MECANISMOS DE AÇÃO DE PSICOFÁRMACOS

CRIS

ODONTO-USP

lítio: Cade (1949) 1o relato tratamento da

mania

clorpromazina: Delay e Deniker (1952)

clordiazepóxido: 1o BDZ (1957)

iproniazida (iMAO): Zeller et al. (1952)

eficácia clínica: Crane (1956) e Kline (1958)

imipramina (ADT): Kuhn (1958)

haloperidol: Janssen (1958)

História da Psicofarmacologia Moderna

Drogas Antidepressivas

NATHAN KLINE

ROLAND KUHN

1956- efeitos antidepressivos da iproniazida

investigação de agentes anti-tuberculose levou a descoberta da iproniazida (iMAO)

1956 - efeitos antidepressivos da substância G22335 – Ciba Geigy – 1958 - IMI

imipramina: foi testada como agente antipsicótico (fenotiazínicos)

antipsicóticos: clorpromazina, haloperidol

antidepressivos tricíclicos: imipramina

antidepressivos iMAO: iproniazida

ansiolíticos: meprobamato e clordiazepóxido

antimania: lítio

Cinco Grupos de Psicofármacos até o

final da década de 50

Antipsicóticos Antidepressivos Ansiolíticos

Fenotiazinasclorpromazina

triflupromazina

tioridazina

proclorperazina

flufenazina

promazina

prometazina

tietilperazina

Tioxantenosclorprotixeno

tiotixeno

Butirofenonashaloperidol

Tricíclicosimipramina

desipramina

amitriptilina

nortriptilina

protriptilina

doxepina

IMAOsisocarboxazida

fenelzina

tranilcipromina

Benzodiazepínicosclordiazepóxido

clorazepato

diazepam

oxazepam

Carbamatosmeprobamato

tibamato

Antihistimínicoshidroxizina

As Bases Farmacológicas da Terapêutica (Goodman & Gilman) 10 capítulo “Medicamentos e Tratamento das

Doenças Psiquiátricas”, 3a ed. (1967)

Antipsicóticos Antidepressivos Ansiolíticos

fenotiazínicosacetofenazina

clorpromazina

flufenazina

mesoridazina

perfenazina tioridazina

trifluoperazina

tioxantenosclorprotixeno tiotixeno

butirofenonashaloperidol

outrosclozapina loxapina

molindona pimozide

risperidona sulpiride

remoxipride

Antimanialitio ácido valpróico

carbamazepina

clonazepam

tricíclicosamitriptilina imipramina

clomipramina doxepina

trimipramina nortriptilina

desipramina protriptilina

ISRScitalopram fluoxetina

fluvoxamina paroxetina

sertralina

outrosamoxapina maprotilina

nomifensina bupropriona

nefazodona trazodone

reboxetina mirtazapina

tianeptina venlafaxina

IMAOfenelzina isocarboxazida

iproniazida

tranilcipromina

clorgilina moclobemida

brofaromina toloxatona

benfloxatona deprenil

BDZalprazolam bromazepam

brotizolam clobazam

clonazepam clorazepato

clordiazepóxido

diazepam estazolam

flunitrazepam

flurazepam lorazepam

midazolam nitrazepam

oxazepam prazepam

temazepam triazolam

barbitúricos (obsoletos):pentobarbital

fenobarbital tiopental

outroszolpidembuspirona ipsapironameprobamato zopiclone

propranolol

antihistamínicos

Arsenal Psicoterapêutico Atual

novos agentes com:

maior eficácia

maior seletividade

menor: latência de ação, toxicidade, efeitos colaterais

elucidar o mecanismo de ação

instrumentos na geração de hipóteses biológicas sobre a fisiopatologia dos transtornos mentais

Ampliação do arsenal terapêutico

interferem nos sinais químicos subjacentes à

função cerebral

inibidores da metabolização: iMAO

inibidores de recaptação: ADT, ISRS, ISRNa

agonistas de receptores: BZD

antagonistas de receptores: antipsicóticos

Seus mecanismos primários de ação permitiram explicar seus efeitos terapêuticos?

Ação das drogas: múltiplos mecanismos

Neurotransmissão

comunicação entre neurônios feita através

de sinapse

mais de 10 bilhões de células (neurônios e

células da glia)

cada neurônio tem uma média de 1000 ou

mais conexões sinápticas

substâncias que as células nervosas

usam para se comunicar umas com as

outras neurotransmissores

neuromoduladores

Mediação Química

Aminas Aminoácidos Peptídeos Opióides

Serotonina (5-HT) Ácido gama-aminobutírico (GABA) dinorfina

Dopamina (DA) Glicina -endorfina

Norepinefrina (NE) Ácido glutâmico (Glutamato) Met-encefalina

Epinefrina Ácido aspártico (Aspartato) Leu-encefalina

Acetilcolina (Ach) Gama-hidroxibutirado

Histamina Outros peptídeos

Melatonina Hormônios circulantes bombesina

Feniletilamina Angiotensina bradicinina

Octopamina calcitonina Carnosina

glucagon neuropeptídeo Y

Peptídeos hipofisários insulina neurotensina

corticotrofina (ACTH) leptina galanina

hormônio crescimento (GH) fator natriurético atrial

lipotrofina estrógenos Hormônios intestinais

ocitocina andrógenos Colecistocinina (CCK)

Vasopressina Progestinas gastrina

prolactina hormônios tireoideanos motilina

secretina

Neurocininas/Taquicininas Gases peptídeo vasoativo intestinal

substance P Óxido nítrico (NO)

neurocinina A Monóxido de carbono (CO) Neurotransmissor lipídico

neurocinina B amandamida

Neurotransmissores/Neuromoduladores do SNC

glia glia

X

X Z ZZ

transportador da membrana

plasmática

vesícula

neurônio pré - sinápico neurônio pós - sinápico

enzima metabolizadora

receptor pós - sináptico

autorreceptor - liberação /

liberação

Sinapse geral

metabolização

ex. AchE, MAO

recaptação

neuronal

extraneuronal

Término da ação

acetilcolina

catecolaminas dopamina noradrenalina adrenalina

indolaminas

serotonina

histamina

aminoácidos excitatórios

glutamato

aminoácidos inibitórios

GABA, glicina

óxido nítrico

Principais Neurotransmissores

Localização

• pré-sinápticos

• pós-sinápticos

Tipo

• canal iônico - rápido

• proteína G (metabotrópico) - lento

Receptores

nicotínico serotonina

GABA glutamato

glicina aspartato

Canal iônico

Gs: ativa a adenilato ciclase abre canais de Ca2+ inibe canais de Na+

Gi:abre canais de K+ fecha canais de Ca2+

inibe adenilato ciclase ativa fosfodiesterase GMPc e fosfolipase A2

Gq: ativa a fosfolipase C

G12: ?

Proteína G

Tipos de proteínas G

Transdução de Sinal

Proteínas Proteínas

efetoras efetoras

Proteínas G

Segundo mensageiro

AMPc GMPc Ca +2 PI AA NO

Efeitos biológicos Efeitos biológicos

Primeiro mensageiro Primeiro mensageiro

g

R

Prostaglandinas AMPc Drogas

Fosfoinositídios Ca +2 Drogas Drogas

Hormônios

Drogas

GMPc

Prostaglandinas

Neurotransmissores

Fatores de crescimento

Sistema de Sistema de fosforilação protéica

Substrato Substrato desfosforilado desfosforilado

Substrato Substrato

fosforilado fosforilado

PQ PQ

PF PF

Efeitos biológicos

Peptídeos hormonais Neurotransmissores

Luz

Interferon

Neurotransmissores

Hormônios Hormônios despolarização de

membrana

enzimas envolvidas na biossíntese de

neurotransmissores: tirosina hidroxilase

receptores de neurotransmissores: -adrenérgico

canais iônicos: seletivos de Na+, K+, e Ca2+

enzimas e outras proteínas que regulam 2os.

mensageiros: proteínas G, adenilato ciclase,

guanilato ciclase

fatores de transcrição: CREB, JUN, FOS

proteínas de citoesqueleto: actina, miosina

Proteínas Neuronais Reguladas pela Fosforilação Protéica

Tirosina

( - )

Gs (+)

Gi ( - )

ATP

AMPc

DA

AC

MAO

NE

D H

( + )

vesícula

AMPc

DAG

Proteina quinase ativada

IP 3 IP 2

IP I

Ca 2+ liberado

AC

ATP

PIP 2

G q /11

Sinapse noradrenérgica

Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico

Triptofano livre no plasma livre no plasma

triptofano

5-OH triptofano

serotonina

( 5-HT)

5-HT

5-HT

MAO

5-HT

5-HT

5-HT

1B/1D

Ca +2

5-HT2

5-HT

1C

G 0

5-HT

1B/1D

ciclo

PIP

K+

Ca +2

proteína

quinase C

5-HT

1A

5-HT

3

G s

Adenilato ciclase

AMPc Proteína

quinase

A

Fosforilação

de outras fosfo -

proteínas

regulatórias

Alterações na síntese

de proteínas e expressão

gênica

Sinapse serotonérgica

Antidepressivos e lítio

uso principal na depressão bipolar, como profilaxia ou no controle da fase maníaca

Lítio

Transtornos do Humor

Transtorno afetivo unipolar

• episódios de depressão

Transtorno afetivo bipolar

• episódios recorrentes de depressão e mania

Transtorno Afetivo Bipolar DSM-IV 1994

DEPRESSÃO

humor deprimido

interesse ou prazer

perda ou ganho de peso

insônia ou hipersonia

agitação ou retardo psicomotor

fadiga ou perda de energia

sentimento de inutilidade ou culpa

capacidade de pensar ou

concentração

ideação de morte ou suicídio

MANIA

auto-estima inflada ou grandiosidade

necessidade de sono

mais loquaz ou pressão para falar

fuga de idéias ou os pensamentos estão

correndo

distração

atividade ou agitação psicomotora

envolvimento excessivo em atividade

prazerosas, comportamento de risco

Efeitos em eletrólitos e transporte iônico

• lítio e Na+ têm raio iônico semelhante

• lítio pode substituir o Na+ na geração de potenciais de ação

• satura os canais rápidos voltagem dependentes responsáveis pelos potenciais de ação

• não é bombeado com a mesma rapidez pela bomba Na+/K+-ATPase, acumulando-se dentro da célula mais do que o sódio

Neurônio pós-sináptico

Li+

Neurônio pré-sináptico

Tirosina

(-) DOPA AAD

TH

ATP

AMPc

DA

MAO

NA

D H

(+)

vesícula

Liberação

Recaptação

DAG

Proteina quinase ativada

IP3 IP2

IP I

Li+

Ca2+ liberado

PIP2

Gq/11

R

L

G PLC

PIP2 PIP

IP3

PI

IP2 IP1

inositol

lítio influxo de Ca2+

fosforilação

DAG

proteína quinase C

intracelular

depressão endógena

ataques do pânico

transtorno obsessivo-compulsivo

estados fóbicos

enurese em crianças

Usos Clínicos dos ADTs

inibidores da MAO (IMAO): fenelzina, tranilcipromina, moclobemida

antidepressivos tricíclicos (ADT): imipramina, clomipramina, amitriptilina

inibidores seletivos da captação de 5-HT: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina

atípicos: nomifensina, maprotilina

eletroconvulsoterapia: ação mais rápida que os ADT

Antidepressivos

IRS

SSRIIRS

ADT

H 1

M 1

IRN

Tirosina

( - ) ( - ) DOPA AAD

TH

ATP

AMPc

DA

MAO Inibidores da MAO

NA D H

( + ) ( + )

vesícula

Liberação

Recaptação

ADT

Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico

DROGA

SISTEMA CAPTURA

NA

5-HT

IMIPRAMINA (IMI)

+++

++ DESMETIL-IMI

(DMI)

++++

+

HIDROXI-DMI

+++

-

CLOMIPRAMINA (CMI)

++

+++

DESMETIL-CMI

+++

+

AMITRIPTILINA (AMI)

++

++

DESMETIL-AMI (NOR)

+++

++

HIDROXI-NOR

++

++

IMAO: inibição da monoamina oxidase

(MAO), elevando as reservas citossólicas

de NA, DA e 5-HT nas terminações nervosas

TCA:inibição da recaptura de NA e/ou 5-HT,

facilitando agudamente a transmissão

Atípicos: pouco compreendidos

Mecanismo de Ação dos

Antidepressivos (uso agudo)

antidepressivos necessitam de administração

crônica para atingir eficácia clínica: implicação

de eventos secundários à ativação do receptor

antidepressivos causam subsensibilidade de

receptores -adrenérgicos e 5-HT

terapia eletroconvulsiva também causa

subsensibilidade desses receptores

depressão é causada por alterações na eficácia e/ou expressão do neurotransmissor

Antidepressivos e Depressão

Estímulos Repetidos

Efeitos Adaptativos

de Longo Prazo

Proteína Alvo

Inicial

Estímulo Agudo Agudo

Efeito Efeito Agudo

Proteína Proteína Alvo

Inicial

Neurônio pós-sináptico

Tirosina

( - ) ( - ) DOPA AAD

TH

ATP

AMPc

DA

MAO Inibidores da MAO

NE D H

( + ) ( + )

vesícula

Liberação

Recaptação

ADT

dessensibilização

Neurônio pré-sináptico

alteração na sensibilidade de receptores

receptores -adrenérgicos

autoreceptores inibitórios 5-HT1A

receptores 5-HT2

autoreceptores 2-adrenérgicos

autoreceptores dopaminérgicos

Efeitos Crônicos dos Antidepressivos

drogas que sensibilidade de receptores e não tem

ação antidepressiva

antidepressivos que não sensibilidade de receptores e tem efeito terapêutico (bupropiona, maprotilina)

sensibilidade de receptores 5HT2 com ECT

sensibilidade pode ocorrer mais rapidamente do que o início do efeito terapêutico

resultados inconsistentes de estudos que comparam sensibilidade de receptores de pacientes vs normais

subsensibilidade - marcador de uso crônico

Subsensibilidade de receptores: limitações

Primeiro mensageiro Primeiro mensageiro

R

extracelular

intracelular

proteína X

AMPc

gene X

RNAm X

fatores de transcrição CREB-P

região promotora

núcleo

AC G G

PKA/subunidade catalítica

AP-1

-R 5-HT

4,6,7 Gs

adenilato ciclase

5-HT2

1 -R Gx

5-HT ou NOR 5-HT ou NOR

P

Tratamento antidepressivo

CREB

BDNF e trkB

Ações tróficas: aumento da

função/remodelação sináptica

PKA

AMPc

Quinases Ca2+

dependentes

núcleo

Inibidor PDE

NEUROTROFINA

TRK RAS

MAP QUINASE

tratamentos antidepressivos, através de diferentes mecanismos, induziriam tipos semelhantes de adaptações moleculares e celulares

essas alterações estariam envolvidas na fisiopatologia dos transtornos

Hipóteses envolvendo mecanismos intracelulares

subtipos de receptores de NA e 5-HT estimulam a formação de AMPc

administração crônica de antidepressivos níveis de CREB

este aumento é temporalmente relacionado com o efeito clínico

estudos têm mostrado diferenças entre normais e subgrupos de deprimidos (PKA) (Duman et al.,1997)

Evidências da hipótese de alterações

intracelulares (AMPc-CREB)

Adenilato ciclase

Adenilato ciclase

PKA

Receptor Receptor

Opióide Opióide

Morfina Morfina K + K K + +

+ I + +

G i /o

AMPc

TH

Regulação de Regulação de processos processos celulares celulares

Síntese de Síntese de catecolamina catecolamina

Membrana Membrana celular celular

crônico

agudo Fosfatase Fosfatase

Proteínas Proteínas Proteínas- P Proteínas- P

Antipsicóticos

Denominações: neurolépticos, drogas antiesquizofrenia, tranquilizantes maiores

Usos: principalmente no tratamento das psicoses

Antipsicóticos

Psicoses

Características: alterações de pensamento, comportamento, presença de alucinações, delírios

Orgânicas: estados confusionais induzidos por drogas

doenças do SNC (tumores, traumas, epilepsia, reações alérgicas, demências, etc)

Não orgânicas: afetivas – depressão e mania

esquizofrênicas

outras

esquizofrenia

episódios de mania, estados mistos maníaco-depressivos, depressões psicóticas

comportamento de violência impulsiva

distúrbios de comportamento em doenças de Alzheimer, Parkinson, psicoses orgânicas

Uso Clínico dos Antipsicóticos

Doença (Coréia) de Huntington: bloqueio dos movimentos involuntários

controle de náuseas e vômitos

tratamento dos soluços incoercíveis

pré-medicação cirúrgica - BDZ são preferidos

neuroleptoanalgesia - droperidol + fentanil (endoscopia)

Uso Clínico dos Antipsicóticos

Classe heterogênea

Propriedade comum:

antagonistas de receptores dopaminérgicos

Drogas Antipsicóticas

Antipsicóticos Típicos

Fenotiazínicos:

- alifáticos: clorpromazina

- piperazínicos: flufenazina, trifluperazina

- piperidínicos: tioridazina

Butirofenonas: haloperidol

Tioxantenos: clorprotixeno; tiotixeno

Antipsicóticos atípicos

benzamidas: sulpirida, amisulprida

benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona

dibenzodiazepinas: clozapina

dibenzotiazepina: quetiapina

difenilbutilpiperazinas: pimozida

imidazolidinone: sertindol

tienobenzodiazepina: olanzapina

Antipsicóticos “atípicos”

são bloqueadores moderados dos

receptores dopaminérgicos

menos efeitos extrapiramidais

são mais eficazes na diminuição dos sintomas negativos

tem ação nos receptores 5-HT2

Tirosina

( - ) ( - )

Proteína quinase ativada

Neurônio pós-sináptico

ATP

antipsicóticos

AMPc

ATP

MAO

DOPA

AMPc

DA DA

( + ) ( + )

vesícula

Recaptação

Liberação

Gs (+)

Neurolépticos antipsicóticos

Gi (-)

AC

Neurônio pré-sináptico

Droga Droga

G

R

R

Segundo Mensageiros Segundo Mensageiros

Fosforilação Protéica

Regulação da degradação protéica

Regulação da Regulação da

tradução do RNA do RNA

Regulação da Regulação da transcrição transcrição

Plasticidade Plasticidade Alterando Alterando proteínas celulares proteínas celulares

Plasticidade

Alterando Alterando

a função de a função de

diversas diversas

proteínas proteínas

celulares celulares

E G

regulação da expressão

gênica neuronal

alterações agudas na transmissão monoaminérgica

nucleotídeos cíclicos

proteínas quinases e fosfatases

alteração da fosforilação de diversas proteínas

CREB

membrana celular

citoplasma núcleo

alterações agudas na função neuronal

alteração da síntese de

várias proteínas

alterações plásticas na função neuronal