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III SIMPÓSIO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Data: 23 a 25 DE OUTUBRO DE 2014

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS: UM CAMINHO PARA A REDUÇÃO DE TOXICIDADES NO TRATAMENTO DO CÂNCER?

FERREIRA, Lígia L2; TACCONI, Isabella D R G

1 STURARO, Daniel

3.

1 Curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo , São Paulo, Sp.

2 Curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo , São Paulo, Sp. ligia.clf@gmail

3 Curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo, Disciplina Biologia Molecular, São Paulo,

SP. Palavras-chave: Medicamentos Biológicos. Farmacologia. Imunoterapia do câncer. Introdução Biotecnologia pode ser definida em seu sentido mais amplo, a partir da origem grega das palavras bio, technos e logos, como o conjunto de técnicas para manipulação de micro-organismos, plantas e animais, com o objetivo de obter processos e produtos de interesse humano (PEREIRA, 2011). A partir dos anos 70, com a identificação do material genético (molécula de DNA por Watson & Crick, e o correspondente código genético para diversas atividades nos organismos vivos), a biotecnologia foi definida como é atualmente conhecida. Porém sua prática é descendente da utilização de micro-organismos para fermentação (pães e bebidas) desde o antigo Egito (PEREIRA, 2011). Atualmente, as principais aplicações biotecnológicas se encontram nos campos dos biofármacos, exames de laboratório e no tratamento do lixo. O principal objetivo de sua utilização é a substituição dos sistemas de síntese e produção de processos convencionais, não biológicos, por sistemas biológicos celulares ou enzimáticos empregados como reagentes ou catalisadores (PEREIRA, 2011). Os medicamentos biológicos (biofármacos), são produtos terapêuticos sintetizados por meio das técnicas e ferramentas biotecnológicas. Na maioria dos processos laboratoriais para produção de medicamentos biológicos são utilizadas duas técnicas: tecnologia do DNA recombinante e do hibridoma (principalmente para produção de anticorpos monoclonais murinos). As macromoléculas obtidas por estes bioprocessos (normalmente proteínas) são chamadas de Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs), utilizados na formulação de medicamentos especializados (MAGALHÃES, 2010; PEREIRA, 2011).

Objetivo Exaltar a importância dos medicamentos biológicos no tratamento do câncer tendo-se em vista sua segurança, eficácia, especificidade e redução de efeitos colaterais comparados à Quimioterapia Clássica.

Método Revisão bibliográfica efetuada a partir de pesquisa em bases de dados (PubMed, Scielo e Lilacs) e literatura técnica em revistas de importância nacional da área biotecnológica.

Discussão Os biofármacos são, em geral, homólogos às proteínas humanas, ou têm um alto grau de similaridade com as mesmas, ou são macromoléculas que reagem com elas (FIFARMA, 2006; PEREIRA, 2011). Estes atuam de maneira mais seletiva em relação à quimioterapia clássica e geralmente são baseados em proteínas ou ácidos nucleicos, a exemplo de insulina, vacinas e dos derivados de sangue (MATURANO, 2012; CDN, 2011; FIFARMA, 2006). O primeiro passo para produção de biofármacos é o desenvolvimento da linhagem celular, no qual é produzida a clonagem das células e a expressão do gene de interesse. Segue-se com a seleção do clone mais adequado, o cultivo celular e a formulação do meio de cultivo. A complexidade molecular é uma das diferenças entre os biofármacos e os medicamentos químicos convencionais. As moléculas de um biofármaco são muito mais pesadas com estruturas complexas que diferem das moléculas pequenas dos medicamentos tradicionais. Estes podem ser obtidos de matéria-prima

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biológica de duas formas: Componente ativo de origem biológica: extraído de microorganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal, células ou fluidos de origem humana ou animal (ROCHE, 2013; CDN, 2011) e Componente ativo de origem biotecnológica: em geral, são proteínas obtidas a partir de células modificadas geneticamente para produzi-las (ROCHE, 2013; CDN, 2011). Os principais biofármacos utilizados atualmente na terapia contra o câncer (imunoterapia) são anticorpos monoclonais produzidos principalmente pela técnica do hibridoma, apresentando alta especificidade frente aos antígenos identificados nas células tumorais, sendo que estes podem variar de acordo com o tipo de câncer e o estágio da doença. As dificuldades encontradas inicialmente com a terapia utilizando-se anticorpos motivou a pesquisa e desenvolvimento de anticorpos com maior especificidade e capacidade de produção em larga escala. Apesar da potencial aplicação dos anticorpos monoclonais (mAbs) produzidos pela técnica do hibridoma, sua utilização é limitada devido à alta toxicidade. Mabs se demonstraram moléculas imunogênicas, provocando reações mais severas no organismo, como reações alérgicas, náusea, diarréia, problemas cardíacos e de pele, de acordo com o tempo de utilização terapêutica. Anticorpos monoclonais são proteínas produzidas a partir de células de ratos e camundongos, que quanto injetadas em pacientes humanos, eventualmente podem gerar resposta imune frente ao corpo estranho (proteína murina), também conhecida como resposta HAMA (human antimouse antibodies). É uma reação em resposta à imunogenicidade dos anticorpos.

Tabela 1 – Aplicações da biotecnologia na saúde humana

Classe de Produtos Tecnologia de Produção Produtos objeto de produção

Biofármacos Biossíntese de produtos ativos, biocatálise de reações químicas e produção de intermediários

Antibióticos, Vitaminas, Aminoácidos Corticóides, Moléculas Quirais, Hormônios, Enzimas e Proteínas

Hemoderivados Extração de componentes do plasma

Albumina, Fatores de Coagulação e Imunoglobulinas

Imunobiológicos Fermentação, Cultura de tecidos, Cultura e extração de anticorpos de/em animais

Vacinas bacterianas e virais, Soros antiofídicos, Antitetânicos, etc

Reagentes de Diagnósticos

Técnicas de leitura em reações imunobiológicas

Kits para diagnósticos

Fonte: PEREIRA, 2011

Estes anticorpos possuem a sua imunogenicidade diminuída aumentando as chances da terapia. Além disso, várias dificuldades precisam ser superadas para que o uso de anticorpos em terapia seja efetivo, uma quantidade suficiente de anticorpos deve atingir o alvo apropriado no tumor antes que sejam eliminados no sangue pelas células fagocíticas portadoras de receptor. Nova geração de fármacos com anticorpos recombinantes: scFv são aplicações utilizando técnicas de engenharia genética para codificação de genes das regiões variáves (V) e constantes (C) dos anticorpos monoclonais, são consideradas a última geração de fármacos de anticorpos recombinantes. O processo consiste na manipulação genética do anticorpo para produzir a estrutura de aminoácidos mais semelhantes com a estrutura encontrada em anticorpos humanos, reduzindo-se as reações adversas e resposta HAMA.

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Imagem 1 – Tipo de Anticorpos Monoclonais

Fonte: PUCCA, 2011

Imagem 2 – Fragmentos de Anticorpos Monoclonais

Fonte: PUCCA, 2011

Importância dos biofármacos e seu impacto na saúde humana: O uso da biotecnologia tem um grande impacto no tratamento e no diagnóstico de doenças. Os medicamentos biológicos atualmente aprovados para sua comercialização são utilizados para o tratamento ou prevenção de condições, como mal de Alzheimer, apnéia do sono, artrite reumatoidea, ataques cardíacos, câncer de mama, câncer renal, dermatite atópica, diabete, doença do Crohn, esclerose múltipla, fibrose cística, hemofilia, hepatite, enfarte cerebral ou apoplexia, insuficiência cardíaca, lepra, leucemia, leucemia linfocítica crônica, linfomas, lupus e tumores cerebrais. A revolução da biologia molecular e o advento das tecnologias genômica e proteômica vêm favorecendo os avanços em nosso entendimento dos detalhes moleculares das funções macro- e micro-moleculares, e oferecem a possibilidade de seguir, funcional e simultaneamente, os múltiplos os parâmetros celulares (PEREIRA, 2011). Outro aspecto da genômica é o aumento da capacidade de associar as variações das sequências de DNA com a sensibilidade individual aos tratamentos e as drogas, além de associar um grande número de variações genéticas (polimorfismos) às doenças humanas e reações adversas a exposição a drogas ou intoxicantes. Isso sugere que o perfil molecular de medicamentos e

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processos biotecnológicos tem um papel importante na sensibilidade às drogas e agentes ambientais, nas suscetibilidades à doenças e nas respostas terapêuticas (PEREIRA, 2011).

Conclusão Os biofármacos permitem tratamentos eficientes para doenças crônicas e pouco freqüentes que não tinham terapias ou não eram suficientemente bem-sucedidas ou efetivas para todo tipo de pacientes. Em segundo lugar, os biofármacos oferecem medicamentos recombinantes mais seguros como é o caso do Fator VIII para a hemofilia. Em terceiro lugar, os biofármacos reduzem os efeitos secundários e melhoram as terapias existentes no tratamento de doenças como o câncer ou a diabete. Por último, a biotecnologia permite a produção a grande escala de biofármacos como é o caso das vacinas da Hepatite B, hormônios do crescimento e Fator VIII (ROCHE, 2013). Anticorpos Monoclonais obtiveram resultados muito satisfatórios quando proteínas de células tumorais começaram a ser isoladas, sendo usados tanto na terapia como no diagnóstico. O desenvolvimento dos monoclonais envolve uma série de problemas. A produção depende da indução de células tumorais em camundongos, longas terapias podem fazer com que o organismo sofra com efeitos indesejáveis, além do elevado custo de tratamento. Por isso, muitos pesquisadores começaram a desenvolver alternativas que visam minimizar o custo, o sofrimento do organismo humano, bem como dos animais envolvidos em sua produção, desenvolvendo anticorpos monoclonais com ferramentas moleculares. O mercado de biofarmacêuticos associados com a produção de anticorpos monoclonais gera muitos bilhões de dólares anualmente, tendo os Estados Unidos como principal colaborador. No Brasil existem poucas empresas e o mercado ainda se restringe a produção de anticorpos para centros de pesquisa. Referências bibliográficas CDN, Centro de Diagnóstico Neuropsicológico. Biofármaco é a aposta para o futuro e já são 5 vezes mais testados que medicamentos químicos. 11 Fevereiro 2011 . Disponível em: <http://pfarma.com.br/noticia-setor-farmaceutico/mercado/461-medicamentos-biofarmaco.html>. Acesso em: 21 set 2012. CIMAB, S.A. CIMAher. Cuba. Disponível em: <http://www.cimaher.com/profesionales/Prospecto%20ing.pdf>. Acesso em: 22 set 2012. EMEA, European Medicines Agency. MabThera: Rituximab. 03/04/2013. Disponível em: <http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000165/human_med_000897.jsp&mid=WC0b01ac058001d124>. Acesso em: 18 set 2012. FDA, U.S. Food And Drug Administration. Ado-Trastuzumab Emtansine.02/25/2013 . Disponível em: <http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm340913.htm>. Acesso em: 24 set 2012. FERREIRA, Lucas Tadeu. Os OGM´s como biofábricas de medicamentos. Biotecnologia Ciência & Desenvolvimento. n. 20, p.4-7, 2001. Setembro/Outubro. FIFARMA, Federación Latinoamericana de La Industria Farmacéutica. Biofármacos:La Posición de FIFARMA. 02/05/2006. Disponível em: <http://www.caeme.org.ar/documents/Documento%20FIFARMA%20Biofarmacos.pdf>. Acesso em: 14 set 2012. (Camara Argentina de Especialidades Medicinales - CAEME) GENENTECH. Avastin: Bevacizumab. Roche Group. Disponível em: <http://www.avastin.com/>. Acesso em: 20 set 2012.

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GUIMARÃES, Marco Cesar Cunegundes; SILVA, Ian Victor; RANGEL, Letícia Batista Azevedo. ANTICORPOS NA TERAPIA CONTRA O CÂNCER.Revista Perspectivas Online, v. 5, n. 2, p.96-100, 2008. MADEIRA, Luciana S.; BORSCHIVER, Suzana; PEREIRA JUNIOR, Nei.Identificação de Biofármacos para Produção no Brasil. Escola de Química (Universidade Federal do Rio de Janeiro). Disponível em: <http://www.iiis.org/CDs2011/CD2011CSC/CIIIT_2011/PapersPdf/NA822WU.pdf>. Acesso em: 20 set 2012. MAGALHÃES, J. L. “Estratégia Governamental para Internalização de Fármacos & Medicamentos em Doenças Negligenciadas”, Tese de doutorado da Escola de Química/UFRJ, Rio de Janeiro. Novembro, 2010 MATURANO, Arlei. Biotec AHG, 2012. O futuro dos medicamentos biológicos.Disponível em: <http://www.biotec-ahg.com.br/index.php/pt/acervo-de-materias/assuntos-diversos/794-o-futuro-dos-medicamentos-biologicos>. Acesso em: 20 set 2012. MELO, Carlos Alberto. Biofármacos no Brasil. Facto Abifina. n. 26, 2010. Jul/ago. Disponível em: <http://www.abifina.org.br/factoNoticia.asp?cod=384>. Acesso em: 14/09/2012. MOURA-GALLO, Claudia Vitória de et al. Mutações no gene TP53 em tumores malignos de mama: associação com fatores de risco e características clínico-patológicas, inclusive risco de óbito, em pacientes residentes no Rio de Janeiro. Revista Brasileira de Epidemiologia. v. 7, n. 2, p.167-175, 2004. PEREIRA, Sergio Luiz; DUQUE-ESTRADA, Eduardo de Oliveira. Biotecnologia, biofármacos de uso humano e auditoria ambiental: uma associação importante para o Brasil. Revista BSP, São Paulo, jul. 2011. PUCCA, Manuela Berto et al. Therapeutic monoclonal antibodies: scFv patents as a marker of a new class of potential biopharmaceuticals. Brazilian Journal Of Pharmaceutical Sciences, São Paulo, v. 47, n. 1, p.31-39, 2011. Jan/mar. ROCHE. Roche’s trastuzumab emtansine (T-DM1) significantly extended survival in people with aggressive form of breast cancer.Media Release, Basel, p.1-4, 1 out. 2012. ROCHE. Medicamentos Biológicos. Disponível em: <http://www.roche.com.br/fmfiles/re7193008/pdf/medicamentosbiologicos1.pdf>. Acesso em: 20 set 2012. SBG, Sociedade Brasileira de Genética. Genética ajuda a desenvolver medicamentos do futuro: Fármacos biológicos que tratam doenças sem efeitos colaterais são desenvolvidos com ajuda da Biotecnologia. Conselho de Informações sobre Biotecnologia (15/06/2011). Disponível em: <http://cib.org.br/em-dia-com-a-ciencia/noticias/genetica-ajuda-a-desenvolver-medicamentos-do-futuro/>. Acesso em: 21 set 2012.