Mecanismos de Ação de Compostos Bioativos

8/18/2019 Mecanismos de Ação de Compostos Bioativos

1/11

revisão

C o p y r i g h t © A

B E & M t

o d o s o s d i r e i t o s r e s e r v a d o s .

Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5646

Mecanismos de ação de compostosbioativos dos alimentos no contextode processos inflamatórios

relacionados à obesidadeEffects of dietary bioactive compounds on obesity induced inflammation

Deborah H. M. Bastos1, Marcelo M. Rogero1, José Alfredo G. Arêas1

RESUMOÉ indiscutível o papel da dieta e dos alimentos na manutenção da saúde e na redução do risco deDCNT. Estudos epidemiológicos mostram que o aumento do consumo de alimentos de origem

vegetal influencia positivamente a saúde, enquanto estudos in vitro e in vivo em modelo animalelucidam os mecanismos pelos quais compostos bioativos não nutrientes, presentes nos alimen-tos, atuam na manutenção da saúde e na redução do risco de doenças. A modulação da expressãode genes que codificam proteínas envolvidas em vias de sinalização celular ativadas em DCNT éum dos mecanismos de ação dos compostos bioativos, sugerindo que estes possam ser essenciaisà manutenção da saúde. A biodisponibilidade dos compostos bioativos de alimentos, as suas ro-tas metabólicas e o modo de ação de seus metabólitos são importantes fatores no seu efeito nasDCNT. Todos esses aspectos são temas de investigações recentes, cujos resultados contribuempara a compreensão da ocorrência e desenvolvimento das DCNT e da sua relação com a dieta. Essarevisão visou discutir alguns dos mecanismos envolvidos na resposta inflamatória induzida pelaobesidade, apresentar os compostos bioativos de alimentos que modulam essa resposta inflama-tória e sua relação com o metabolismo desses compostos. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(5):646-56.

DescritoresInflamação; obesidade; compostos bioativos; dieta; disponibilidade biológica; doenças crônicas

ABSTRACTIt is largely accepted the important role of food and feeding habits on health maintenance anddevelopment of non transmissible chronic diseases (NTCD). Epidemiologic evidences show thatincreasing vegetable consumption positively impacts health. On the other hand, in vivo and invitro studies in animals show that non-nutrient bioactive food substances partly explain the roleof food on the maintenance of health and on the risk reduction of these diseases. The modula-tion of gene expression of proteins that are involved in the cellular signaling pathways of NTCDis an important mechanism of the bioactive food substances, indicating their importance indisease prevention. Bioavailability, metabolic routes and the action of the resultant metabolites

of bioactive food compounds are important aspects that may affect NTCD. All these aspectshave actively been investigated in the last years and resulted in a greater understanding of thebeginning, progression and prevention of NTCD. This review aimed at discussing the involvedmechanisms of the inflammatory response induced by obesity and the role of bioactive foodcompounds in modulating such response. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(5):646-56.

KeywordsInflammation; obesity; bioactive compounds; diet; biological availability; chronic disease

1 Departamento de Nutrição,

Faculdade de Saúde Pública,

Universidade de São Paulo

(USP), São Paulo, SP, Brasil

Correspondência para:

Deborah H. M. Bastos

Departamento de Nutrição,

Faculdade de Saúde Pública da

Universidade de São Paulo

Av. Doutor Arnaldo, 715, 2o andar

01246-904 – São Paulo, SP, Brasil

[email protected]

Recebido em 24/Jun/2009

Aceito em 26/Jun/2009

INTRODUÇÃO

A

constatação de que dietas ricas em vegetais, comoa da população mediterrânea contemporânea e da

população asiática, reduzem o risco das doenças crôni-cas não transmissíveis (DCNT) impulsionou pesquisasque identificaram substâncias nutrientes e não nutrientes


2/11


B E & M t


647Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5

Compostos bioativos, obesidade e inflamação

atuantes em alvos fisiológicos específicos e que, dessaforma, interferem nos processos patogênicos dessasdoenças. Essas evidências resultaram, entre outras coi-sas, em mudanças nas recomendações dos guias alimen-tares, os quais passaram a indicar a ingestão de maior

número de porções de frutas e de hortaliças na dieta(1-4). Alimentos de origem vegetal são fontes de ener-gia, proteína, vitaminas e minerais e a única ou principalfonte de vitamina C, folato, fibras e compostos bioativos (CBAs), dos quais o metabolismo humano tambémé dependente.

Em um novo paradigma, a ingestão insuficiente deCBAs provenientes de vegetais constitui importantecomponente de risco das DCNT, contribuindo na mes-ma magnitude do consumo excessivo de energia e degorduras totais e saturadas na dieta. Isso indica que osCBAs, da mesma forma que os demais nutrientes, sãoessenciais para que se atinja a carga completa (gene-ticamente determinada) de longevidade. Segundo essenovo paradigma, as DCNT seriam doenças relacionadastambém à deficiência de substâncias “essenciais para alongevidade” (lifespan essential) (5-7).

Essa visão é complementar àquela que assume queo componente genético do homem contemporâneoestá majoritariamente otimizado para a dieta de nossosancestrais do Paleolítico. A discrepância entre a dieta

contemporânea e a daquele período contribui para aetiologia das “doenças da civilização”: aterosclerose,doenças cardiovasculares (DCV), resistência à insulina,diabetes melito tipo 2 (DMT2), síndrome metabólica(SM), osteoporose, hipertensão e alguns tipos de cân-cer (8-11). O período Paleolítico refere-se ao períododa história do gênero Homo desde seu aparecimento, hámais de dois milhões de anos, até 10.000 anos, quan-do se iniciam a prática agrícola (predominantementecereais) e a domesticação de animais. No período Pa-leolítico, que culminou com a emergência da única es-

pécie de Homo atual, Homo

sapiens , nossos ancestraisalimentavam-se de carne animal proveniente da caça(carne magra, órgãos internos, medula óssea, excluindoo leite) e plantas de ocorrência espontânea (principal-mente raízes, frutos, vegetais não grãos, nozes) e outrasplantas não leguminosas. Os 10.000 anos que se segui-ram, quando ocorreu o desenvolvimento da agriculturae o da domesticação de animais, correspondem a 1%do tempo evolutivo do gênero Homo. Isso resultou emtempo insuficiente para que a evolução natural tivesseredesenhado o cerne metabólico e fisiológico de forma

significativa para responder às mudanças de dieta intro-duzidas pela revolução agrícola e industrial (8-11).

Os CBAs presentes nos alimentos podem agir dediferentes formas, tanto no que se refere aos alvos fi-siológicos como aos seus mecanismos de ação. A ação

antioxidante, comum nesses compostos, por exemplo,deve-se ao potencial de óxido-redução de determinadasmoléculas, à capacidade dessas moléculas em competirpor sítios ativos e receptores nas diversas estruturas ce-lulares ou, ainda, à modulação da expressão de genesque codificam proteínas envolvidas em mecanismos in-tracelulares de defesa contra processos oxidativos dege-nerativos de estruturas celulares (DNA, membranas).

Embora seja reconhecido que CBAs presentes nadieta atuem na manutenção da saúde, faz-se necessárioreconhecer que o efeito protetor às DCNT parece não se

reproduzir pela sua ingestão isolada, na forma de suple-mentos. Estudos clínicos, em que a dieta foi suplemen-tada com β-caroteno, vitamina C ou vitamina E, mostra-ram que essas substâncias, isoladas da matriz alimento,não foram eficazes na diminuição de risco à DCNT (12),indicando que fatores como a biodisponibilidade e a açãosinérgica, entre outros, atuam nesse processo.

Na dieta habitual, alguns gramas de CBAs por dia

são ingeridos. No entanto, as concentrações desses

compostos no organismo humano são muito baixas

– na faixa de micromoles, o que está relacionado à

sua limitada absorção e biodisponibilidade.CBAs podem ativar, por exemplo, vias de sinalização

intracelulares adaptativas contra o estresse oxidativo eà exposição ao ambiente. Os CBAs exercem benefíciosà saúde, ao menos em parte, atuando como “agentesde estresse de baixa dose” ou pró-oxidantes e preparan-do as células para resistirem às condições mais severasde estresse: doses baixas ativam vias de sinalização queresultam no aumento da expressão de genes, os quaiscodificam proteínas visando à proteção celular. Prova- velmente, um CBA é capaz de modular uma ou duas

reações in vivo que, como consequência, afetarão dife-rentes processos. A inibição de uma única enzima comoa ciclo-oxigenase (COX-2), por exemplo, afeta a infla-mação e, consequentemente, o desenvolvimento de diversas DCNT (13). Os CBAs não são denominados nu-trientes, até o presente momento, por ainda não seremconsiderados essenciais ao crescimento e às funções vi-tais, conceito que, provavelmente, deverá ser revisado.

A obesidade representa grave problema de saúdepública, afetando tanto países desenvolvidos quantoem desenvolvimento. Ela está associada a um quadro


3/11


B E & M t


648 Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5


de inflamação crônica de baixo grau, que predispõe àresistência à insulina e ao desenvolvimento do DMT2,o que implica aumento do risco para DCV. A Organi-zação Mundial da Saúde (OMS) estimou que, no anode 2005, havia, em todo o mundo, 400 milhões de in-

divíduos obesos e 1,6 bilhão de pessoas com sobrepeso,das quais 20 milhões eram crianças com idade inferiora cinco anos. A obesidade, particularmente a visceral,está intimamente relacionada à resistência periférica àinsulina e ao DMT2. Essa correlação resulta no fatode que aproximadamente 30% das crianças obesas comidade inferior a 12 anos apresentem resistência perifé-rica à insulina e que cerca de 80% dos indivíduos comDMT2 tenham sobrepeso ou obesidade (14).

Essa revisão abordou a ação de alguns CBAs vegetaisna mediação de processos inflamatórios ligados à obesi-

dade e discutiu mais aprofundadamente um importanteaspecto desse processo: a biodisponibilidade.

OBESIDADE E INFLAMAÇÃO

A obesidade foi primeiramente reconhecida como umacondição de inflamação crônica de baixo grau no inícioda década de 1990, quando se constatou o aumentoda expressão do gene que codifica para a citocina pró-inflamatória, denominada fator de necrose tumoral-alfa(TNF- α), no tecido adiposo e a redução da sensibilida-

de à insulina em roedores submetidos a um protocolode obesidade induzida pela dieta (15). Posteriormente,outras pesquisas verificaram que a obesidade está di-retamente relacionada a alterações nas funções endó-crinas e metabólicas do tecido adiposo. Em indivíduosobesos, esse tecido aumenta a capacidade de síntese demoléculas com ação pró-inflamatória (denominadasadipocitocinas ou adipocinas), como a enzima óxidonítrico sintase induzível (iNOS), a proteína C reativa, ofator de transformação do crescimento-beta (TGF-β),a proteína quimiotática para monócitos (MCP-1), a

molécula de adesão intracelular solúvel (sICAM), o an-giotensinogênio, o inibidor-1 do ativador do plasmi-nogênio (PAI-1), o TNF-α, a interleucina-6 (IL-6) e aleptina (16,17). A capacidade de síntese dessas proteí-nas, a partir do tecido adiposo de indivíduos magros, émuito inferior. Além disso, o aumento da concentraçãoplasmática do PAI-1, o principal inibidor da fibrinólise,correlaciona-se à presença de obesidade abdominal e deoutros componentes da SM. Esse biomarcador é umpreditor do status da SM mais eficaz que a proteína Creativa (17,18).

A resposta inflamatória promove, por um lado, oaumento da síntese de diversas adipocinas com açãopró-inflamatória e, por outro, a redução da concentra-ção plasmática de adiponectina, que apresenta ação anti-inflamatória. Esse processo reduz a expressão gênica de

moléculas de adesão em células endoteliais: a liberaçãode TNF-α a partir de monócitos e a proliferação de célu-las da musculatura lisa (16). Verifica-se forte correlaçãoentre a redução da concentração plasmática de adiponec-tina e o aumento da resistência periférica à ação da insu-lina. A redução da gordura corporal resulta em aumentoda concentração plasmática de adiponectina, em reduçãoda resposta inflamatória e, como consequência, em dimi-nuição da resistência periférica à ação da insulina (17).

O tecido adiposo é um tecido heterogêneo compostopor adipócitos maduros e por células da fração estromal-vas-

cular. Essa fração inclui pré-adipócitos, fibroblastos, célulasendoteliais, histiócitos e macrófagos. No que diz respeitoà obesidade, verifica-se que o aumento de macrófagos notecido adiposo, em particular no tecido adiposo visceral, éinicialmente precedido pelo processo de migração de mo-nócitos do sangue para esse tecido em indivíduos obesos,cujas células, quando presentes no tecido adiposo visceral,diferenciam-se em macrófagos (18). Esse aumento do pro-cesso de quimiotaxia de monócitos, a partir do sangue parao tecido adiposo visceral, é mediado pela MCP-1, sendoque o receptor para essa proteína, denominado CCR2,

é expresso em monócitos presentes no sangue periféricoe em macrófagos teciduais. Além disso, a expressão daMCP-1 correlaciona-se positivamente à adiposidade, sen-do a sua expressão gênica maior no tecido adiposo visceralquando comparada ao subcutâneo (19,20).

O conjunto de fatores compreendendo a síntesede adipocinas, quimiocinas e citocinas; hipertrofia deadipócitos; hipoxia (deficiência de oxigênio) no tecidoadiposo e endotoxemia devida ao aumento da concen-tração sanguínea de LPS leva a uma maior infiltração demacrófagos no tecido adiposo (14).

O recrutamento e a infiltração de macrófagos no te-cido adiposo acarretam em inflamação local, que tempapel crucial no desencadeamento da resistência perifé-rica à insulina, cuja gênese está diretamente relaciona-da ao aumento da concentração plasmática de diversascitocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α e a IL-6(15,20-22).

O TNF-α causa resistência à insulina por inibir a fosfo-rilação da tirosina presente no substrato-1 do receptor deinsulina (IRS-1). Outros mecanismos de inibição da fos-forilação do IRS-1 por mediadores inflamatórios incluem


4/11


B E & M t



a ativação crônica das proteínas Jun N-terminal quinase(JNK), proteína quinase C (PKC) e quinase do inibidor dofator de transcrição NF-κ B (IKK) (16-18). Além da sínte-se do TNF-α, o tecido adiposo produz outras adipocinas,como a resistina, a leptina e a MCP-1, que atuam em di-

versas vias metabólicas, bem como na resposta inflamató-ria. A cultura simultânea de macrófagos e adipócitos pro-move a alteração da expressão da proteína transportadorade glicose 4 (GLUT4) e do IRS-1 nos adipócitos, o quepode ser parcialmente reversível pela adição de anticorposanti-TNF-α (23).

O processo inflamatório estimula a diferenciação deadipócitos, o que favorece o aumento da liberação deácidos graxos não esterificados a partir dessas células paraa circulação sanguínea. Ácidos graxos não esterificadosinibem o IRS-1 e, consequentemente, induzem a re-

sistência periférica à insulina no músculo esquelético eno fígado. Entre os mecanismos associados à resistên-cia periférica à insulina induzida por ácidos graxos nãoesterificados estão: (i) o estresse oxidativo, (ii) a ativa-ção da PKC e (iii) o estresse do retículo endoplasmático(14,17). O aumento do fluxo de ácidos graxos não este-rificados a partir do tecido adiposo para o fígado promove resistência periférica à ação da insulina nesse tecido,devido ao aumento da expressão e atividade da enzimaglicose-6-fosfatase, da gliconeogênese e da glicogenólise. Verifica-se também elevação da lipogênese e da síntese de

triacilgliceróis hepática, que está relacionada à ativaçãodo fator de transcrição denominado proteína ligadora aoelemento regulatório de esteróis (SREBP) (17,18).

Vias de sinalização envolvidas com a respostainflamatória

Entre os mecanismos moleculares envolvidos no de-sencadeamento da resposta inflamatória induzida pelaobesidade, destaca-se a via de sinalização do fator detranscrição fator nuclear kappa B (NF-κ B), o qual au-menta a expressão de diversos genes que codificam para

proteínas envolvidas na resposta inflamatória e, conse-quentemente, está ligado à patogênese de diferentesDCNT. A estimulação da via de sinalização do NF-κ Bpode ocorrer pela ligação de um ligante num receptorde superfície celular, como o receptor para o TNF-α (TNF-R) e o receptor do tipo Toll (TLR-4), que podeser ativado tanto por lipopolissacarídeos (LPS), quantopor ácidos graxos saturados (19) (Figura 1). O aumen-to da ingestão de ácidos graxos saturados pela dieta favorece a ativação da resposta inflamatória e, consequen-temente, o aumento do risco para DCNT (14).

Os LPS promovem a ativação de macrófagos por meioda sua ligação às proteínas CD14 e TLR4, que estãopresentes na membrana plasmática. Posteriormente, há aativação de moléculas envolvidas na transdução de sinal,como a proteína de diferenciação mieloide (MyD88), aquinase do receptor de IL-1 (IRAK), a quinase associa-

da ao receptor do TNF (TRAF6), a quinase indutorado NF-κ B (NIK) e a IKK (16,17). A ativação da IKKpromove a fosforilação do inibidor do fator de transcri-ção NF-κ B (IKB-α), o que favorece a poliubiquitinaçãoe a subsequente degradação do IKB-α no proteassoma26S, que está localizado no citosol. Subsequentemente,ocorrem a liberação e a translocação do NF-κ B do ci-tosol para o núcleo, onde o NF-κ B (que é um fator detranscrição ubíquo, uma vez que regula a transcrição dediversos genes envolvidos nas respostas imune e inflama-tória) promove a ativação de genes que codificam para

proteínas envolvidas na resposta inflamatória (24). A ativação da via de sinalização do NF-κ B pelo TNF-α

envolve a participação da família das proteínas quinasesativadas por mitógenos (MAPK), que atuam em regula-dores upstream da via de sinalização do NF-κ B. As MAPKrepresentam uma família de quinases que fosforilam serinae treonina e regulam relevantes processos celulares, comocrescimento, proliferação e diferenciação, por meio damodulação da transcrição gênica em resposta a alteraçõesno ambiente intracelular. A via de sinalização da MAPKinclui quinases reguladas por sinais extracelulares (ERK-

TNFR

TNF

JNK

LPS

IKK

IKB-αNF-kB

P* *

AGS

TLR4

AP-1

NF-kB AP-1

MEDIADORES

INFLAMATÓRIOS

* Pontos de regulação de compostos bioativos dos alimentos.

IKBα: inibidor do κ B; IKK: IkB quinase; TNF-α: fator de necrose tumoral-α; AGS: ácidos graxossaturados; JNK: Jun N-terminal quinase; TNFR: receptor do TNF-α; TLR-4: receptor do tipo Toll-4.

Figura 1. Vias de sinalização dos fatores de transcrição NF-κ B e AP-1. A presença de

lipopolissacarídeos (LPS) e de ácidos graxos saturados (AGS) estimula a via desinalização do fator de transcrição denominado fator nuclear kappa B (NF-κ B),enquanto a presença de TNF-α estimula tanto a via de sinalização do NF-κ B quantoda proteína-1 ativadora (AP-1). A ativação dessas vias resulta no aumento da expressãode genes que codificam para proteínas envolvidas na resposta inflamatória.



5/11


B E & M t



1/2), c-Jun amino-terminal quinase (JNK1/2/3), p38-MAP quinase (α, β, δ e γ ) e ERK5, as quais são ativadaspor específicas MAP quinase quinase (MAPKK).

As proteínas JNK e p38 são ativadas por citocinaspró-inflamatórias como TNF-α e IL-1α, bem como por

outros fatores de estresse celular, como choque térmicoe radiação ionizante (25). Esse fato permite referenciaressas duas quinases como “proteínas quinases ativadaspelo estresse”. O aumento da atividade das MAPK e seuenvolvimento na regulação da síntese de mediadores in-flamatórios, tanto em nível de transcrição quanto de tra-dução, tornam essas enzimas alvos moleculares relevan-tes no contexto da nutrigenômica, inflamação e SM.

MODULAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA PORÁCIDOS GRAXOS E COMPOSTOS BIOATIVOS

Ácidos graxos e resposta inflamatória

A expansão do tecido adiposo branco é um dos modospelos quais os ácidos graxos saturados causam alteraçãometabólica neste tecido. O excesso de palmitato au-menta a inflamação e a apoptose, por meio do estresseoxidativo, do estresse do retículo endoplasmático, dasíntese de ceramidas e de espécies reativas de oxigênioe pela ativação da via de sinalização da PKC. Em adi-pócitos, o palmitato aumenta a fosforilação da JNK, aomesmo tempo que ativa a PKC, o NFκ B e a via de si-

nalização da MAPK, o que induz a síntese de citocinaspró-inflamatórias em adipócitos.

Ácidos graxos saturados podem causar diretamenteinflamação e resistência à insulina no tecido muscular.Por exemplo, a acumulação de lipídeos no tecido, mus-cular mediada pelo palmitato, causa resistência perifé-rica à insulina, por meio da via de sinalização da PKC. Adicionalmente, o palmitato aumenta a expressão e asecreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-α)e prejudica a via de sinalização da insulina por meio daativação da via do NF-κ B. Além disso, ácidos graxos

saturados induzem a resistência à insulina, por sua açãoantagônica sobre o coativador do receptor ativado porproliferadores de peroxissoma gama (PPAR-γ ) (PGC)-1α, o qual promove a expressão de genes mitocondriaisenvolvidos com a fosforilação oxidativa e com a capta-ção de glicose mediada pela insulina (14,17,18).

No que concerne à relação entre inflamação e con-sumo de ácidos graxos trans, observa-se, a partir de es-tudos em humanos, que dietas ricas em ácidos graxostrans estão mais intimamente associadas à inflamação doque dietas que contêm reduzida quantidade desses áci-

dos graxos. Verifica-se que indivíduos que consomemdietas ricas em ácidos graxos trans apresentam maiorconcentração plasmática de proteína C reativa, IL-6,E-selectina, sICAM-1 e sVCAM-1 em comparaçãoàqueles indivíduos com reduzido consumo desses ácidos

graxos. Ácidos graxos saturados têm a capacidade de ativara via de sinalização do NF-κ B, o que aumenta a expressãode citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-α) e, conse-quentemente, a resistência periférica à insulina (17,20).

Por outro lado, ácidos graxos poli-insaturados dasérie w 3, ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido doco-saexaenoico (DHA), presentes em peixes e em óleos depeixe, apresentam ação anti-inflamatória, uma vez quediminuem a atividade dos fatores de transcrição NF-κ Be proteína ativadora-1 (AP-1).

A superfamília de receptores nucleares é composta

por fatores de transcrição que regulam positiva e ne-gativamente a expressão gênica em resposta à ligaçãode diversos metabólitos e hormônios derivados de li-pídeos. Entre os receptores nucleares envolvidos como desenvolvimento da aterosclerose, destacam-se o re-ceptor X hepático (LXR), que se subdivide em LXR α eLXR β, e o receptor ativado por PPAR, que se subdivideem PPAR-α, PPAR-β e PPAR-γ . O LXR tem papel re-levante na regulação da absorção e excreção do coles-terol, no efluxo celular do colesterol e no metabolismoda lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL).

Os PPAR regulam diferentes aspectos do metabolismode lipídeos, incluindo a oxidação de ácidos graxos e ometabolismo de lipoproteínas e de glicose (26,27).

A ativação do PPAR pode ocorrer por meio de ligan-tes oriundos da dieta, como os ácidos graxos poli-insa-turados da série w 3 e os ácidos graxos monoinsaturados(ácido oleico). Entretanto, ácidos graxos saturados apre-sentam menor capacidade de ligação a esses fatores detranscrição, o que explica, em parte, a sua característicapró-inflamatória. A ativação do PPAR-α está relacionadaà redução da concentração de triacilgliceróis plasmáticos,

enquanto a ativação do PPAR-γ está relacionada ao con-trole do metabolismo da glicose e, nesse sentido, à me-lhora da sensibilidade à insulina (14,28,29).

ALGUNS COMPOSTOS PRESENTES NOSALIMENTOS IDENTIFICADOS COMOMODULADORES DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA

Resveratrol e resposta inflamatória

O resveratrol (trans- 3,5,4’-triidroxiestilbeno) é uma fi-toalexina composta por dois anéis fenólicos unidos por



6/11


B E & M t



uma dupla ligação (Figura 2). Esse composto existe emduas isoformas: trans -resveratrol e cis-resveratrol, sen-do o trans -resveratrol a forma mais estável, a qual éencontrada em uvas, bem como no vinho tinto (30).

Esse composto inibe in vitro a expressão de citoci-

nas pró-inflamatórias em células pulmonares estimula-das com LPS e suprime a ativação dos fatores de trans-crição NF-κ B e AP-1. Similarmente, o resveratrol inibein vitro a ativação da JNK e de sua proteína upstreamdenominada proteína quinase ativada por mitógenos(MEK). Este último fato pode explicar o mecanismode supressão da ativação do fator de transcrição AP-1pelo resveratrol.

O resveratrol também inibe in vitro a expressão gêni-ca das enzimas COX-2 e iNOS e das moléculas de ade-são de superfície celular, como a molécula-1 de adesão

intercelular (ICAM-1), molécula-1 de adesão de leucó-citos endotelial (ELAM-1) e molécula-1 de adesão ce-lular vascular (VCAM-1). Uma vez que os genes quecodificam para essas proteínas são regulados pelo fatorde transcrição NF-κ B, é possível que esse efeito anti-inflamatório do resveratrol seja decorrente da sua ação su-pracitada sobre a via de sinalização do NF−kB (30,31).

be in vitro a ativação do NF-κ B dependente de TNF-α,além da ativação induzida por forbol-12-acetato-13-miristato (PMA) e por peróxido de hidrogênio. Todosesses três indutores supracitados estimulam a produçãode espécies reativas de oxigênio, que são potentes ativa-

doras do NF-κ B (32).Desse modo, sugere-se que seu efeito anti-inflamató-rio se deva, em parte, à sua capacidade de “sequestrar”espécies reativas de oxigênio em situações de estresseoxidativo celular. A curcumina é capaz de inibir a fosfo-rilação e a degradação do IKB-α induzida pelo TNF-α,o que indica que esse composto bioativo também atuaem etapas que precedem a fosforilação do IKB-α. Alémdisso, é capaz de inibir a ativação do fator de transcrição AP-1, frequentemente associado à resposta inflamatória(32). Em ensaios in vitro , a curcumina efetivamente ini-

be a ativação da JNK em células estimuladas por TNF-α,radiação ionizante, PMA e UV-C. Esse fato revela umdos possíveis mecanismos de supressão das vias de sinali-zação da AP-1 e do NF-κ B por esse composto.

Figura 2. Estrutura do trans -resveratrol.

CURCUMINA E RESPOSTA INFLAMATÓRIA

A curcumina, um membro da família dos compostoscurcuminoides, é um pigmento fenólico de cor amarelaobtido a partir da cúrcuma (Curcuma longa L.), per-tencente à família da Zingiberaceae . A atividade antio-

xidante da curcumina tem sido atribuída aos seus gru-pos hidroxil e metóxi (Figura 3). Um típico extrato crudos rizomas da C. Longa contém cerca de 70% a 76%de curcumina. Diversos estudos caracterizaram a açãoanti-inflamatória da curcumina, aliada à ação antibacte-riana, antiviral, antifúngica e antitumoral (30).

A curcumina modula in vitro diversos alvos mole-culares, incluindo o NF-κ B, e a expressão dos genes in-duzidos por este fator de transcrição, como as proteínasCOX-2, iNOS, VCAM-1, ICAM-1, TNF- α, IL-1, IL-6,

IL-8, IL-12 e interferon-γ . Além disso, a curcumina ini-

Figura 3. Estrutura da curcumina (enol).

OH

H3CO

OCH3

HO

HO

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

O

O

O

OH

O OH

OH

HO

CATEQUINAS, ÁCIDOS FENÓLICOS E RESPOSTAINFLAMATÓRIA

As catequinas são monômeros de flavanóis, como a epica-tequina, a epigalocatequina, a epicatequina galato (ECG)e a epigalocatequinagalato (EGCG) (30) (Figura 4).

Figura 4. Estrutura da epigalocatequinagalato.

A EGCG, o principal polifenol presente no chá verde(Camellia sinensis ), tem ação anti-inflamatória, inibindo



7/11


B E & M t



in vitro a ativação do fator de transcrição NF-κ B ao mes-mo tempo que inibe a degradação do IKB-α induzidapela ativação celular mediada pelo TNF-α. O mecanismode ação anti-inflamatório da EGCG parece estar associa-do à diminuição da atividade da proteína IKK, envolvi-

da na fosforilação do IKB-α. Como consequência desseefeito sobre a via de sinalização do NF-κ B, as catequinasreduzem a expressão gênica da enzima COX-2. A EGCGatua como um composto bioativo com ação anti-infla-matória na via das MAPK, inibindo a fosforilação da p38. As catequinas também reduzem a expressão gênica daproteína JNK e do fator de transcrição AP-1 (30,31).

Os ácidos fenólicos, como o ácido cafeico e suas formasconjugadas (cafeoil éster) (Figura 5), compreendem umaoutra família de compostos com largo espectro de atividadebiológica, como a atividade anti-inflamatória, antioxidan-

te e antiglicação, segundo os mecanismos anteriormentepropostos e outros que envolvem a inibição de formaçãode leucotrienos – substâncias sintetizadas no metabolismodo ácido araquidônico – por meio da redução da expressãoda enzima 5-lipoxigenase (5-LOX) (33-36).

QUERCETINA, TIROSOL E LICOPENO E RESPOSTAINFLAMATÓRIA

A quercetina (frutas cítricas e maçã), o tirosol (azeitede oliva) e o licopeno (tomate, melancia e goiaba) re-duzem a resposta inflamatória por meio da inibição in

vitro da expressão gênica das enzimas COX-2 e iNOS,e pela diminuição da translocação do fator de transcri-ção NF-κ B do citoplasma para o núcleo. A quercetinatem a capacidade de inibir as proteínas ERK e JNK esuas formas fosforiladas. Em macrófagos, a quercetinasuprime a transcrição do TNF-α por meio da inibiçãoda fosforilação e da ativação da JNK/SAPK, ao mes-mo tempo que bloqueia a síntese de TNF-α por meioda inibição da fosforilação da ERK 1/2 e da atividadeda p38.

GINGEROL, INDOL-3-CARBINOL, CAMPFEROL,APIGENINA E LUTEOLINA E A RESPOSTAINFLAMATÓRIA

O gingerol (gengibre) e o indol-3-carbinol (crucífe-ras) bloqueiam a translocação da subunidade do NF-κ Bdo citoplasma para o núcleo. O campferol (tomate), aapigenina (hortaliças, própolis) e a luteolina (chá, frutase hortaliças) atuam inibindo todas as três MAPK (ERK,JNK e p38) (31).

A tabela 1 resume a relação entre os diferentesCBAs, os alimentos em que estão presentes e a ação naresposta inflamatória.Figura 5. Estrutura do (A) ácido clorogênico (5-CQA) e (B) do ácido cafeico.

H

H

H

HO

HOOHH

H

H

OO O

O

OO

O

O

OO

A B

Tabela 1. Compostos bioativos presentes em alimentos envolvidos na modulação da resposta inflamatória (30,31,37-40)

Compostos bioativos Fontes alimentares Efeito na resposta inflamatória

Resveratrol Uvas (Vitis vinifera ) COX-2, ↓iNOS, ↓ JNK, ↓ MEK, ↓ NF-kappa B, ↓ AP-1, ↓ PKC, ↓ 5-LOX, ↓IL-6, ↓ IL-8, ↓ IL-1,↑ Nrf2, ↓ VCAM-1

Curcumina Cúrcuma (Curcuma longa ) ↓ NF-kappa B, ↓ AP-1, ↑ PPARγ , ↑ Nrf2, ↓ JNK, ↓ PKC, ↓ VCAM-1, ↓ 5-LOX, ↓ COX-2,↓iNOS, ↓ TNF-α, ↓IL-6, ↓ IL-8, ↓ IL-12, ↑ GSH-px

Genisteína Soja (Glycine max ) ↓ NF-kappa B, ↑ GSH-px

Quercetina Frutas cítricas, maçã ↓ NF-kappa B

Sulforafano Crucíferas ↓ NF-kappa B

Capsaicina Pimenta vermelha (Capsicum annum ) ↓ NF-kappa B

Indol-3-carbinol Crucíferas ↓ NF-kappa B

Ácido elágico Romã (Punica granatum ) ↓ NF-kappa B, ↓ COX-2, ↓ MMP-9

6-Gingerol Gengibre (Zingiber officinale ) ↓ TNF-α, ↓ NF-kappa B, ↓ AP-1, ↓ COX-2, ↓ iNOS, ↓ p38MAPK

Catequinas Chá verde (Camellia sinensis ) ↓ NF-kappa B, ↓ AP-1, ↓ JNK, ↓ COX-2, ↓MMP-9, ↓IL-6

COX-2: ciclo-oxigenase-2; iNOS: óxido nítrico sintase induzível; JNK: c-Jun N-terminal quinase; MEK: MAPK quinase; NF-kappa B: fator nuclear kappa B; AP-1: proteína ativadora-1; PKC: proteína quinase C;5-LOX: 5-lipoxigenase; IL-6: interleucina-6; IL-8: interleucina-8; IL-1: interleucina-1; IL-12: interleucina-12; Nrf2: fator relacionado ao E2; VCAM-1: moléculas de adesão celular vascular-1; GSH-px: glutationaperoxidase; PPAR-γ : receptor ativado por proliferadores de peroxissomos-γ ; MMP-9: metaloproteinase de matriz-9; TNF-α: fator de necrose tumoral.



8/11


B E & M t



COMPOSTOS BIOATIVOS: CONSIDERAÇÕESSOBRE SUA BIODISPONIBILIDADE

A inconsistência de dados epidemiológicos a respeito daingestão de chá verde e chá preto, que constituem im-portantes fontes de compostos fenólicos em vários países,

e a redução do risco de alguns tipos de câncer são umexemplo da falta de associação entre resultados obtidosin vitro e os observados em estudos populacionais (39-41). Alguns fatores podem explicar essa inconsistência:

(i) a concentração efetiva dos CBAs nos ensaios invitro . Os estudos que avaliaram mecanismos deação in vitro de CBAs em vias de sinalização in-tracelulares envolvidas na gênese de diferentesDCNT, via de regra, empregam padrões purosem concentrações muito superiores (entre deze cem vezes) àquelas observadas in vivo após aingestão de alimentos. Aliado a esse fato, essesestudos também não consideraram as transfor-mações que esses CBAs sofrem durante a di-gestão e a absorção intestinal;

(ii) o período de exposição do “alvo biológico” aosCBAs (estudos in vitro apresentam exposição decurto-prazo, ao contrário do que ocorre in vivo );

(iii) as interações das estruturas celulares in vivo , asquais são dificilmente mantidas em estudos invitro;

(iv) a possível interação entre os diversos compostosquímicos da dieta;(v) diferenças individuais relacionadas à constitu-

ição genética de cada indivíduo, as quais podeminfluenciar em todas as etapas envolvidas noestudo da biodisponibilidade de cada CBA.

A baixa biodisponibilidade de alguns CBAs, es-

pecialmente quando comparada à de macronutrien-

tes, deve-se ao fato de o organismo reconhecer esses

compostos como xenobióticos. O organismo não é

capaz de distinguir compostos com potencial bené-

fico, tóxico ou neutro, mas somente compostos quesão ou não nutrientes. Biodisponibilidade refere-se àconcentração de um determinado composto ou de seusmetabólitos na circulação, órgãos e tecidos em relaçãoao total ingerido. De maneira similar ao que ocorre comos micronutrientes, apenas uma parte dos CBAs nãonutrientes é absorvido/metabolizado (7,34). A absor-ção estimada dos polifenóis, por exemplo, situa-se

entre 1% e 60% do total ingerido.

Dada a dificuldade em se analisar órgãos humanosin vivo , a determinação da biodisponibilidade de CBAs

é um desafio. Em geral, os dados obtidos para os ali-mentos referem-se a “biodisponibilidade relativa”, uma vez que a determinação da “biodisponibilidade absolu-ta” é realizada pela comparação entre a quantidade exa-ta de um princípio ativo na circulação calculada como a

fração da área sob a curva após a ingestão oral e aquelaobtida após a administração intravenosa (7).Muitos fatores afetam a biodisponibilidade dos

CBAs, tais como: a complexidade da matriz (alimento);a forma química da substância de interesse; a estruturae a quantidade de outros compostos presentes na dietaassim como a massa da mucosa e o tempo de trânsitointestinal; a taxa de esvaziamento gástrico; o metabo-lismo e o grau de conjugação e ligação com as proteí-nas de transporte no sangue e nos tecidos (7,8,35,36). A excreção de CBAs pela via urinária, por exemplo, é

maior em estudos que suplementaram a dieta com oscompostos na forma isolada do que naqueles que rea-lizaram a suplementação com a “matriz alimentar”, in-dicando diferenças na biodisponibilidade em função daforma como o CBA está ligado ao alimento. Avaliadosem conjunto, esses fatores explicam as grandes variaçõesinter e intraindividuais relativas à biodisponibilidade deCBAs, que podem variar de 0% a 100% da dose ingeri-da. Assim, define-se bioacessibilidade (que constitui umpré-requisito para a biodisponibilidade) como a quan-tidade da substância que é potencialmente absorvível

(7). Dependendo dos fatores citados anteriormente, apouca bioacessibilidade limitará a biodisponibilidade.Os minerais, por exemplo, devem estar presentes no lú-men intestinal na forma solúvel para serem absorvidos. A formação de sais insolúveis, como quelatos com ácidofítico e oxálico, entre outros, reduz sua solubilidade e,portanto, sua biodisponibilidade.

A biodisponibilidade de CBAs durante a absorção de-pende das reações de biotransformações das fases I e II,características do metabolismo de xenobióticos, queocorrem no fígado e no intestino e resultam na conju-

gação e/ou produção de metabólitos, que normalmen-te apresentam menor atividade biológica, se comparadaao composto precursor. As formas conjugadas são maisestáveis e solúveis, sendo rapidamente excretadas peloorganismo. Essas reações limitam a absorção de com-postos que geralmente seriam absorvidos em razão dapolaridade e da solubilidade.

CBAs não absorvidos podem apresentar atividadebiológica no intestino ou estômago. Visto que o intes-tino é um órgão envolvido na resposta imune, a ativida-de local no trato digestório pode afetar a saúde de for-



9/11


B E & M t



ma direta ou indireta. Ao atingir o cólon, os CBAs sãohidrolisados pela microbiota originando uma gama deprodutos que podem ser responsáveis pelos benefíciosà saúde atribuídos aos CBAs precursores. Um exem-plo desse processo é o equol, isoflavona sintetizada a

partir da daidzeína (isoflavona da soja) pela microbiotado intestino, a qual apresenta atividade biológica muitosuperior a de seu precursor (35).

Parte dos CBAs está presente nos alimentos na for-ma glicosilada. No entanto, são absorvidos preferen-cialmente como agliconas. A hidrólise dos glicosídeosocorre no lúmen intestinal pela ação de enzimas, comoa lactase florizina hidrolase presente na membrana api-cal do enterócito.

Compostos fenólicos são metabólitos secundáriosde plantas e estão presentes em todos os vegetais con-

sumidos como alimentos. Centenas de moléculas di-ferentes já foram identificadas, as quais são agrupadasem classes em função de sua estrutura química. A ca-pacidade dessas substâncias em sequestrar radicais livrese metais pró-oxidantes explica, em parte, a correlaçãoentre a ingestão de compostos fenólicos e a redução dorisco de DCV, entre outras. Outro mecanismo respon-sável pela relação da ingestão de compostos fenólicos eredução de riscos de DCV refere-se à modulação gêni-ca que interfere em diferentes processos intracelularesenvolvidos na resposta inflamatória e na defesa contra

o estresse oxidativo. Há várias revisões que tratam daocorrência de compostos fenólicos, sua classificação epropriedades biológicas (37,38).

Apesar dos esforços para estabelecer a relação entrea ingestão de compostos fenólicos e a redução do riscode DCNT, os principais entraves são: a) a grande diver-sidade de compostos fenólicos das dietas; b) a falta dedados de composição e de consumo; c) o conhecimen-to restrito do grau de absorção e rota metabólica decada composto e da possível ação sinérgica ou antago-nista entre eles; d) o estabelecimento de biomarcadores

específicos, pois: (i) a atividade biológica observada emensaios in vitro e em animais pode não ser similar àsque ocorrem no organismo humano e (ii) compostosfenólicos diferentes podem originar um mesmo meta-bólito (36).

A elucidação das transformações que ocorrem comesses compostos ao longo do trato digestório, assimcomo nos tecidos e nos órgãos, é essencial para elu-cidar, por exemplo, a inconsistência de dados epide-miológicos com os dados obtidos em ensaios in vitro ecom animais. Os polifenóis do chá verde e do chá preto

sofrem ação das enzimas da fase II (como as glicosi-dases, sulfatases e metiltransferases) (42,43) e ação dometabolismo da microbiota, processos que levam a mu-danças significativas na estrutura das catequinas (conju-gação ou quebra das ligações dos anéis) e, portanto, desuas propriedades físico-químicas e biológicas, confor-me pode ser observado na figura 6 (39).

OH

OH

HO

EGCG

COMT → 4´,4´-DiMeEGCG Microflora → Valcrolactonas

SULT → EGCG-sulfato

UGT → EGCG-glucoronídeo

Cisteína → EGCG-ciesteína

OH

OH

OH

OH

OHO

O

O

COMT: catecol–o -metil transferase; SULT: sulfotransferase; UGT,UDP: glucuroniltransferaseAdaptado de Lambert e cols. (41).

Figura 6. Biotransformação da epigalocatequinagalato.

Outra classe de compostos fenólicos, amplamentedifundida no reino vegetal, corresponde aos ácidos fe-nólicos e, entre estes, os ácidos clorogênicos, ésteres doácido quínico com o cafeico. As propriedades biológicasdos ácidos clorogênicos (CQA) dependem da absorçãointestinal e de como são metabolizados (44). Estudoscom o ácido 5-cafeoilquínico (5-CQA) indicam quesua absorção começa no estômago, onde uma peque-na parcela é absorvida intacta (45,46). Olthof e cols.(47) demonstraram que 33% de um total de 2,8 mmolde ácidos clorogênicos (isômeros 3,4, e 5-CQA) foramabsorvidos no intestino delgado de pacientes com ileos-tomia. Por serem esterificados, esses compostos não sãoclivados no lúmen gástrico nem no intestino delgado, oque explica a baixa taxa de absorção nesses órgãos (48).

A maior parte é absorvida no intestino grosso, ondeocorre hidrólise por esterases de origem microbiana esubsequente absorção dos ácidos livres (quínico, cumá-rico, cafeico e ferúlico) (48-50).

Durante a absorção e, posteriormente, no fígado, osácidos clorogênicos e os ácidos fenólicos livres, deles de-rivados, sofrem metabolização por enzimas da fase II.Em decorrência da extensa metabolização, apenas 1%dos ácidos clorogênicos ingeridos são encontrados intac-tos na urina, e os metabólitos mais abundantes são o áci-do hipúrico, 3-hidroxi hipúrico e m -cumárico (47,51).



10/11


B E & M t



Estudos em animais e em humanos mostram que acurcumina apresenta baixa biodisponibilidade, indepen-dente da dose administrada. A concentração sanguíneadesses compostos após a ingestão é extremamente baixa(na faixa de nanomol). Ensaios com animais determina-

ram que cerca de 40% a 75% da curcumina ingerida éexcretada nas fezes. A presença da glucuroniltransferasee sulfotransferase (enzimas de conjugação, no fígado,rim e mucosa intestinal) sugere que a curcumina in-gerida por via oral seja absorvida e circule no sanguedepois de extensiva metabolização para a forma conju-gada (glucuronídeos e sulfatos), apresentando rápidometabolismo e eliminação (52).

No estudo da ação do resveratrol é fortemente in-dicado que sejam empregados os seus metabólitos, em vez do composto na forma aglicona, como geralmente é

feito em estudos in vitro que avaliam sua atividade bio-lógica, pois esse composto também sofre transforma-ções antes de ser absorvido e transportado para órgãoscomo fígado, bexiga e pulmões. As formas conjugadasdo resveratrol – e não a forma livre – são preferencial-mente detectadas na circulação. Deve ser observadoque os alimentos considerados fonte dessa substância,como o vinho tinto, contêm outros compostos fenóli-cos que competirão pelas enzimas da fase II, podendomesmo ocorrer inibição da conjugação do resveratrol, oque já foi observado em ensaios com animais (53).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A mudança acentuada de hábitos alimentares nas últi-mas décadas tem sido relacionada a muitas das DCNT,cujas prevalências aumentaram consideravelmente nosúltimos tempos. As principais razões para a ocorrênciadesse fato encontram-se na crescente longevidade daespécie, na alimentação inadequada e no fato de o nos-so organismo não estar “programado” para durar tan-to tempo no estilo de vida atual, que progressivamente

se tornou mais sedentário que o dos nossos antepas-sados. Como não se espera que seja proposto algumprograma que reduza a expectativa de vida da espéciehumana, só podemos modificar os outros dois fatorespara reduzirmos as DCNT que contribuem negativa-mente para a saúde da população. Na modificação dohábito alimentar, além da adequada ingestão calóricae de nutrientes, destaca-se o aumento do consumo defrutas, hortaliças e grãos integrais. Há, atualmente,consenso sobre o fato de que essa alteração de estilode vida, incluindo os hábitos alimentares, será capaz

de reverter esse quadro que se agrava desde os meadosdos anos 1970. Esta revisão focou o papel de algunsCBAs, nutrientes e não nutrientes, no processo infla-matório característico da obesidade e que é central a várias DCNT. Embora os dados da literatura sejam es-

parsos e incompletos, foram destacados: a biodisponi-bilidade de vários CBAs, seu mecanismo de ação e suarelevância no processo inflamatório. Embora o alimen-to não seja postulado como medicamento, acredita-seque o uso continuado de alimentos que tenham CBAsque atuam favoravelmente no processo inflamatório,aliado à manutenção de atividade física adequada, sejauma forma eficiente de reduzir o risco de aparecimen-to de DCNT. Apesar do grande avanço no conheci-mento relativo à relação entre dieta e redução do ris-co de DCNT, ainda não se conhecem exatamente osmecanismos pelos quais os CBAs atuam nesse sentido.São necessárias pesquisas que identifiquem marcadorespara essas substâncias e técnicas analíticas que permi-tam a sua quantificação.

Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interessecientífico neste estudo.

REFERÊNCIASSabate J. The contribution of vegetarian diets to health and disea-1.se: a paradigm shift? Am J Clin Nutr. 2003;78(3 Suppl):502S-7S.

Larsen CS. Animal source foods and human health during evolu-2.

tion. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 2):3893S-7S.Minich DM, Bland JS. Dietary management of the metabolic syn-3.drome beyond macronutrients. Nutr Rev. 2008;66(8):429-44.

Nestle M. Animal v. plant foods in human diets and health: is the4.historical record unequivocal? Proc Nutr Soc. 1999;58(2):211-8.

Holst B, Williamson G. Nutrients and phytochemicals: from bio-5.availability to bioefficacy beyond antioxidants. Curr Opin Bio-technol. 2008;19(2):73-82.

Williamson G, Holst B. Dietary reference intake (DRI) value for6.dietary polyphenols: are we heading in the right direction? Br JNutr. 2008;99 Suppl 3:S55-8.

Jacobs DR, Tapsell LC. Food, not nutrients, is the fundamental7.unit in nutrition. Nutr Rev. 2007;65(10):439-50.

Frassetto L, Morris RC, Sellmeyer DE, Todd K, Sebastian A. Diet,8.evolution and aging – The pathophysiologic effects of the post-agricultural inversion of the potassium-to-sodium and base-to-chloride ratios in the human diet. Eur J Nutr. 2001;40(5):200-13.

Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: Do the9.diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition.1999;15(6):488-98.

Lindeberg S, Jönsson T, Granfeldt Y, Borgstrand E, Soffman J,10.Sjöström K, et al. A Palaeolithic diet improves glucose tolerancemore than a Mediterranean-like diet in individuals with ischaemicheart disease. Diabetologia. 2007;50(9):1795-807.

Osterdahl M, Kocturk T, Koochek A, Wand11. ell PE. Effects of a short-term intervention with a paleolithic diet in healthy volunteers. EurJ Clin Nutr. 2008;62(5):682-5.

Liu RH. Potential synergy of phytochemicals in cancer prevention:12.mechanism of action. J Nutr. 2004;134(12 Suppl):3479S-3485S



11/11


B E & M t



Evans EA, Hirsch JB, Dushenkov S. Phenolics, inflammation and13.nutrigenomics. J Sci Food Agric. 2006;86(15):2503-2509.

Kennedy A, Martinez K, Chuang CC, LaPoint K, McIntosh M. Saturated14.fatty acid-mediated inflammation and insulin resistance in adipose tis-sue: mechanisms of action and implications. J Nutr. 2009;139(1):1-4.

Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expres-15.sion of tumor-necrosis-factor-alpha – direct role in obesity-linked

insulin resistance. Science. 1993;259(5091):87-91.Bullo M, Casas-Agustench P, Migo-Correig P, Aranceta J, Salas-16.Salvado J. Inflammation, obesity and comorbidities: the role ofdiet. Public Health Nutr. 2007;10(10A):1164-72.

Shah A, Mehta N, Reilly MP. Adipose inflammation, insulin resis-17.tance, and cardiovascular disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr.2008;32(6):638-44.

Ferrante AW. Obesity-induced inflammation: a metabolic dialogue18.in the language of inflammation. J Intern Med. 2007;262(4):408-14.

Cancello R, Clément K. Is obesity an inflammatory illness? Role19.of low-grade inflammation and macrophage infiltration in humanwhite adipose tissue. BJOG. 2006;113(10):1141-7.

Cave MC, Hurt RT, Frazier TH, Matheson PJ, Garrison RN, McClain20.CJ, et al. Obesity, inflammation, and the potential application ofpharmaconutrition. Nutr Clin Pract. 20 08;23(1):16-34.

Rogero MM, Tirapegui J, Vinolo MA, Borges MC, de Castro IA,21.Pires IS, et al. Dietary glutamine supplementation increases theactivity of peritoneal macrophages and hemopoiesis in early-weaned mice inoculated with Mycobacterium bovis bacillusCalmette-Guérin. J Nutr. 2008;138(7):1343-8.

Rogero MM, Borelli P, Vinolo MA, Fock RA, de Oliveira Pires IS,22.Tirapegui J. Dietary glutamine supplementation affects mac-rophage function, hematopoiesis and nutritional status in earlyweaned mice. Clin Nutr. 2008;27(3):386-97.

Lumeng CN, Deyoung SM, Saltiel AR. Macrophages block insu-23.lin action in adipocytes by altering expression of signaling andglucose transport proteins. Am J Physiol Endocrinol Metab.2007;292(1):E166-74.

Baud V, Karin M. OPINION: is NF-kappa B a good target for cancer24.

therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33-40.Rahman I, Biswas SK, Kirkham PA. Regulation of inflammation25.and redox signaling by dietary polyphenols. Biochem Pharmacol.2006;72(11):1439-52.

Bensinger SJ, Tontonoz P. Integration of metabolism and26.inflammation by lipid-activated nuclear receptors. Nature.2008;454(7203):470-7.

Duval C, Müller M, Kersten S. PPAR alpha and dyslipidemia. Bio-27.chim Biophys Acta. 2007;1771(8):961-71.

Ordovas JM. Genetic interactions with diet influence the risk of28.cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2006;83(2):443S-446S.

Singh S, Aggarwal BB. Activation of transcription factor nf-29.kappa-b is suppressed by curcumin (Diferuloylmethane). J BiolChem. 1995;270(42):24995-25500.

Rahman I, Biswas SK, Kirkham PA. Regulation of inflammation30. and redox signaling by dietary polyphenols. Biochem Pharmacol.2006;72(11):1439-52.

Aggarwal BB, Shishodia S. Molecular targets of dietary agents31.for prevention and therapy of cancer. Biochem Pharmacol.2006;71(10):1397-421.

Hatcher H, Planalp R, Cho J, Tortia FM, Torti SV. Curcumin: From32.ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci.2008;65(11):1631-52.

Góngora L, Giner RM, Máñez S, Recio MC, Schinella G, et al. Effects33.of caffeoyl conjugates of isoprenyl-hydroquinone glucoside andquinic acido n leukocyte function. Life Sci. 2002;71(25):2995-3004.

Muriel P. NF-KB in liver diseases: a target for drug therapy. J Appl34.Toxicol. 2009;29(2):91-100.

Gugliucci A, Bastos DHM. Chlorogenic acid protects oaraoxonase 135.activity in high density lipoprotein from inactivation caused by physi-ological concentrations of hypochlorite. Fitoterapia. 2009;80:138-142.

Gugliucci A, Bastos DHM, Schulze J, Souza MFF. Caffeic and36.chlorogenic acids in Ilex paraguariensis extracts are the main in-

hibitors of AGE generation by methylglyoxal in model proteins.Fitoterapia. 2009 (in press . doi:10.1016/j.fitote.2009.04.007).

Park HJ, Jeong SK, Kim SR, Bae SK, Kim WS, Jin SD, et al. Res-37.veratrol inhibits Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced endothelial adhesion molecule expression by suppress-ing NF-kappaB activation. Arch Pharm Res. 2009;32(4):583-91.

Kang SS, Cuendet M, Endringer DC, Croy VL, Pezzuto JM, Lipton38.MA. Synthesis and biological evaluation of a library of resveratrolanalogues as inhibitors of COX-1, COX-2 and NF-kappa B. BioorgMed Chem. 2009;17(3):1044-54.

Pae HO, Jeong SO, Kim HS, Kim SH, Song YS, Kim SK, et al. Dime-39.thoxycurcumin, a synthetic curcumin analogue with higher met-abolic stability, inhibits NO production, inducible NO synthaseexpression and NF-kappaB activation in RAW264.7 macrophagesactivated with LPS. Mol Nutr Food Res. 2008;52(9):1082-91.

Kasinski AL, Du Y, Thomas SL, Zhao J, Sun SY, Khuri FR, et a l. Inhi-40.bition of IkappaB kinase-nuclear factor-kappaB signaling pathwayby 3,5-bis(2-flurobenzylidene)piperidin-4-one (EF24), a novel ana-log of curcumin. Mol Pharmacol. 20 08;74(3):654-61.

Lambert JD, Sang SM, Yang CS. Biotransformation of green tea41.polyphenols and the biological activities of those metabolites.Mol Pharm. 2007;4(6):819-25.

Lambert JD, Yang CS. Cancer chemopreventive activity and bioavail-42.ability of tea and tea polyphenols. Mutat Res. 2003;523-524:201-8.

Yang CS, Maliakal P, Meng XF. Inhibition of carcinogenesis by tea.43.Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002;42:25-54.

Porrini M, Riso P. Factors influencing the bioavailability of anti-44.oxidants in foods: A critical appraisal. Nutr Metab Cardiovasc Dis.2008;18(10):647-50.

Karakaya S. Bioavailability of phenolic compounds. Crit Rev Food45. Sci Nutr. 2004;44(6):453-64.

Spencer JPE, Mohsen MMA, Minihane AM, Mathers JC. Biomark-46.ers of the intake of dietary polyphenols: strengths, limitationsand application in nutrition research. Br J Nutr. 2008;99(1):12-22.

Olthof MR, Hollman PCH, Buijsman MNCP, van Amelsvoort JMM,47.Katan MB. Chlorogenic acid, quercetin-3-rutinoside and blacktea phenols are extensively metabolized in humans. J Nutr.2003;133(6):1806-14.

Tomas-Barberen FA, Clifford MN. Flavanones, chalcones and di-48.hydrochalcones – nature, occurrence and dietary burden. J SciFood Agric. 2000;80(7):1073-80.

Gonthier MP, Verny MA, Besson C, Remesy C, Scalbert A. Chloro-49.genic acid bioavailability largely depends on its metabolism bythe gut microflora in rats. J Nutr. 2003;133:1853-9.

Clifford MN. Chlorogenic acids and other cinnamates – nature,50.occurrence, dietary burden, absorption and metabolism. J SciFood Agric. 2000;80(7):1033-43.

Rechner AR, Spencer JPE, Kuhnle G, Hahn U, Rice-Evans CA.51.Novel biomarkers of the metabolism of caffeic acid derivatives invivo. Free Radic Biol Med. 2001;30(11):1213-22.

Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Bio-52.availability of curcumin: problems and promises. Mol Pharm.2007;4(6):807-18.

Wenzel E, Somoza V. Metabolism and bioavailability of trans-res-53.veratrol. Mol Nutr Food Res. 20 05;49(5):472-81.


Documents

Mecanismos de Ação de Compostos Bioativos