagismo, atual ou prévio, estava presente em 32 (38,14%) dos pacientes

com RCU e 11(33,3) pacientes com DC. História familiar de DII estava presente em sete (8,3

%) dos pacientes com RCU e em dois (6,0 %) dos pacientes com DC.

A média de idade dos pacientes com RCU foi de 44,7 anos e dos pacientes com DC de

42,3 anos. Passado cirúrgico de ressecção intestinal estava presente em oito (24,2%) dos

pacientes com DC e em quatro (4,8%) dos pacientes com RCU (tabela 1).

Na análise de atividade clínica a forma moderada estava presente em 24 (28,5%)

pacientes e a forma intensa em 12 (14,2%) pacientes com RCU pelo índice de Truelove &

Witts. Na DC a forma moderada estava presente em 6 (18,2%) pacientes e a forma intensa em

10 (30,3%)pacientes com DC pelo índice de Harvey-Bradshaw (tabela 1).

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Tabela 1. Dados demográficos, clínicos e medicamentos dos pacientes com doença inflamatória intestinal,

Recife, 2012

DC RCU Total

Doença n(%) n(%) n(%)

Nº de pacientes 33(28,2) 84(71,7) 117

Sexo(mas/fem) 15(45,4)- 18(54,6) 26(30,9)-58(69,1) 41(35,1)-76(64,9

Média de idade (máx-mín) (anos) 42,3[18;74] 44,7[18;73] 43,5

Passado de ressecção (anos) 8 (24,2) 4 (4,8) 12(10,2)

Grau de atividade clínica

Inativa 10(30,3) 21(25,2) 31(26,4)

Leve 7(21,2) 27(32,1) 34(29,2)

Moderada 6(18,2) 24(28,5) 30(25,6)

Grave 10(30,3) 12(14,2) 22(18,8)

Medicamentos

Nenhum 3(2,6) 7(5,9) 10(8,5)

Corticóide 6(5,1) 21(17,9) 27(23,1)

AZA,MTX 16(13,6) 21(17,9) 37(31,6)

Ciclosporina,Tacrolimus 0 2(2,3) 2(2,3)

Anti-TNF 9(7,6) 5(4,3) 14(11,9)

Córtico-dependência 4(3,4) 8(6,8) 12(10,2)

Córtico-refratariedade 1(0.8) 3(2,6) 4 (3,4)

Mais de um imunossupressor 18 (54,5) 13 (15,4) 31 (26,5) DC: doença de Crohn; RCI : retocolite ulcerativa; mas : masculino; fem:feminino; AZA:azatioprina, MTX:metotrexato,TNF:fator de necrose

tumoral.

Utilizando a classificação de Montreal de 2005(25)

para avaliar a extensão da doença,

predominou a forma extensa E3 (pancolite) presente em 46 (54,7%) dos pacientes com RCU e

a forma colônica predominou entre os portadores de DC, presente em 19 (57,5%) (tabela 2).

Utilizando a classificação endoscópica de Mayo[21]

para RCU, predominaram as

formas moderadas presente em 24 (28,5%) e intensas 28 (33,3%).

Os valores do SES-DC variaram de 0 a 35 pontos com valor médio 16,2 pontos. Foi

considerado que qualquer valor maior que zero indicava atividade. Encontrou-se 23 (69,7%)

pacientes com valor do SES-DC > 0. Sete (21,2%) pacientes apresentavam Índice de

Rutgeerts igual a i3 ou i4 (tabela 2).

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Tabela 2 Características endoscópicas dos 117 pacientes com doença inflamatória intestinal, Recife, 2012.

DC RCU

Doença n (%) n (%)

Extensão da doença:

E1 3(3,6)

E2 35(41,7)

E3 46(54,7)

L1 3(9,1)

L2 19(57,6)

L3 9(27,3)

L4 , (L1+L4),(L2+L4),(L3+L4) 2(6,1)

Índice endoscópico:

Escore de Mayo 0 16(19,1)




SES-DC = 0 2(6,1)

SES-DC > 0 23(69,6)

Rutgeerts i˳ - i₂ 1((3,1)

i₃ e i₄ 7(21,2)

DC: doença de Crohn; RCU:retocolite ulcerativa; SES: escore endoscópico simplificado; i:íleo

Na análise do grau de atividade histológica também predominou formas mais intensas.

Na RCU, 31 (36,9%) pacientes apresentavam atividade leve, 25 (29,7%) pacientes

apresentavam atividade moderada, 26 (30,9%) apresentavam atividade acentuada e apenas

dois (2,3%) apresentavam remissão histológica. Nos pacientes com DC, observou-se que 5

(15,1%) pacientes apresentavam atividade leve, 11 (33,3%) pacientes apresentavam atividade

moderada, 15 (45,5%) apresentavam atividade acentuada e 2 (6,1%) apresentavam remissão

histológica (Tabela 3).

Tabela 3. Distribuição do grau de atividade histológica em 117 pacientes com doença inflamatória intestinal,

Recife , 2012.

Doença DC RCU

Grau de atividade n (%) n (%) Total n(%)

Remissão 2(6,1) 2(2,3) 4 (3,4)

Leve 5(15,1) 31(36,9) 36 (30,8)

Moderada 11(33,3) 25(29,7) 36 (30,8)

Intensa 15(45,5) 26(30,9) 41(35)

DC: doença de Crohn; RCU:retocolite ulcerativa.

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RECIFE

2013










RECIFE

2013


Terapia medicamentosa: No momento da inclusão no estudo, 21 (25%) pacientes com

RCU e 6 (5,1%) pacientes com DC estavam em uso de corticoide. O uso de azatioprina

estava prescrito para 21 (17,9%) pacientes com RCU e 16 (13,6%) pacientes com DC. Terapia

com anti-TNFα era utilizado por cinco (4,3%) pacientes com RCU e nove (7,6%) pacientes

com DC. O uso de um imunossupressor estava prescrito para 19 (22,6%) pacientes com RCU

e 8 (24,2%) pacientes com DC. Dois imunossupressores estavam prescritos para 13 (15,4%)

pacientes com RCU e 18 (54,5%) pacientes com DC. Dos 117 pacientes, 49 (41,8 %) vinham

em uso de apenas aminossalicílicos, sendo que 44 eram (89,7%) portadores de RCU e 5

(10,2%) portadores de DC. Dez (8,5%) pacientes estavam sem nenhuma medicação, sendo 7

portadores de RCU e 3 portadores de DC (tabela 1).

Prevalência de infecção e doença pelo CMV

Foram diagnosticados com CMV intestinal pela imunohistoquímica 25 (21,4%)

pacientes, destes 16 (64%) eram portadores de RCU e 9 (36%) portadores de DC (figura 1) ,

correspondendo a 19% dos casos de RCU e 27% dos casos de DC. Apenas 4 (3,4%)

pacientes apresentaram histologia positiva pelo HE.

Figura 1 Fluxograma de 117 pacientes com doença inflamatória intestinal submetidos a colonoscopia

e pesquisa do CMV intestinal pela IHQ

Das 44 biópsias positivas pertencentes aos 25 pacientes, CMV foi detectado em todos

os segmentos do intestino distribuídos segundo a topografia em: 63% no cólon esquerdo;

29,7% no cólon direito e 6,8% nas demais localidades (íleo terminal, bolsa ileal e anastomose

íleo-transverso) (figura 2).

DII N=117

DC N=33

CMV+ N=9

CMV- N=24

RCU N=84

CMV+ N=16

CMV- N=68

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RECIFE

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0

2

4

6

8

10

12

íleo ascendente transverso descendente sigmoide reto bolsa ileal anast. Íleo-t

1 (2%)

6 (14%)7 (16%)

8 (18%)

11 (25%)

9 (21%)

1 (2%) 1 2%)

Figura 2. Localização de 44 fragmentos de biópsias positivas para citomegalovírus pela imunohistoquímica

retirados de 117 pacientes com doença inflamatória intestinal, Recife , 2012.

Sorologia anti-CMV IgM positiva ocorreu em 6 (5,2%) dos 117 pacientes, sendo que

em 2 houve concordância com a IHQ e HE e em 1 concordância com a IHQ, e estes 3

apresentavam atividade clínica. Os outros 3 pacientes não confirmaram diagnóstico de colite

pelo CMV através do HE e IHQ. Sorologia positiva para anti-CMV IgG ocorreu em 106

(90,6%) portadores de DII e em 85 (86,8%) pacientes do grupo controle (tabelas 4 e 5).

Dos 25 pacientes com CMV positivo pela IHQ, 1 (4%) apresentou intensidade da

coloração, grau 2 e os demais (96%) com grau 1. Nenhum pacientes apresentou grau 3.

Um paciente (4%) foi a óbito devido a infecção respiratória intersticial.

Tabela 4. Soroprevalência do citomegalovírus nos paciente com doença inflamatória intestinal, Recife, 2012.

RCU = 84 DC = 33

Sorologia n (%) n (%) Total ( DII)

IgM + IgG + 5(5,9) 1(3) 6(5,1)

IgM - IgG+ 72(85,8) 28(84,9) 100(85,5)

IgM - IgG- 7(8,3) 4(12,1) 11(9,4)

P (qui-quadrado): 0,6845 IgM: imunoglobulina M; IgG: imunoglobulina G; RCU: retocolite ulcerativa

DC: Doença de Crohn; DII: doença inflamatória intestinal

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Tabela 5. Soroprevalência do citomegalovírus nos pacientes com doença inflamatória intestinal e nos doadores

de sangue, Recife, 2012

Doador de sangue DII

IgG + 85(86,8) 106(90,6)

IgG - 13(13,2) 11(9,4)

P (qui-quadrado): 0,3924 IgG: imunoglobulina G; RCU: retocolite ulcerativa

DC: Doença de Crohn; DII: doença inflamatória intestinal

Fatores associados com a infecção pelo CMV

Ao se comparar a atividade clínica, observou-se maior proporção de pacientes com

CMV intestinal nas formas mais graves da colite, apresentando atividade moderada e intensa

em 64% (16/25) destes casos, quando comparado com os pacientes negativos para o CMV

intestinal com 39,1% (36/92) apresentando as formas graves, uma diferença estatisticamente

significativa (p= 0,0400). O estudo detectou seis casos com a forma inativa (24%) e outros

três (12%) com a forma leve. Resultados semelhantes foram observados para os parâmetros

de atividade histológica, com as formas moderada e intensa presente em 88% dos infectados

(22/25) e em 59,8% (55/92) dos negativos (p=0.0087), porém nenhum caso positivo para

CMV foi detectado entre pacientes com doença histológica inativa.

Ao se analisar o grau de atividade endoscópica na RCU houve uma percentual

significativamente maior da forma moderada e intensa (87,5%) em pacientes CMV intestinal

positivos quando comparados aos pacientes com CMV intestinal negativos (55,9%), uma

diferença estatisticamente significativa, com valor de p = 0,0225 (tabela 6).

Não foi encontrado CMV intestinal nos pacientes em remissão endoscópica e

histológica. Não foi comparado atividade endoscópica da DC em virtude da graduação ser

feita apenas por escores, sem subclassificar em leve, moderada e intensa (SES-DC) (tabela 2).

Tabela 6. Comparação dos diversos graus de atividade da doença inflamatória intestinal com e sem

citomegalovírus, Recife, 2012.

Atividade

clínica

Atividade endoscópica

(RCU)

Atividade

Histológica

CMV

+ n=25

CMV –

n= 92

p

valor

CMV +

n=16

CMV -

n=68

p

valor

CMV+

n=25

CMV-

n=92

p

valor

Leve/Inativa 9(36) 56(60,8) 0,0400 2(12,5) 30(44,1) 0,0225 3 (12) 37(40,2) 0,0087

Mod/Intensa 16(64) 36(39,1) 14(87,5) 38(55,9) 22(88) 55(59,8)

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RECIFE

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Não houve diferenças estatísticas entre infectados e negativos para o CMV intestinal

em relação ao sexo, idade e passado cirúrgico (tabela 7).

Na análise de tipo de medicação utilizada e frequência de infecção não houve

diferenças estatísticas entre os grupos, exceto para anti-TNF, prescritos para 28% (7/25) dos

infectados e para 7,6% (7/92) de pacientes negativos para CMV intestinal(tabela 7).

Tabela 7. Características demográficas, clínicas e terapêuticas: doença inflamatória intestinal com e sem

citomegalovírus, Recife, 2012

CMV positivo

n=25

CMV negativo

n=92

Características n (%) n (%) RR [IC 95%] p valor

Idade > 40 anos 15(60) 57(61,9) 0,94(0,46-1,90) 0,9573

Masculino 8(32) 32(34,7) 0,91 (0,43-1,91) 0,9822

DC (%) 9(36) 24(26) 1,43(0,70-2,91) 0,4678

RCU (%) 16(64) 68(74) 0,70(0,34-1,42) 0,4678

Passado cirúrgico 3(12) 10(10,9) 1,09(0,38-3,15) 1,0000

Medicamentos

- nenhum 4(16) 6(6,5) 2,04 (0,87-4,77) 0,2175

- SSZ ou 5-ASA 7(28) 43(46,7) 0,61 (0,29-1,30) 0,2755

- corticóide 5(20) 22(23,9) 0,83 (0,35-2,01) 0,8854

- AZA , MTX, T,

Cls

11(44) 27(29,3) 1,63(0,82-3,25) 0,2516

- Anti-TNF 7(28) 7(7,6) 2,86 (1,46-5,60) 0,0111

- Mais que um IMS 9(36) 17(18,5) 1,97(0,99-3,93) 0,1102

- Córtico-

dependência

2(8) 12(13) 0,64 (0,17-2,43) 0,7311

- Córtico-resistência 2(8) 2(2,1) 2,46 (0,86-6,99) 0,1996

DC : Doença de Crohn; RCU: retocolite ulcerativa; SSZ : sulfassalazina; 5 ASA: aminossalicílico; MTX: metotrexato; T: tacrolimus; Cls;

ciclosporina; TNF: fator de necrose tumoral; IMS: imunossupressor; RR: risco relativo; ; IC : intervalo de confiança .

Dos 25 pacientes com infecção intestinal pelo CMV, 14 (56%) pacientes vinham em

uso de imunossupressores isolados ou combinados: 5 estavam em uso de corticoides, 10

estavam em uso de azatioprina; 1 em uso de tacrolimus e 7 em uso de anti-TNFα (infliximabe

ou adalimumabe). Na terapia com biológicos quatro utilizaram azatioprina associada e três

terapia isolada. Pacientes em uso de uma única droga imunossupressora correspondeu a cinco

(20%) casos, nove (36%) com dupla imunossupressão. Em uso exclusivo de aminossalicilato

ocorreu em sete (28%) pacientes e quatro (16%) casos não faziam uso de nenhuma

medicação. Terapia antiviral foi prescrito apenas em dois (8%) pacientes.

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RECIFE

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Utilidades dos métodos diagnósticos

A sorologia anti-CMV IgM esteve presente em seis casos (5%), três confirmados por

IHQ. A sensibilidade do método foi de 12%, com especificidade de 96%, VPP de 50%, VPN

de 80% quando comparados a IHQ, método considerado padrão ouro (tabelas 8 e 9).

A coloração pelo HE detectou infecção em quatro casos (3,4%). Considerando-se a

IHQ o padrão ouro, a sensibilidade da histologia foi de 16%, especificidade 100%, VPP 100%

e VPN 81% (tabelas 10 e 11, figuras 3 e 4).

Tabela 8. Padrão 2x2 comparando os resultados dos testes de imunohistoquímica com IgM – CMV, Recife,

2012.

IHQ

Anti-CMV IgM + - Total

+ 3 3 6

- 22 89 111

Total 25 92 117

Tabela 9. Cálculo da sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e

prevalência, utilizando-se a comparação entre os métodos da imunohistoquímica e anti-citomegalovirus IgM

com intervalo de confiança inferior e superior de 95%, Recife,2012.

IC (95%)

Sensibilidade 12% 3,2-32,3

Especificidade 96% 90,1-99,2

VPP 50% 13,9-86,1

VPN 80% 71,3-86,9

Prevalência 21,3%

Tabela 10. Padrão 2x2 comparando os resultados dos testes de imunohistoquímica com hematoxilina-eosina,

Recife, 2012.

IHQ

HE + - Total

+ 4 0 4

- 21 92 113

Total 25 92 117

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RECIFE

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Tabela 11. Cálculo da sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e

prevalência, utilizando-se a comparação entre os métodos da imunohistoquímica e hematoxilina-eosina com

intervalo de confiança inferior e superior de 95%. Recife, 2012.

% IC (95%)

Sensibilidade 16 5,3-36,9

Especificidade 100 95-100

VPP 100 39,6-100

VPN 81 72,8-87,9

Prevalência 21,3

DISCUSSÃO

Prevalência de CMV Infecção

Maior prevalência de CMV em pacientes com DII quando comparada com população

saudável tem sido relatada na literatura[31]

. Moss[32]

, relatou prevalência de CMV em

pacientes com DII nos EUA de 70 %. Em revisão sistemática Lawlor & Moss[33]

estimaram

prevalência de CMV na população americana entre 35% a 80%, sendo mais comum na raça

negra não hispânica e nos americanos-mexicanos do que na população de brancos não

hispânicos. No presente estudo, a prevalência de anti-CMV IgG foi semelhante entre os

pacientes e os doadores de sangue.

Estudos de soroprevalência em pacientes saudáveis relatam diferentes resultados,

estando relacionados com condições sócio econômicas da população estudada. Um estudo

multicêntrico publicado por Krech et al[1]

identificaram grandes diferenças de exames

positivos em doadores de sangue nas diferentes partes do mundo, com soroprevalência

Figura 3– Corte histológico em HE, mostrando

célula de inclusão citomegálica (200x).

Figura 4 – Corte histológico com reação IHQ

positiva para o CMV (400x),demonstrando

a imunomarcação preferencial dos núcleos (coloração

marrom)

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variando de 40 % de positividade em países industrializados a 100 % em países em

desenvolvimento. Em Joanesburgo, na África do Sul, o estudo identificou uma

soroprevalência de 75 % de na população de brancos e de 100% na população de negros

Bantu, reforçando a associação de alta prevalência com mais baixo nível socioeconômico(1)

.

No Brasil, desconhecemos a soroprevalência do CMV na população de DII. Há

estudos de soroprevalência em população de gestantes e doadores de sangue que evidenciam

taxas entre 80 a 97%[34-37]

.

Os dados do presente estudo demonstram que a prevalência da infecção é alta no nosso

meio mesmo em indivíduos saudáveis, não permitindo fazer associação de maior risco de

infecção em portadores de DII, relacionados a doença ou ao uso de imunossupressores. A

prevalência elevada deve estar relacionado a uma população com menor poder aquisitivo.

Apesar de não se prestar para diagnóstico de infecção aguda reflete exposição passada e

eventual risco de reativação, portanto em nossa região pacientes diagnosticados com DII estão

sob um risco aumentado de reativação de doença, por alterações da resposta imune ou devido

o uso de imunossupresores, visto que grande parte da população já entrou em contato com o

vírus.

Prevalência de CMV doença

Detectou-se frequência do CMV intestinal de 21,4% entre pacientes com DII. A

prevalência de CMV entre a população com DII varia de 0,5% a 72% na literatura, e depende

da população estudada e do método laboratorial utilizado, com maior prevalência entre os

artigos que envolvem pacientes com doença intensa ou refratários aos corticosteroides.

Dimitroulia et al[38]

, em estudo prospectivo, utilizando pesquisa do genoma viral no

tecido, detectaram CMV em 27,1% (23/85) dos pacientes com DII e em apenas 2,4%(1/42)

no grupo controle, representado por pacientes com outras doenças não inflamatórias,

mostrando associação do CMV com a DII.

Cottone et al[6]

, em estudo prospectivo envolvendo 62 pacientes, utilizando IHQ e

coloração HE em biópsia intestinal, detectou CMV em 36% (7/19) dos pacientes com doença

grave e refratárias ao corticoide, resultados semelhantes ao encontrado por Wada et al[16]

que

detectaram 34% (16/47) de positividade pelo teste de antigenemia, com 44% desses pacientes

apresentando inclusões nucleares pela histologia padrão (HE) em material de biópsia

colônica. Yoshino et al[39]

utilizando PCR em tempo real, detectou presença do CMV em

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56,7% (17/30) em pacientes com RCU apresentando exacerbações graves e refratários aos

imunossupressores.

Este estudo apresentou prevalências mais baixas do que as relatadas na literatura,

podendo estar relacionado com o tipo de paciente selecionado, que não incluiu a exemplo da

literatura a seleção de pacientes com maior gravidade ou refratariedade e de apenas pacientes

com RCU. No estudo atual 28,2 % dos pacientes apresentavam DC, 55,6% apresentavam a

forma inativa ou leve da doença.

Poucos estudos incluíram pacientes com formas menos graves da doença. Kim et al[40]

avaliaram 144 pacientes com RCU e DC com doença ativa, com diferentes graus de

intensidade e encontraram prevalência de 10% de CMV. Lévêque et al[41]

, em amostra não

selecionada com 53 pacientes, encontraram prevalência semelhante de 10,4%, e Domènech et

al[7]

, pesquisando CMV numa população com 114 pacientes com DII, incluindo doença

inativa e sem corticoide, encontraram baixa prevalência (5,2%).

Considerando para comparação este perfil de pacientes com diferentes formas clínicas,

os dados do presente artigo apresentam maior prevalência do que os dados da literatura, que

pode decorrer do fato de termos uma alta soroprevalência no nosso meio, como demonstrado

no grupo de doadores de sangue, reforçando a importância de se pesquisar reativação de

infecção em pacientes com DII em uma população de alta circulação viral.

O estudo detectou frequência maior de CMV em portadores de DC do que descrito na

literatura[27,40,42,43]

. A diferente resposta imune entre RCU e DC provavelmente é responsável

pela diferença encontrada na incidência da colite pelo CMV nestas duas doenças. Pacientes

com RCU apresentam resposta imunológica do tipo Th2 com importante participação do fator

de necrose tumoral alfa (TNF-α). O TNF α possui importante papel na reativação do CMV

nos monócitos e nas células dendríticas nos pacientes com DII. Na DC ocorre resposta

imunológica do tipo Th 1 com grande expressão do IFN-γ, que podem suprimir a reativação

do CMV consequentemente, paciente com DC apresentam menos reativação do vírus[43,44]

. O

presente estudo sugere que outros fatores, independente do tipo de resposta dos linfócitos T

helper, poderiam estar envolvidos na reativação do CMV na DC. O uso de mais de um

imunossupressor em 54,5% (18/33) dos pacientes com DC, poderia também justificar a

frequência mais elevada de CMV.

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Fatores associados com a infecção pelo CMV

Imunossupressores

O uso de terapia imunossupressora pode está associado a reativação de infecção por

CMV, particularmente os corticoides e a ciclosporina[18,38,45]

. Neste estudo, a frequência de

utilização de corticosteroides é outro fator que pode estar relacionado a prevalência, visto que

apenas 23,1% dos pacientes desta casuística estavam em uso de corticoides e apenas 2

pacientes haviam feito uso de ciclosporina e tacrolimus, bem inferior a outros estudos onde

100% dos pacientes faziam uso de corticosteroides no momento da pesquisa do

CMV[8,9,17,46,47]

.

Em nosso estudo ao se comparar pacientes infectados e negativos para a infecção

intestinal não se encontrou diferenças significativas para as diferentes drogas

imunossupressoras, exceto para anti-TNF, contrariando os trabalhos anteriores que

demonstraram proteção da terapia biológica à reativação do CMV pelo bloqueio ao TNF-α[44]

.

A associação com outros imunossupressores como azatioprina, presente em 57% destes

pacientes poderia justificar este achado, pois apenas 18,5% dos pacientes não infectados

estavam com dupla imunossupressão.

Os resultados são conflitantes sobre a associação da reativação do CMV com a

azatioprina. Cottone et al[6]

, Domènech et al[7]

e, mais recentemente, Pillet et al[45]

não

encontraram associação, com significado estatístico, entre o tratamento com azatioprina e a

infecção pelo CMV.

A maior frequência de infecção intestinal pelo CMV em pacientes em uso de

imunossupressor foi relatada por Domènech et al[7]

que não encontraram pacientes com CMV

sem estar em uso de imunossupressor numa amostra de 114 pacientes com DII. O resultado

do presente estudo pode reforçar o fato de que mesmos pacientes sem imunossupressão

podem estar infectados pelo CMV, provavelmente como consequência de alterações imune da

doença de base ou ao tropismo do vírus pelo tecido inflamado.

Fatores associados: Sexo e idade

Como o estudo de Kojima et al[48]

, neste estudo, o sexo feminino não esteve mais

relacionado com CMV na DII como reportados nos trabalhos de Kishore et al[15]

, Wada et

al[16]

e Maher et al[49]

. Por sua vez, o sexo masculino foi mais frequentemente encontrado nos

pacientes com DII e CMV nos trabalhos de Léveque et al[41]

e de Al-Zafiri et al[27]

.

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RECIFE

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A idade avançada foi considerada, no estudo de Kojima et al[48]

, como fator de risco

para indicação cirúrgica nos pacientes com DII intensa infectados com CMV. Wada et al[16]

,

Kuwabara et al[42]

, Léveque et al[41]

e Al-Zafiri et al[27]

também consideraram a idade como

fator predisponente à reativação da infecção pelo CMV atribuindo este fenômeno ao declínio

da função imune dos pacientes idosos e à associação com comorbidades. Apesar do pequeno

número da amostra deste estudo, a idade avançada não foi fator predisponente para colite pelo

CMV.

Métodos diagnósticos

Na prática clínica, em países em desenvolvimento, é frequente a utilização de técnicas

de coloração por HE em mucosa intestinal, em virtude da facilidade e baixo custo, bem como

testes sorológicos com pesquisa de IgM.

Neste estudo a sensibilidade da técnica pelo HE, apesar de alta especificidade e VPP

de 100%, apresentou baixa sensibilidade de 16%. Células citomegálicas contendo inclusão

nuclear, algumas vezes com halo claro (aspecto “em olho de coruja”) e inclusões

citoplasmáticas menores são visualizadas através da coloração por HE. Apesar da elevada

especificidade, essas células podem ser de difícil localização, requerendo tempo e dedicação

de um patologista treinado. A identificação dessas células varia também conforme o número

de fragmentos examinados. Nos indivíduos imunocomprometidos, as lesões intranucleares

características nos tecidos pesquisados podem não ser encontradas (apesar da presença de

lesões histopatológicas extensas), levando à necessidade de identificar os casos da infecção

pelo CMV com métodos mais acurados, como a IHQ e a Reação em Cadeia da Polimerase[41]

principalmente em agudizações graves e refratariedade ao tratamento com imunossupressores,

antes de se adotar conduta de segunda ou terceira linha com imunossupressores ou cirurgia.

A sorologia anti-CMV IgM esteve presente em seis casos (5,1%), três confirmados por

IHQ. A sensibilidade deste método foi de 12%, com especificidade de 96%, VPP de 50%,

VPN de 80% quando comparados ao padrão ouro. Em virtude dos níveis séricos de IgM

poderem ser detectados até 2 anos após a infecção primária, a positividade não permite

diferenciar se a IgM é oriunda de infecção recente ou se é apenas uma IgM residual, motivo

pelo qual não foi atribuído o diagnóstico de CMV intestinal aos 3 pacientes com positividade

isolada da sorologia IgM[50,51]

.

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O estudo utilizando IHQ detectou 25 casos (21,6%). A técnica utiliza anticorpos

contra antígenos do CMV, sendo considerado padrão-ouro para diagnóstico da colite pelo

CMV, com sensibilidade de 78 % a 93% e especificidade de 92% a 100%[52,53]

.

Apesar da localização mais frequente do CMV ter sido o cólon esquerdo (63%),

encontrou-se CMV em todos os segmentos do cólon, assim como na bolsa ileal, no íleo e na

anastomose íleo-colônica. Neste estudo, apenas seis (24%) pacientes não teriam sido

diagnosticados com exame de retossigmoidoscopia. Cottone et al[6]

recomendaram a

utilização da retossigmoidoscopia devido a baixa frequência de lesões em colón direito,

porém Hinnant et al[54]

e Streetz et al[55]

detectaram a presença do CMV em colón direito em

75% e 30% respectivamente. Estes dados reforçam a importância de se realizar, quando as

condições clínicas e endoscópicas permitirem, colonoscopia e não apenas

retossigmoidoscopia, para aumentar a sensibilidade de detecção de casos com colite pelo

CMV.

Significado clínico da infecção pelo CMV

Como não foram diagnosticados na ocasião da colonoscopia ou enteroscopia, em sua

grande maioria, quase todos foram tratados com imunossupressores e não receberam drogas

antivirais. A ausência de terapia antiviral nos permite estudar a história natural dos pacientes

com DII e CMV.

Neste estudo muitas das amostras foram armazenadas e o diagnóstico realizado

posteriormente, não interferindo na definição de conduta em tempo real e quase todos com

reativação de doença foram tratados com imunossupressores e não receberam drogas

antivirais. Ao se analisar a evolução clínica dos pacientes infectados observou-se que nenhum

desenvolveu complicações, como colite fulminante ou megacólon tóxico, que necessitassem

de cirurgia, diferindo de trabalhos publicados por Kishore et al[15]

e Hommes et al[5]

que

mostraram taxa de colectomia de 40% e 62% e mortalidade de 30% e 44%

respectivamente[56]

.

Apesar da maior frequência de formas clínicas moderadas e intensas entre os positivos

para CMV intestinal, o estudo detectou seis casos com a forma inativa (24%) e outros três

(12%) com a forma leve, que associado a ausência de complicações graves apesar do uso de

imunossupressores, sugere que a presença do CMV intestinal pode não apresentar importância

clínica em uma parcela de pacientes com DII. O estudo detectou entre os casos com CMV

formas mais intensas (87,5%) de atividade inflamatória histológica, com dois (12,5%) casos

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com atividade inflamatória leve e nenhum paciente com doença histológica inativa era

positivo para CMV.

Como o CMV tem tropismo pelo tecido inflamado e a liberação das citocinas pró-

inflamatórias desencadeiam a reativação viral, o achado do CMV no cólon pode refletir

intensidade da doença de base, mais do que patogenicidade, ou mesmo colonização não

patogênica. Criscuoli et al[14]

sugeriram que a possível diferença entre as manifestações do

CMV possa ser explicada pela existência de genótipos patogênicos e não patogênicos. O

achado do CMV em pacientes em remissão sugere que o este vírus pode tem duplo papel na

DII, funcionando como patógeno e como colonização não patogênica e que a detecção do

vírus não indica necessariamente que o vírus esteja causando a doença.

Neste trabalho, nenhum paciente apresentou à IHQ grau 3 de intensidade da coloração

e apenas 1 paciente apresentou grau 2, podendo explicar a evolução favorável da maioria dos

pacientes sem o tratamento antiviral. A densidade de células infectadas foi considerada, no

trabalho de Kuwabara et al[42]

, como marcador de relevância clínica, com maior densidade

nos pacientes idosos e que evoluíram para megacólon tóxico e peritonite.

Como o diagnóstico do CMV foi tardio, apenas dois pacientes se beneficiaram da

terapia antiviral, ambos com comportamento de refratariedade. Com o advento da pesquisa do

DNA viral pela técnica do PCR em tempo real quantitativo, será possivel avaliar melhor qual

o paciente que irá se beneficiar do uso de antiviral , evitando a exposição desnecessária a

drogas imunossupressoras[39,47]

.

CONCLUSÃO

Os resultados demonstram uma alta prevalência de infecção intestinal pelo CMV,

presente em 21,4% da amostra, em pacientes com diferentes formas clínicas de apresentação,

com maior prevalência entre as formas de apresentação clínica moderadas e intensas, porém

cerca de um terço dos casos apresentavam forma inativa ou leve da doença o que sugere que a

presença do CMV pode ser encontrado como colonização não patogênica, não indicando

terapia antiviral apenas na presença do mesmo. O estudo demonstrou reativação frequente em

portadores de DC sugerindo que outros fatores além da resposta dos linfócitos T helper devem

estar envolvidos para a reativação do CMV. Técnicas para diagnóstico de infecção ativa por

sorologia e coloração por HE mostrou baixa sensibilidade, reforçando a necessidade de outros

métodos como a IHQ, para aumentar a sensibilidade de detecção em casos de doença

refratária suspeita de infecção por CMV. O estudo detectou ainda alta soroprevalência de IgG

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para CMV em nosso meio, em doadores de sangue e em pacientes com DII, superiores a

outras regiões do mundo, o que torna esta população sob risco aumentado de reativação de

doença decorrente das alterações imunes da patologia de base e/ou pelo uso de

imunossupressores.

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3.2 ARTIGO ORIGINAL 2

Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com doença inflamatória intestinal atendidos

em hospital de referência no Nordeste do Brasil


Orientadora

Ana Lúcia Coutinho Domingues

Co-Orientador

Carlos Alexandre Antunes de Brito

Recife/PE

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Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com doença inflamatória intestinal atendidos

em hospital de referência no Nordeste do Brasil

Valéria Ferreira Martinelli1, Ana Lúcia Coutinho Domingues

2, Norma Lucena-Silva

3, Renan

Garcia Gomes4, Norma Jucá

5 , Carlos Alexandre Antunes de Brito

6

1Médica do Serviço de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas (HC-UFPE), responsável

pelo ambulatório de Doenças Inflamatória Intestinal do HC-UFPE. Mestranda do PPG em

Ciências da Saúda da UFPE

2Professora Adjunta do Departamento de Medicina Clínica da UFPE, responsável pelo

ambulatório de Esquistossomose do HC-UFPE. Doutora em Gastroenterologia pela UFPE

3Médica Pesquisadora do Laboratório de Imunogenética do Centro de Pesquisa Ageu

Magalhães-FIOCRUZ (CPqAM), Doutorado em Biologia Molecular pela University of St

Andrews, Reino Unido (1994); pós doutorado na University of Alberta, Canadá

4Mestrando em Biociências e Biotecnologia em Saúde (CPqAM).

5Professora Adjunta do Departamento de Patologia da UFPE e do Instituto do Fígado pela

UFPE. Doutora pela Universidad Complutense de Madrid (1993)

3Professor Adjunto do Departamento de Medicina Clínica da UFPE. Doutor em Ciências pelo

CPqAM/FIOCRUZ

Correspondência:


Rua Teles Júnior, 65/2002 – Rosarinho – 52050-040 – Recife, PE – Fone: 55 81 3242-4105

[email protected]

Conflito de interesse: nenhum

Financiamento: nenhum

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RESUMO

CONTEXTO: A doença inflamatória intestinal (DII) representa um grupo de condições

inflamatórias crônicas, resultantes de ativação inadequada do sistema imunológico. Apesar do

aumento do número de casos destas enfermidades no Brasil, ainda há escassez de estudos

acerca das características demográficas, sociais e clínicas das mesmas, especialmente nas

regiões norte e nordeste do país. OBJETIVOS: Descrever o perfil clínico-epidemiológico

dos pacientes com doença inflamatória intestinal atendidos no Hospital das Clínicas da

Universidade Federal de Pernambuco. MÉTODOS: Estudo descritivo em uma coorte

prospectiva, que inclui avaliação de pacientes em acompanhamento ambulatorial sistemático.

Foram colhidos dados demográficos, sociais e clínicos, mediante preenchimento de

questionário, de janeiro de 2011 a março de 2012. RESULTADOS: De 220 pacientes com

DII estudados, 65% apresentavam retocolite ulcerativa (RCU), 32,7% apresentavam doença

de Crohn (DC) e 2,3 % colite não classificada. Entre os casos de RCU 51,8% apresentavam

acometimento pancolônico, e para os casos de DC acometimento do íleo terminal ocorreu em

54,2%, e do cólon isolado em 44 % com padrão de doença estenosante e/ou penetrante

atingindo 69,5% dos pacientes. O tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico foi, em

média, de 2 anos e 4 meses. Houve predomínio de mulheres, RCU (64%) e DC (51%), e de

indivíduos brancos e pardos (88,6%). As principais manifestações extra-intestinais foram as

osteoarticulares. Procedimentos cirúrgicos por complicações ou por intratabilidade clínica

ocorreram em 34,7% dos pacientes com DC e 5,6% dos com RCU. CONCLUSÃO: os

pacientes avaliados apresentaram, em geral, características clínico-epidemiológicas

semelhantes às encontradas na literatura, destacando-se, entretanto, a preponderância das

formas mais extensas na RCU e complicadas na DC. Foi observado um prolongado tempo

para o diagnóstico, o que pode ter contribuído para um padrão de doença mais intensa.

Descritores: Doença de Crohn. proctocolite. epidemiologia.

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ABSTRACT

Background: The inflammatory bowel disease (IBD) represents a group of chronics

inflammatory conditions, resulting from inappropriate activation of the immune system.

Despite the increasing number of cases of these diseases in Brazil, although few studies about

the demographic, social and clinical characteristics of the same, especially in the northern and

northeast. Objectives: To describe the clinical and epidemiological profile of patients with

inflammatory bowel disease treated at the Hospital das Clínicas da Universidade Federal de

Pernambuco. Methods: Descritive in a prospective cohort studies, includes evaluation of

patients in outpatient systematic. Were characterized demographics data, social and clinical,

collected through of forms from January 2011to march 2012. Results: 220 patients with IBD

were studied, of whom 65 had ulcerative colitis (UC) with the involvement all colon (51.8%),

32.7% had Crohn's disease (CD) mainly in the terminal ileum (54.2%)and colon (44%).69.5%

stricturing and/or penetrating and 2.3% unclassified colitis. The time between the begins of

the symptom and diagnosis was on average 2.4 years. There was a predominance of women,

UC (64%) and CD (51%), and whites and browns persons (88.6%). The main extra-intestinal

manifestations were osteoarticulars. 34.7% of CD patients and 5,6% of those with UCI, have

already undergone surgery for complications or clinical intractability. Conclusion: Patients

have evaluated mostly clinical and epidemiological characteristics similar to those found in

the literature, emphasizing, however, the preponderance of the most extensive in the UCI and

complicated in the DC. Was observed a too long interval the diagnosis that may have

contributed to more aggressive disease.

Keywords: Crohn's disease. proctocolitis. epidemiology.

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INTRODUÇÃO

Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo amplo, empregado para designar

principalmente a doença de Crohn (DC) e a retocolite ulcerativa (RCU), enfermidades

imunologicamente mediadas, de curso recorrente, responsáveis por algumas das

manifestações mais graves de doença gastrointestinal [1-4]

.

De etiologia multifatorial, caracterizam-se pela inflamação crônica da mucosa, , onde

estão envolvidos diferentes fatores genéticos, imunológicos e ambientais[2,3]

. A hipótese mais

aceita é que indivíduos geneticamente predispostos ao interagirem com fatores ambientais,

prováveis gatilhos da doença, desencadeiam uma resposta imunológica descontrolada e

exacerbada, culminando com a flogose crônica, cujo principal órgão alvo é o intestino[1,3]

.

A prevalência de DII, inicialmente descrita na América do Norte e no norte da Europa,

têm aumentado no mundo, de forma mais evidente após a segunda guerra mundial, surgindo

descrições na Europa Central e Ocidental, Japão e Austrália, seguidos pela América do Sul e

Europa Oriental. Na última década surgiram os primeiros relatos no eixo Ásia-Pacífico, com

aumento constante de sua incidência em vários países asiáticos. [3,5-8]

Atualmente, esta incidência continua em ascensão em praticamente todo o planeta,

mas ainda de maneira heterogênea, sendo menos pronunciada em países com alta prevalência,

que tende a estabilização[4, 7-12]

.

Sua incidência geral pode ser dividida em zonas geográficas: as de alta incidência

(América do Norte e norte europeu), as de incidência intermediária (sul da Europa, África do

Sul, Austrália e Nova Zelândia) e as de baixa incidência (Ásia e América do Sul)[13-16]

. As

demais localidades permanecem com incidência desconhecida[15]

.

O crescimento sócioeconômico, associa-se à ocidentalização do estilo de vida,

incluindo novo perfil alimentar, tabagismo, uso de contraceptivos orais, estresse, agentes

infeciosos e outras condições ambientais que podem estar envolvidas no desencadear da

cadeia inflamatória, mas que necessitam de estudos mais consistentes para sua

confirmação[9,13,17-21]

.

A doença pode acometer indivíduos de qualquer idade, predominando entre jovens,

entre a segunda e a terceira década de vida. Um outro pico, menos frequente é descrito entre

os 50 e 70 anos[9,11,17,22]

. A distribuição é semelhante para ambos os sexos, havendo uma

discreta preponderância da DC na população feminina e da RCU na masculina[9,11,23-25]

.

Prevalece na raça caucasiana e em parentes de primeiro grau de indivíduos acometidos, que

são mais susceptíveis à enfermidade, refletindo a influência de fatores genéticos no seu

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desencadeamento[11,26,27]

.

Por ser a faixa etária economicamente ativa a mais afetada, apresentando padrão de

doença crônica, com recidivas frequentes, a enfermidade está associada não só a importante

impacto na qualidade de vida como também um elevado ônus para os indivíduos e para os

órgãos públicos devido às frequentes interrupções das atividades profissionais, ao uso

prolongado de medicamentos, a necessidade de inúmeros e complexos exames diagnósticos e

frequentes internações hospitalares[1,28-30]

.

As manifestações clínicas e evolutivas são variáveis, estando relacionadas a vários

fatores, como a localização e extensão da doença, grau de atividade do processo inflamatório,

associação com sintomas sistêmicos, complicações e presença de possíveis comorbidades.

Diarreia crônica, dor abdominal e sangramento retal são as mais frequentes. Acometimento

extraintestinal ocorre em cerca de 30% dos casos, aumentando significativamente a

morbidade da doença[31, 32]

.

Os estudos epidemiológicos no Brasil são poucos e, de um modo geral, restritos a

poucas regiões como Sul e Suldeste , com taxas de prevalência e incidência ainda

desconhecidas, apesar de relatos regionais descreverem aumento significativo do número de

casos[1,9,14,28]

.

Diante do limitado número de publicações na nossa região, este estudo tem por

objetivo descrever os aspectos clínicos e epidemiológicos de uma coorte de pacientes com DII

atendidos em um hospital de referência do Nordeste do Brasil.

MÉTODOS

Trata-se de estudo descritivo com uma coorte prospectiva de pacientes acompanhados

no ambulatório de doença inflamatória intestinal do Hospital das Clínicas da Universidade

Federal de Pernambuco.

Foram estudados 220 pacientes atendidos com diagnóstico de DII no período

compreendido entre janeiro de 2011 e março de 2012.

O diagnóstico foi baseado na presença das manifestações clínicas, radiológicas,

endoscópicas e anatomopatológicas, características da DC e da RCU. Nos casos em que tais

características não foram capazes de distinguir uma enfermidade da outra, foi definida a

doença como colite não classificada.

Todos os pacientes, após esclarecimento verbal e concordância com assinatura de

consentimento livre informado, foram submetidos ao protocolo de investigação, composto por

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questionário com ítens objetivos acerca do perfil epidemiológico e clínico dos mesmos na

ocasião do diagnóstico e durante a evolução da doença. Em casos de dúvidas por parte do

entrevistado, respostas incompletas ou contraditórias, foi realizada revisão minuciosa do

prontuário para coleta de tais informações.

Os aspectos epidemiológicos (demográficos e sociais) incluíram: sexo, idade, raça,

local de residência (zona urbana ou rural) e renda familiar. Registraram-se ainda dados sobre

a história de tabagismo (atual ou prévia) e sobre a existência ou não de parentes de primeiro

grau acometidos pela doença.

Quanto ao perfil clínico, foram extraídos dados relacionados à localização do

segmento do trato gastrointestinal acometido e o comportamento da doença (Classificação de

Montreal33

), necessidade de intervenções cirúrgicas e presença de manifestações extra-

intestinais. Estas últimas, quando presentes, foram agrupadas em osteoarticulares,

oftalmológicas, dermatológicas, vasculares, hepatobiliares e nefrológicas. O tempo

transcorrido entre o início dos sintomas e o diagnóstico definitivo também foi abordado neste

estudo.

Foi calculada a proporção de indivíduos com doença de Crohn, retocolite ulcerativa ou

colite não classificada com relação a cada uma das variáveis descritas.

Critérios de inclusão

Indivíduos com diagnóstico de doença de Crohn, retocolite ulcerativa, colite não

classificada ou indeterminada, comprovado por critérios clínicos, radiológicos, endoscópicos

e/ou histopatológicos, que mantivessem acompanhamento no ambulatório de doença

inflamatória intestinal do serviço de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da

Universidade Federal de Pernambuco.

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RESULTADOS

Dados epidemiológicos

Nesse estudo foram analisados 220 pacientes com doença inflamatória intestinal (DII),

destes 143 (65%) apresentavam RCU, 72 (32,7%) apresentavam DC e 5 (2,3%) colite não

classificada (CNC). Houve predominância do sexo feminino para a RCU e DC ( tabela 1).

A média de idade dos pacientes foi de 34,7 e 35,9 anos para DC e RCUI

respectivamente (tabela 1). Menores de 20 anos corresponderam a 19,5% (14/72) dos

pacientes na DC, predominando faixa etária entre 21 a 40 anos (45,8%). Para RCU 13,9%

eram menores de 20 anos e 53,2% apresentavam-se entre 21 a 40 anos (tabela 2).

Tabela 1. Características demográficas e clínicas dos 220 pacientes com doença inflamatória intestinal atendidos

em Recife, 2012.

Doença RCU DC

n˚de pacientes 143 (65) 72 (32,7)

sexo feminino 91 (64) 37 (51)

Média de idade (anos) 35,9[12-84] 34,7[12-65]

Mediana (anos) 34 38

Intervalo início do sintoma

ao diagnóstico (meses)

27,1 meses 29,3 meses

Tabagismo atual/prévio 52 (36,4) 24 (33,7)

Passado cirúrgico 8 (5,6) 25 (34,7)

RCU:retocolite ulcerativa;DC : doença de Crohn; M : masculino;F : feminino

Tabela 2. Distribuição de acordo com a faixa etária de 220 pacientes com doença inflamatória intestinal

atendidos em Recife, 2012.

Idade Total RCU DC

n % n % n %

≤ 20 anos 35 15,9% 20 13,9% 14 19,5%

21 a 40 anos 111 50,5% 76 53,2% 33 45,8%

41 a 60 anos 67 30,4% 42 29,4% 23 31,9%

>60 anos 7 3,2% 5 3,5% 2 2,8%

Quanto à cor da pele, foi verificado que 111 (50,4%) pacientes eram pardos, 84

(38,2%) eram brancos e 25 (11,4%) eram negros.

Na análise da renda familiar, considerou-se como referência o salário mínimo da

região de R$ 622,00, com 129 pacientes (58,7%) com renda inferior a dois salários mínimos,

43(19,5%) pacientes entre 2 a 4 salários e 48 (21,8%) tinham renda familiar maior que quatro

salários.

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Analisando o histórico de tabagismo, 33,3% (24/72) dos pacientes com DC relatavam

o antecedente atual ou prévio e 36,4% (52/143) entre portadores de RCU. Nos pacientes com

a forma estenosante/penetrante e com a forma inflamatória, história de tabagismo estava

presente em 33% (18/50) e 22% (5/22) respectivamente.

Antecedentes cirúrgicos por complicações da doença ou por intratabilidade clínica,

ocorreu em 25 (34,7%) pacientes com DC, em 8(5,6%) pacientes com RCU e em um (16,6%)

dos casos com CNC. Cinco (3,5%) pacientes com RCU foram submetidos a proctocolectomia

total.

Em relação ao histórico familiar, 5 (7,0%) pacientes com DC informaram ter parentes

de primeiro grau acometidos pela doença e entre os casos de RCU, 10 (6,9%) referiram

parentes de primeiro grau com a enfermidade. Nenhum relato de casos na família entre os

pacientes com CNC.

Quanto ao intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico definitivo, observou-

se, na DC, média de 29,3 meses, com mediana de 48 meses e na RCU uma média de 27,1

meses, com mediana de 12 meses .

Dados clínicos

De acordo a Classificação de Montreal, segundo a localização da doença (L),

predominou o acometimento colônico na DC, presente em 44,4% (23/72) dos pacientes.

Acometimento ileocolônico estava presente em 32% (23/72) e ileal isolado em 12,5% (9/72)

dos pacientes com DC (Tabela 3).

Na análise de comportamento da DC, a forma estenosante e a não estenosante/não

penetrante ou inflamatória esteve presente em 30,5% (22/72), penetrante isolada em 13,9%

(10/72), associada ao comprometimento perianal em 19,5% (14/72) dos pacientes e formas

mistas: estenosante e penetrante em 2,8% (2/72) ; estenosante e penetrante com

comprometimento perianal em 2,8% (2/72) (tabela 4).

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Tabela 3. Distribuição de acordo com a localização (L) da doença pela classificação de Montreal de 72 pacientes

com doença de Crohn atendidos em Recife, 2012.

Localização n %

Íleo terminal – L1 9 12,5

Cólon – L2 32 44,4

Íleocolon – L3 23 32,0

Trato gastrointestinal superior – L4 0 0,0

Íleo terminal + trato gastrointestinal superior (L1+L4) 4 5,5

Cólon + trato gastrointestinal superior L4 (L2+l4) 1 1,4

Íleocolon + trato gastrointestinal superior (L3+L4) 3 4,2

Tabela 4. Distribuição de acordo com o comportamento da doença (B) e acometimento perianal (p) segundo a

classificação de Montreal de 72 pacientes com doença de Crohn atendidos em Recife, 2012.

Comportamento n %

Não estenosante, não penetrante – B1 22 30,5

Estenosante – B2 22 30,5

Penetrante – B3 10 13,9

Penetrante + perianal – B3p 14 19,5

Estenosante + Penetrante (B2 + B3) 2 2,8

Estenosante + Penetrante + perianal (B2+B3p) 2 2,8

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No que diz respeito à extensão do comprometimento da doença na RCU, 51,8%

(74/143) pacientes apresentavam pancolite, 42,6% (61/143) colite esquerda e 8 (5,6%) com

proctite (tabela 5). Dos cinco indivíduos com CNC, 2 (50%) apresentavam colite esquerda, 2

(50%) pancolite e 1 (25%) apresentava doença restrita ao reto.

Tabela 5. Distribuição de acordo com a extensão do comprometimento intestinal pela classificação de Montreal

de 143 pacientes com retocolite ulcerativa atendidos em Recife, 2012.

Extensão da doença n %

Proctite Ulcerativa – E1 8 5,6

Colite ulcerativa esquerda – E2 61 42,6

Colite ulcerativa extensa inflamatória – E3 74 51,8

Manifestações extraintestinais estavam presentes em 112 (50,9%) pacientes com DII,

sendo 31(43,6%) com DC e 77(54,2%) com RCU (Tabela 6).

Tabela 6. Distribuição de pacientes com doença de Crohn e retocolite ulcerativa em relação à presença de

manifestações extraintestinais atendidos em Recife, 2012.

Tipo da manifestação DC RCU

n= 72 n= 143

Osteoarticular Artralgia 11 (15,2) 50(34,9)

Artrite 12(16,6) 19(13,2)

Espondilite anquilosante 1(1,4) 1(0,7)

Sacroileíte 1(1,4) 2(1,4)

Oftálmica Uveíte 3(4,2) 0

Conjuntivite 0 1(0,7)

Episclerite 0 0

Dermatológica Aftas 3(4,2) 0

Eritema nodoso 4(5,5) 2(1,4)

Psoríase 0 0

Pioderma gangrenoso 1(1,4) 3(2,1)

Vascular Fenômenos trombóticos nos

membros inferiores

1(1,4) 7(4,9)

Hepatobiliar Litíase biliar 4(5,5) 0

CEP 0 13(9,1)

Nefrológicas Litíase renal 3(4,2) 4(2,8)

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DISCUSSÃO

Há poucos estudos epidemiológicos sobre DII publicados no Brasil. Dados oficiais de

incidência e da prevalência também são limitados, decorrentes de deficiências nos sistemas de

registro de dados, da inexistência de um método de coleta sistematizado de dados clínicos e

epidemiológicos de pacientes atendidos nos principais centros de referência, bem como da

impossibilidade de acesso às informações em serviços privados[1]

. Por não se tratarem de

doenças de notificação compulsória, não se dispõe de informações precisas sobre todos os

novos casos diagnosticados, que muitas vezes deixam de ser inclusos nas estatísticas

nacionais.

Os estudos publicados no Brasil são de base hospitalar, em serviços de referência para

o atendimento da DII, não se conhecendo a real prevalência e incidência da doença. Um

estudo realizado no Estado de São Paulo, utilizando o registro de 115 casos atendidos no

ambulatório de um hospital de referência da região estimou por extrapolação taxas da

incidência e prevalência de 4,48 casos/100.000 e 14,81 casos/100.000 habitantes,

respectivamente, para RCU e de 3,50 casos/100.000 habitantes e 5,65 casos/100.000

habitantes, respectivamente, para DC na Região Nordeste de São Paulo[34].

O território brasileiro ainda é considerado área de baixa prevalência, porém várias

publicações em diferentes regiões, ainda que de base hospitalar, sugerem um aumento da

frequência da DII[1,14,28,34,35]

. Souza et al[35]

num estudo retrospectivo, estudaram a frequência

de admissão de casos de DC e RCU ao longo de 20 anos, registrando 257 casos novos, sendo

126 de DC e 131 de RCU. Os resultados do estudo mostraram que houve aumento da

frequência das DII, com a DC tornando-se tão comum quanto a RCU.

Dados epidemiológicos e mórbidos de pacientes acometidos por estas doenças no

estado de Pernambuco foram encontrados em apenas dois estudos com amostra reduzida.

Figueiredo et al[36]

analisaram 29 crianças e adolescentes com colite ulcerativa, num estudo

retrospectivo de 14 anos, de base hospitalar, juntamente com pacientes de Minas Gerais, em

2004. O segundo estudo foi de Salviano el al[37]

num estudo transversal, analisou o perfil

socioeconômico e nutricional de 24 pacientes internados com DII no Hospital das Clínicas

em Pernambuco em 2007. Estudo com uma população maior se faz necessário para melhor

conhecimento das DII em nossa região e assim, contribuir de forma mais satisfatória para a

assistência prestada a estes pacientes.

Atualmente, 84% da população brasileira vive em cidades, chegando a 94% nas

regiões Sul e Sudeste, segundo dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE)

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de 2010[38]

e vem sofrendo alterações perceptíveis nos hábitos alimentares, mais evidentes

pelo grande aumento da obesidade na população geral, além de melhorias nas condições

higiênicas e sanitárias. Toda essa transformação, ocorrida durante as últimas décadas, podem

ter levado a um incremento no número de casos de DII[9,34]

.

Este trabalho, apesar de ser de base hospitalar, recrutou em um período de 14 meses

220 pacientes, casuística superior a outros estudos anteriormente publicados [14,28,34,35]

, aliado

ao fato de que na mesma região há outros dois hospitais públicos de grande porte que

possuem ambulatório de referência para o atendimento de pacientes com DII, reforçando

portanto, que atualmente não mais se trata de doença rara em nosso meio como referido na

literatura mundial[13,15]

.

Em concordância com a maior parte dos trabalhos nacionais e internacionais, houve,

neste estudo, predominância de casos de RCU (65 %), em relação à DC (32,7%)[14, 15,

34,35,36,39]. Victoria et al

[34], num estudo de incidência e prevalência das DII no nordeste de São

Paulo, encontraram entre 115 pacientes com DII, uma frequência de 65,22% de RCU, 25,22%

de DC e 9,56% de CNC. A incidência de RCU é maior que a de DC em todo mundo, exceto

no Canadá e em alguns locais da Europa[15]

.

Entretanto, esta tendência vem em mudança em diversos países desenvolvidos. No

norte da Europa e nos Estados Unidos, ocorreu estabilização na incidência de RCU, passando

a DC a apresentar maiores taxas de incidência, principalmente nos últimos 20 anos[15,17, 40]

.

Um estudo realizado na França observou aumento de 23% na incidência de DC juntamente

com redução de 17 % na incidência de RCU entre 1988 e 1999[41]

.

Em países em desenvolvimento, as publicações apontam para maior prevalência de

RCU[17]

. Na Colômbia, estudos descrevem uma relação RCU/DC de 5 para 1 [39]

.

Quanto à distribuição por sexo, observou-se neste estudo um predomínio do sexo

feminino para RCU e DC. A literatura relata ligeira preponderância de mulheres na DC e de

homens na RCU[15-34]

. Victoria et al[34]

justificaram que o aumento da ocorrência no sexo

feminino poderia estar associado ao fato de que em países em desenvolvimento, as mulheres,

com a finalidade de aumentar o orçamento doméstico, passaram a trabalhar em fábricas e

indústrias localizadas em áreas urbanas e se tornaram mais expostas a fatores intimamente

associados a etiologia da DII.

Porém estes dados não são uniformes, com relatos de aumento de incidência de DC

em homens na Europa e América do Norte e em alguns países em desenvolvimento, tornando-

se equivalentes ou mesmo maior que nas mulheres[15]

.

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Este estudo encontrou proporção de aproximadamente 2:1 entre mulheres e homens na

RCU. Um estudo realizado no sudeste do Brasil, num hospital universitário, com 178

pacientes admitidos com DII, observou-se predomínio do gênero feminino tanto na DC

quanto na RCU, porém sem diferença estatística35

. Resultado semelhante foi encontrado num

estudo epidemiológico em Minas Gerais onde se analisou 363 internações por DII num

período de 7 anos[42]

.

Houve predomínio nesta casuística de brancos e pardos, dado condizente com outros

estudos nacionais[14,28,34,35]

. Santana et al

[43], estudando pacientes com DC em Salvador-Bahia,

estado do Brasil com maior número de afro-descendentes, encontraram predomínio da doença

na população não branca (67,7%) em relação a população branca (32,3%).

A análise do nível socioeconômico utilizando à renda familiar mensal, verificou-se que

58,7% recebiam até 2 salários mínimos e que 19,8% recebiam entre 2 a 4 salários mínimos.

Estes dados demonstram que a maioria pertencia as classes sociais menos favorecidas

economicamente, diferindo dos dados da literatura onde a maioria dos pacientes com DII são

de classes sociais com maior poder aquisitivo. Uma associação entre condições

socioeconômica e risco de desenvolver DII poderia ser explicada pelo fato de que indivíduos

mais expostos a infecções e parasitoses na infância, estimulariam resposta das células T

reguladoras, protegendo contra distúrbios autoimune[17,29]

, porém outros fatores envolvidos no

desenvolvimento da autoimunidade, independentes do fator socioeconômico, justificam o

surgimento de doença nesta população.

Vários fatores ambientais já foram estudados na tentativa de se verificar uma possível

relação com o surgimento/comportamento da DII. Destes, apenas o tabagismo

[3,11,15,17,21,35,39,44] e a apendicectomia prévia puderam demonstrar alguma influência sobre o

risco de DII[3,15,21]

. Neste estudo, cerca de um terço dos pacientes com DC e RCU tinha

história prévia ou atual de tabagismo, porém não foi possível demonstrar associação com

gravidade de doença. Para o antecedente de apendicectomia, a amostra de pacientes foi muito

reduzida (3,2%), não sendo possível correlacionar este achado com um risco de

desenvolvimento da DII, conforme sugerido pela literatura[3,15,21]

.

Em relação à história familiar de DII, apenas 6,9% daqueles com RCU e 7,0%

daqueles com DC apresentavam algum parente de primeiro grau acometido. Dados da

literatura relatam que cerca de um quarto dos pacientes com a enfermidade apresentam pelo

menos um membro da família acometido[11,27,45]

.

A pequena frequência de parentes de

primeiro grau acometidos pela doença neste estudo pode ser decorrente do fato de que uma

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grande proporção de pacientes não sabia informar acerca dos seus antecedentes familiares.

O tempo transcorrido entre o início dos sintomas e o diagnóstico definitivo foi

bastante longo, em média de 29,3 meses para DC e de 27,1 meses para RCU, sendo maior que

um ano em 48,6% dos casos de DC e 37,8% dos casos de RCU. Pacientes com DC

apresentaram intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico mais prolongado em

comparação aos pacientes com RCU. Em estudo de Vavricka et al[46]

, envolvendo 1591

pacientes a média de tempo para o diagnóstico foi de 9 meses para DC e de 4 meses para

RCU, considerada alta pelos autores. O fator de risco encontrado para retardo no diagnóstico

na DC foi idade menor que 40 anos e a localização ileal que muitas vezes não apresenta

sintomas alarmantes, como sangramento intestinal, frequentemente visto na RCU e na DC de

cólon..

No presente estudo

a maior porcentagem de pacientes com DC apresentavam

comprometimento colônico (76,4%), com apenas 18 % dos pacientes com localização no

delgado isolada, que deveria levar a um intervalo de diagnóstico menor.

Um dos fatores que podem ter contribuído para o retardo no diagnóstico para DC e

RCU é a precariedade da assistência à saúde pública, que conta com poucos serviços de

referência, poucos profissionais capacitados e carência de exames diagnósticos, fazendo com

que os pacientes precisem esperar mais tempo que o necessário para a definição nosológica de

seu caso. Outros fatores como a multiplicidade de manifestações clínicas, principalmente na

DC que não cursam com sintomas clássicos, como fadiga, dor abdominal, febre de origem

desconhecida, anemia, retardo de crescimento na criança, déficit nutricional, tornam o

diagnóstico difícil, especialmente quando não se dispõe de médicos com experiência na área.

Ao se avaliar a distribuição quanto à idade no início dos sintomas, constatou-se que os

doentes desta série são adultos jovens, em concordância com a literatura, porém não se

observou um segundo pico acima de 60 anos, descrito em outros estudos[9,11,14,17,28,33]

.

Ao se aplicar a classificação de Montreal para estadiar a doença, a localização de

acometimento na DC foi preponderantemente colônica (44,4%), diferindo dos dados da

literatura onde predomina a forma íleocolônica[11,15,17,34]

. Resultados semelhantes ao da

literatura também foram relatados em outros três estudos brasileiros[43,47,48]

onde predominou

acometimentos dos tipo ileocolônico (L3) ou ileal isolada (L1), seguido pela localização

colônica (L2).

Há três formas de apresentação para DC: inflamatória (ou não estenosante/não

penetrante), estenosante e penetrante, esta última com formação de fístulas entre o intestino

inflamado e os órgãos adjacentes. É importante ressaltar que, a primeira predomina apenas

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durante os primeiros cinco anos da doença e que, durante a evolução da mesma, pode haver

mudança de um padrão para o outro, principalmente da forma inflamatória para penetrante ou

estenosante, o que ocorre em 50 a 60% dos casos após 10 anos de doença[15,17,32]

.

Utilizando a classificação de Montreal, foi observado neste estudo que a forma

penetrante, com suas associações (B3, B3p, B2+B3, B2+B3p), foi a mais encontrada, sendo a

fístula perianal a que mais esteve associada à doença penetrante (B3p). É possível que estes

achados tenham ocorrido em virtude do diagnóstico tardio, responsável pelo retardo do

tratamento e evolução desfavorável do quadro associado ao fato de estarmos num serviço de

referência onde são encaminhados pacientes com doença mais agressiva. Neste estudo não se

avaliou a mudança do comportamento e não se agrupou de acordo com a duração da doença.

Torres et al[48]

, classificando 90 pacientes com DC na cidade de São José do Rio Preto, em

São Paulo, encontrou 71 % de pacientes com a forma de comportamento não penetrante/não

estenosante (B1), porém o estudo envolveu um curto período de seguimento de 5,5 anos. Uma

maior frequência de formas penetrantes foi descrita por Santana et al[43]

, entre 65 pacientes,

com 55,4 % na forma B3, com 80 % dos pacientes apresentando menos de 10 anos de doença.

Quanto à extensão do comprometimento da RCU, foi verificado que a metade (51,8%)

apresentava pancolite (E3), discordante da literatura onde a pancolite representa 20 a 30 %

dos casos de RCU[15]

. Moum et al[49]

, em um estudo prospectivo, envolvendo 408 pacientes,

identificou doença limitada ao reto em 32% dos pacientes, colite esquerda em 33,6% e

pancolite em 34,4% dos casos. Uma justificativa para a diferença de resultado encontrada

pode estar relacionada ao fato da amostra deste estudo pertencer a um ambulatório de

referência em DII, onde são encaminhados os doentes com apresentação mais agressiva da

doença.

Outro dado observado foi que 37,7% dos pacientes com DC já foram submetidos a

algum procedimento cirúrgico pela presença de complicações. Tal situação também reflete,

pelo menos em parte, a questão de diagnóstico e tratamento tardios, associado a outros

fatores, como o hábito de fumar e início precoce da doença.

O presente estudo identificou frequente envolvimento extra-intestinal entre os casos de

DC (43,6%) e RCU (54,2%). Em aproximadamente 30% dos enfermos, tanto na DC, quanto

na RCU, podem ocorrer manifestações extraintestinais, adicionando morbidade aos pacientes,

que podem surgir com os sintomas intestinais ou precedê-los por anos, exigindo elevado grau

de suspeição diagnóstica[11,17]

.

Artralgia e a artrite foram as manifestação mais frequentes encontradas em 31,4% dos

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pacientes com DC e 48,1% dos pacientes com RCU, semelhante a outros estudos[11,30,31,50]

apesar das manifestações articulares serem mais frequentemente descritas na DC. A colangite

esclerosante primária (CEP) foi observada apenas nos pacientes com RCU, em 13 pacientes

(9,1%), o que condiz com as publicações literárias que relatam associação mais expressiva

entre estas enfermidades, quando comparado à DC, porém com uma frequência levemente

maior que os 2,5 a 7,5 % relatados em outros trabalhos[50-52]

. Outras manifestações

extraintestinais estiveram presente com frequências semelhantes as descritas na

literatura(11,30,31,50)

.

CONCLUSÃO

Observou-se neste estudo, que cerca de 2/3 dos pacientes com DII apresentavam RCU

e 1/3 apresentavam DC. O sexo feminino predominou tanto na DC como na RCU e a maioria

dos pacientes era composta por adultos jovens (< 40 anos). O achado de formas clínicas mais

extensas na retocolite e complicadas na doença de Crohn e um prolongado tempo entre o

início dos sintomas e o diagnóstico, reforçam a necessidade de traçarmos o perfil da doença

em diferentes regiões, melhorando o seu entendimento, possibilitando criar estratégias para

reduzir o retardo no diagnóstico e implantar medidas terapêuticas que possam modificar a

história natural destes pacientes melhorando a sua qualidade de vida.

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CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS

A Doença Inflamatória Intestinal vem apresentando importância crescente devido ao

aumento na incidência e prevalência nos últimos anos em todo mundo. O Brasil é considerado

como país de baixa prevalência, apesar de publicações nacionais relatarem um aumento de

sua incidência nas últimas décadas. O presente estudo recrutou em um período de 14 meses,

220 pacientes , demostrando que a DII não é mais evento raro em nossa região. O achado de

formas clínicas mais extensas na retocolite ulcerativa e complicadas na doença de Crohn e

prolongado período entre o início dos sintomas e o diagnóstico encontrados neste estudo

reforçam a importância e a necessidade de uma política pública voltada à melhor capacitação

das equipes de saúde para identificação e condução dos casos de DII.

Doença de alta morbidade e de tratamento de custo elevado, acomete qualquer faixa

etária, com predomínio na segunda e terceira década, com importante impacto na qualidade de

vida por ser doença crônica com frequentes recidivas. Apesar de um amplo arsenal

terapêutico, com potentes imunossupressores, como a terapia biológica, as DII não são

curativas e o uso criterioso das drogas , diferenciando situações que possam confundir uma

agudização, se faz necessário.

Pacientes com DII são considerados de risco para reativação do citomegalovírus,

agente infeccioso endêmico em todo mundo, que pode levar a recidiva da doença, devendo ser

pesquisado para diferenciar de doença intensa e/ou refratários ao tratamento com

imunossupressores não relacionados ao CMV. Neste estudo, soroprevalência elevada do

CMV foi detectada em doadores de sangue saudáveis e nos pacientes com DII, tornando esta

população de risco para reativações.

O trabalho demonstrou que a reativação do CMV intestinal na DII não é rara e muitas

vezes é subestimada, pois os métodos diagnósticos frequentemente utilizados em nosso meio,

como sorologia e histologia, apresentam baixa sensibilidade. Torna-se necessário utilizar

técnicas apropriadas como a IHQ e o PCR, não apenas nos pacientes com doença grave e/ou

refratárias ao tratamento, mais também naqueles que alcançaram remissão clínica porém

persistem com atividade endoscópica e histológica.

Como o prognóstico dos pacientes com DII em tratamento regular foi satisfatório na

maioria dos pacientes, sem a introdução de terapia antiviral, podemos deduzir que a

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reativação do CMV nem sempre apresenta papel patogênico em uma parcela significativa

destes pacientes.

A relação do CMV com a DII é complexa, provavelmente ambígua, fazendo-se

necessário mais pesquisas para definir o papel do CMV na história natural da DII. Pretende-

se prosseguir com este estudo acompanhando os pacientes com biópsia intestinal positiva para

CMV, que não fizeram uso da terapia antiviral comparando com os pacientes com biópsia

negativa para CMV, avaliando o número de recaídas, necessidade de corticoides, de

internações e de cirurgias, com a inclusão de técnicas de PCR em tempo real para

quantificação da carga viral que poderá ajudar no esclarecimento da relação etiopatogênica do

vírus na DII.

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Av. Professor Moraes Rego, s/n - Cidade Universitária Recife - PE - CEP: 50.670-420

Telefone: (81) 2101-2500/2101-2600

– Campus da UFPE

www.cpqam.fiocruz.brFax: (81) 3453-1911

APÊNDICES

APÊNDICE A - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Título da pesquisa: Associação de Polimorfismo Genético com a Susceptibilidade a Doença Inflamatória Intestinal

Pesquisadora responsável: Norma Lucena Cavalcanti Licinio da Silva, Centro de Pesquisa Aggeu

Magalhães / Fundação Oswaldo Cruz / Ministério da Saúde. Endereço: Av. Moraes Rego, s/n, Campus

da UFPE, Cidade Universitária, Recife, PE, 50670-420. Tel: 21012618, 99623975.

Eu,_______________________________________________________________________ aceito participar de

forma voluntária desta pesquisa na qual procurarei contribuir respondendo a perguntas sobre a minha doença

através de um questionário e doação de amostra de sangue equivalente a uma colher de sopa ou 15 ml que será

utilizada nesse estudo e armazenadas para futuros estudos. Esse estudo tem por objetivo determinar a freqüência

do citomegalovirus na doença inflamatória intestinal em suas diferentes fases de atividade da doença. Sei que os

testes realizados nesse estudo poderão não me beneficiar, e que eu não terei nenhuma despesa com os testes

realizados. Os resultados desse estudo serão divulgados com a garantia de sigilo sobre a minha identidade.

Autorizo também que o material de biópsia do intestino retirado durante o diagnóstico da minha doença possa

ser utilizado no estudo.

Os riscos a que estarei exposto são aqueles relacionados com a coleta de sangue, ou seja, dor, infecção,

sangramento e manchas arroxeadas no local da coleta, que serão minimizados com cuidados de higiene na coleta

e a pressão local após a coleta do sangue. e os riscos inerentes ao procedimento de colonoscopia, ou seja,

perfuração colônica e sangramentos além de efeitos colaterais da sedação anestésica.O acompanhamento

da minha doença não será alterado, caso eu desista de participar deste estudo.

Este projeto foi avaliado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Aggeu Magalhães e qualquer dúvida contactarei a

pesquisadora responsável.

Sendo assim, concordo em participar como voluntário não remunerado dessa pesquisa, estando ciente dos riscos

e benefícios desses procedimentos para minha pessoa, conforme exposto acima. Sei que tenho a liberdade de

retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de participar do estudo sem que isso traga prejuízo para

mim. Visto que nada tenho contra a pesquisa, concordo em assinar o presente termo de consentimento em duas

vias (uma ficará comigo).

Endereço do participante para contato futuro.

Rua______________________________________________________No.__________

Bairro__________________________________________________Cidade__________

Telefone ______________________________________

____________________________ ____________________________

Voluntário Assinatura

_____________________________ ____________________________

1° testemunha Assinatura

__________________________________________ Recife, _____,_____, _____

Pesquisador responsável

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Av. Professor Moraes Rego, s/n - Cidade Universitária Recife - PE - CEP: 50.670-420

Telefone: (81) 2101-2500/2101-2600

– Campus da UFPE

www.cpqam.fiocruz.brFax: (81) 3453-1911

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Título da pesquisa: Associação de Polimorfismo Genético com a Susceptibilidade a Doença

Inflamatória Intestinal

Pesquisadora responsável: Norma Lucena Cavalcanti Licinio da Silva, Centro de Pesquisa Aggeu

Magalhães / Fundação Oswaldo Cruz / Ministério da Saúde. Endereço: Av. Moraes Rego, s/n, Campus

da UFPE, Cidade Universitária, Recife, PE, 50670-420. Tel: 21012618, 99623975.

Eu,_______________________________________________________________________ aceito

participar de forma voluntária desta pesquisa na qual procurarei contribuir respondendo a perguntas

sobre meu estado de saúde através de um questionário e doação de amostra de sangue equivalente a

uma colher de sopa ou 5 ml que será utilizada nesse estudo e armazenadas para futuros estudos. O meu

sangue será utilizado como padrão saudável para comparação com as amostras de indivíduos doentes.

Esse estudo tem por objetivo determinar a ocorrência do Citomegalovírus na doença inflamatória

intestinal , sei que os testes realizados nesse estudo poderão não me beneficiar, e que eu não terei

nenhuma despesa com os testes realizados. Por essa razão é importante eu informar sobre a existência

de algumas doenças crônicas na família. Os resultados desse estudo serão divulgados com a garantia

de sigilo sobre a minha identidade.

Os riscos a que estarei exposto são aqueles relacionados com a coleta de sangue, ou seja, dor,

infecção, sangramento e manchas arroxeadas no local da coleta, que serão minimizados com cuidados

de higiene na coleta e a pressão local após a coleta do sangue.

Este projeto foi avaliado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Aggeu Magalhães e qualquer dúvida

contactarei a pesquisadora responsável.

Sendo assim, concordo em participar como voluntário não remunerado dessa pesquisa, estando ciente

dos riscos e benefícios desses procedimentos para minha pessoa, conforme exposto acima. Sei que

tenho a liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de participar do estudo

sem que isso traga prejuízo para mim. Visto que nada tenho contra a pesquisa, concordo em assinar o

presente termo de consentimento em duas vias (uma ficará comigo).

Endereço do participante para contato futuro.

Rua________________________________________________No.__________

Bairro___________________________________________Cidade__________

Telefone _________________________

____________________________ ____________________________

Voluntário Assinatura

_____________________________ ____________________________

1° testemunha Assinatura

__________________________________ Recife, _____,_____, _____

Pesquisador responsável

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APÊNDICE B – Ficha Clínica

FICHA CLÍNICA: Associação de Polimorfismo Genético com a Susceptibilidade a Doença Inflamatória Intestinal

Universidade Federal de Pernambuco, Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães/FIOCRUZ

1.Identificação do entrevistado:

( ) 1.1Grupo Doença de Chron ( ) 1.2 Grupo Retrocolite ulcerativa 1..3 ( ) Grupo sem definição

2. Data (entrevista): ___ / ___ / ______ 3. No Ficha:

4. Prontuário: 5. Unidade Saúde: 5:

6. Qual o seu nome completo:

7. Quantos anos o(a) senhor(a) tem. ____ 8. Sexo. 1. Masc. 2. Fem. 8:

9. Nome da mãe:

9. Endereço atual (rua, av.):

10. Nº 11. Complemento: 12. Bairro:

13. Cidade: 13: 14. Estado: 14:

15. Referência:

16. Telefone convencional para contato: 17. Celular:

9. Qual a data no seu nascimento. 10.Qual a cidade o Sr(a) nasceu.

10.Qual a estado o Sr(a) nasceu.

11. Qual a situação familiar melhor lhe define :

1. solteiro 2. casado 3. separado/divorciado 4. viúvo

11:

12.1. Tipo de pele (Classificação de Fitzpatrick): 12.1:

1. Sempre queima, nunca bronzeia

2. Geralmente queima, às vezes bronzeia

3. Algumas vezes queima, sempre bronzeia

4. Nunca queima, sempre bronzeia

5. Moderada pigmentação constitucional

6. Marcada pigmentação constitucional

12.2 Qual a cor da sua pele que melhor lhe define 1. Branca 2. Morena 3. Negra 4.

Indio 5. Outro 12.2.

12.3 Cor da pele observada 1. Branca 2. Morena 3. Negra 4.

Indio 5. Outro 12.3:

13.1

O Sr(a) fuma?

1. Sim , vá para 13.3

2. Não

13.1

13.2

Já fumou?

1. Sim

2. Não, vá para 14

13.2

13.3

Quanto tempo (anos)? ___

14. O(A) senhor(a) sabe ler e escrever. 1. Sim 2. Não 14:

15. Qual o curso mais elevado que o(a) senhor(a) concluiu. 15:

1. alfabetização

2. Primário menor (até 4o série concluída)

3. Primário maior (8o série concluída)

4. Secundário (Científico) concluído

5. Universidade concluída

6. Pós-graduação concluída

9. Não sabe informar

16. Qual a categoria profissional que melhor lhe define. 16:

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1. Desempregado sem renda nenhuma

2. Desempregado com atividade de renda variável - bico

3. Empregado com atividade de renda fixa – salário mensal

4. Aposentado


17 A renda da sua família é aproximadamente: 17:

1. Menos que um salário mínimo

2. De 1 à 2 salários (inclusive)



5. Mais que 6 salários


18. A sua residência tem água encanada. 1. Sim 2. Não 9. Não sabe informar 18:

19. O Sr(a) bebe que tipo de água? 1. mineral 2. Filtrada 3. Da torneira 4. De cacimba 5.outro 19:

20.1 O(A) senhor(a) tem algum parente com a mesma doença do senhor(a).

1. Sim 2. Não 9. Não sabe informar

20.1:

......20.2 Se sim, qual o parentesco (listar todos, ver gráfico ao final):

____________________________________________________________________________________

1. Relacionado 2. Não-Relacionado 9. Não sabe informar

20.2:

Investigação clínica.

21. Quando iniciou sua doença (mês/ ano)? 22. Quantos anos o senhor tinha?

23. Quanto tempo (meses) levou para a sua doença ser diagnosticada (entre as primeiras queixas e o diagnóstico)?

24. O Sr(a) já foi submetido a alguma cirurgia? 1. Sim 2. Não 9. Não sabe 24:

25. Qual? 25.1_________________________ em que ano? _________________________

25.2 _________________________ _________________________

25.3 _________________________ _________________________

1. pelo menos uma cirurgia do trato gastrointestinal

2. cirurgias fora do trato gastrointestinal

9. Não se aplica

25:

26.1 O Sr(a) tem ou teve alguma outra doença diagnosticas das listadas abaixo? 26.1:

1. Doenças auto-imunes (lupus, vitiligo)

2. Diabetis

3. Asma

4. Artrite reumatóide

5. Hipertensão

6. Pré-eclampsia (pressão alta na gestação)

7. Alergia, se sim vá para 26.2

8. Outra. Especifique _________________________________________

9. Não se aplica

26.2 Se sim, poderia dizer qual a causa da sua alergia. 26.2:

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1. Poeira

2. Comida, qual ____________________________________________

3. Medicação, qual __________________________________________


9. Não se aplica

27.1 O (A) senhor (a) tomou alguma medicação nos últimos 10 dias 1. Sim 2. Não 9. Não sabe 27.1:

27.2 Se sim, qual a medicação que o(a) senhor(a) tomou. 27.2:

1. Corticóides orais _____________________________________________________

2. Imunosupressores ____________________________________________________

3. Hipoglicemiante oral ou insulina ________________________________________

4. Anti-inflamatório não-hormonal _________________________________________

5. Anti-depressivo (remédio controlado) _____________________________________

6. Outro ______________________________________________________________

7. Não se aplica

CARACTERISTICAS DA DOENCA AO DIAGNOSTICO

28. Localização da doença

28.1. Doença de Chron 28.1: 28.2. RCUI 28.2. 28.3. Colite indeterminada 28.3.

1. esofágica

2. gástrica

3. duodenal

4. jejunal

5. ileal

6. íleo-cecal

7. colons

8. perianal

9 . Não informado

1. distal

2. colite esquerda

3. pancolite

4. ileite retrograda

9 . Não informado

1. distal

2. colite esquerda

3. pancolite

9 . Não informado

29 Manifestações extra-intestinais 1. Sim 2. Nao 29:

29.1. Osteoarticular 29.1: 29.2. Oftalmica 29.2. 29.3. Dermatológica 29.3.

1. artrite

2. artralgia

3. espondilite anquilosante

4. sacroiliite

9 . Não informado

1. uveite

2. conjuntivite

3. episclerite

9 . Não informado

1. pioderma gangrenoso

2. eritema nodoso

3. piodermite

4. Aftas

9 . Não informado

29.4. Vasculares 29.4: 29.5. Hepatobiliares 29.5. 29.6. Nefrológicas 29.6.

1. Fenômenos trombóticos, onde

_________________________

2. outros _____________

9 . Não informado

1. Qual ______________

9 . Não informado

1. Qual _______________

9 . Não informado

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30. Intensidade ou forma da apresentação clinica inicial (ao diagnóstico)

30.1. Doença de Chron 30.1 30.2 RCUI 30.2

1. inflamatória

2. estenosante

3. penetrante – fistula perianal

4. penetrante fistula reto-vaginal

5. penetrante fistula entero-cutanea

6. penetrante fistula entero-entérica

7. penetrante fistula entero-vesical

8. penetrante fistula entero-escrotal

1. leve

2. moderada

3. grave

4. fulminante

31. Grau da atividade da doença

31.1. Doença de Chron – CDAI = 31.1 31.2 RCUI – escore de atividade = 31.2

EXAMES LABORATORIAIS AO DIAGNOSTICO

32. Histopatologico

32.1 data do laudo do exame _________________

32.2 identificação do paciente na histopatologia _________________

32.3 serviço do histopatológico _______________________________

32.4 Achados histopatológicos

1. Displasia

2. Mucosa plana com baixo grau

3. Mucosa plana com alto grau

4. Outro, qual? ____________________________

9. Não informado

61.4:

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Projeto: Ocorrência de infecção pelo Citomegalovírus em pacientes com Doença inflamatória Intestinal em Hospital de referência em Recife - PE (CAAE: 0040.0.095.000-10)

Nome do Paciente: _____________________________________________________

Nome da Mãe: ________________________________________________________

Idade: _______ Sexo: _________

Número de Prontuário: ______________

Data da coleta: ____/____/_____ Hora: _____:_____

Tipo de amostra:

( ) Sangue

( ) Biópsia

Uso de medicação/dose:

( ) Mesalazina/__________

( ) Sulfasalazina/__________

( ) Azatioprina/__________ ( ) Metotrexate/__________

( ) Remicade/__________

( ) Humira/__________

Curso da doença:

( ) Ativa

( ) Sob controle

Observações:

Laboratório de Imunogenética - CPqAM

Data de recebimento: ____/____/______ Hora: ____:____

ID do laboratório: Localização:

Quantidade de alíquotas de células: Caixa: _______ Posição: ________

Quantidade de alíquotas de plasma: Caixa: _______ Posição: ________

Quantidade de fragmentos de biópsia: Caixa: _______ Posição: ________

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ANEXOS

ANEXO A – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa

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ANEXO B – Instruções dos autores da Revista World Journal Gastroenterol

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