BILIRRUBINA ORIGEM DA BILIRRUBINA NÃO CONJUGADA A maior parte da bilirrubina (80-85%) provém da degeneração de hemácias velhas (cerca de 0,8% das hemácias são destruídas diariamente). O restante provém de outras proteínas hêmicas (citocromos e mioglobina). No citoplasma dos macrófagos, a hemoglobina é quebrada em globina (proteína) e heme. A globina é digerida em aminoácidos que serão reutilizados. O heme é cindido por ação da enzima heme-oxidase. Perde o ferro e a porfirina tem seu anel tetrapirrólico aberto a nível de uma das pontes de meteno, com liberação de uma molécula de monóxido de carbono (CO). O pigmento que resulta é a biliverdina. Esta sofre ação da enzima biliverdina-redutase e passa a bilirrubina, um pigmento amarelo. A bilirrubina (na forma não-conjugada, ou indireta) é liberada pelas células do SRE e, sendo pouco hidrossolúvel, circula no plasma ligada à albumina. Esta variedade de bilirrubina é processada para eliminação no fígado. PAPEL DO FÍGADO O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2 moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a hidrossolúvel. Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a forma encontrada na bile. FASES DO PROCESSO O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases: a) captação, b) conjugação e c) excreção. Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de doença hepatocítica. Captação. A bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de alta capacidade. Mesmo em condições patológicas, este não é um fator limitante. É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração de bilirrubina dentro e fora do hepatócito. Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina. Conjugação. Ocorre no retículo endoplásmico liso do hepatócito, catalizada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma predominante. A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento (ver abaixo). Secreção. É um processo de transporte ativo com consumo energético, e o passo limitante de todo o processo. Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitue a parede dos canalículos biliares. Quando este processo está diminuido, a bilirrubina que continua sendo conjugada no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina excretada na bile está na forma conjugada. DESTINO FINAL DA BILIRRUBINA No íleo e intestino grosso, os glicuronatos são removidos por enzimas bacterianas (b-glicuronidases),

resultando os urobilinogênios, que são incolores. Estes são oxidados a compostos corados, as urobilinas ou estercobilinas, que dão cor às fezes. Parte da urobilina reabsorvida nos intestinos (ciclo enterohepático) é excretada na urina, dando-lhe cor amarela. Lembrar: a secreção da bilirrubina conjugada para o canalículo biliar é o passo limitante no metabolismo hepático da bilirrubina.

O que é Icterícia é um estado no qual a pele se encontra amarelada devido a uma grande quantidade de pigmentos biliares no sangue. A parte branca dos olhos da pessoa com icterícia também fica amarelada. Em condições normais, é comum haver pigmentos biliares no sangue, porém, não em quantidade excessiva como ocorre na icterícia. Tais pigmentos (resultantes da destruição da hemoglobina), são filtrados pelo fígado e excretados através das fezes. Tipos de icterícia A icterícia pode ser dividida em quatro diferentes tipos: a hemolítica, a hiperbilirrubinemia (típica de recém-nascidos), a icterícia hepatocelular e a obstrutiva. Em todas elas há uma quantidade excessiva de pigmentos biliares no sangue. A icterícia hemolítica ocorre devido a danos nas hemácias, que podem ter como causa anticorpos formados em decorrência de transfusão de sangue. A hiperbilirrubinemia (icterícia dos recém-nascidos) apresenta uma falha temporária na síntese da enzima responsável pelo metabolismo da bílis. A icterícia hepatocelular é causada quando os hepatocitos sofrem danos por vírus (como no caso da hepatite) ou pela ingestão excessiva de bebida alcoólica. No caso da icterícia obstrutiva, esta surge após uma obstrução mecânica dos condutos que transportam pigmentos do fígado ao intestino. Este bloqueio pode ter como causa a presença de cálculo renal, tumor ou processo inflamatório. ICTERÍCIA É a pigmentação da pele, mucosa e esclera ocular pela bilirrubina, em conseqüência de hiperbilirrubinemia. A concentração de bilirrubina no soro é 0,5 a 1,0 mg%, tudo da variedade não conjugada. A icterícia torna-se perceptível a partir de níveis de bilirrubinemia de 2 a 2,5 mg%. Classificação simples das icterícias:

Icterícia pré-hepática ou hemolítica Predomina bilirrubina não-conjugada

Icterícia hepática ou por lesão hepatocelular Predomina bilirrubina conjugada

Icterícia pós-hepática ou colestática

Hiperbilirrubinemia predominantemente não-conjugada. A) Por superprodução de bilirrubina Ocorre principalmente por superprodução de bilirrubina na destruição excessiva de hemácias (hemólise). A quantidade de bilirrubina não-conjugada excede a capacidade do fígado de removê-la. A bilirrubina total fica entre 3-5 mg %, com forte predomínio da forma não-conjugada. Porém, há cerca de 15% ou menos de forma conjugada. O aumento da bilirrubina conjugada é explicado como uma insuficiência da secreção da mesma para os canalículos biliares que é o passo limitante do processo. Como há muita bilirrubina não conjugada para ser processada, nem toda bilirrubina conjugada que se forma é secretada para a bile. Parte reflui para o sangue a partir dos próprios hepatócitos, aumentando os níveis séricos de bilirrubina conjugada (normalmente próximos de zero). B) Por decréscimo da conjugação. O principal exemplo é a Icterícia fisiológica do recém-nascido. Quase todo RN apresenta hiperbilirrubinemia não-conjugada entre o 2o e 5o dias, que geralmente não excede 5 mg%. O motivo é que a glicuronil-transferase (a enzima de conjugação) está ainda “imatura”. A enzima pode ser induzida pelo tratamento da mãe ou da criança com fenobarbital. A icterícia fisiológica não está presente ao nascimento porque a placenta retira a bilirrubina fetal e a transfere ao sangue materno. No prematuro, a icterícia fisiológica pode ser mais acentuada. Se há um processo hemolítico associado, p. ex. eritroblastose fetal (incompatibilidade para fator Rh), o nível de bilirribina não-conjugada pode atingir 20 mg% ou mais. Como a barreira hemoencefálica no RN a termo, e mais ainda no prematuro, é ainda imatura, a bilirrubina pode atravessá-la e passar ao tecido nervoso, onde é tóxica, causando morte de neurônios. O tecido fica impregnado de bilirrubina, tomando cor amarela. A doença recebe o nome de kernicterus (kern em alemão significa núcleo) e causa crises convulsivas, sendo fatal ou deixando graves seqüelas.

Fígado de RN com eritroblastose fetal, comparado com fígado normal (acima)

Kernicterus. Impregnação biliar em núcleos da ponte e bulbo

Atualmente usa-se fototerapia para evitar o kernicterus. Consiste na forte iluminação da criança com luz branca ou azul, que leva a foto-isomerização da bilirrubina não-conjugada a formas hidrosolúveis que podem ser eliminadas na bile sem necessidade de conjugação. Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada. Ocorre em duas situações básicas: a) Lesão hepática difusa, como nas hepatites e cirroses. b) Síndromes colestáticas. A) Icterícia hepática (hepatites e cirroses). O nível de bilirrubina conjugada fica em 50 a 70% da bilirrubina total, o que é um pouco menos que em síndromes colestáticas (60-80%), mas não é possível diferenciar as duas situações por dosagem dos tipos de bilirrubina. Em uma hepatite por virus há lesão dos hepatócitos, envolvendo as três fases do metabolismo da bilirrubina. A secreção é o mais atingido. Em conseqüência, grande quantidade de bilirrubina conjugada

entra no sangue. A bilirrubina não-conjugada também aumenta devido à redução da captação e da conjugação. Ocorrem: • Ruptura de canalículos biliares, em virtude da necrose dos hepatócitos, que delimitam os canalículos. (Lembrar que cada canalículo fica entre dois hepatócitos vizinhos e não tem parede própria). • Compressão de canalículos por hepatócitos balonizados. • Obstrução de ductos biliares intrahepáticos terminais (colangíolos) por células inflamatórias. Nas cirroses há desorganização da arquitetura do lóbulo hepático, com dificuldade na excreção de bile e compressão de ductos biliares intrahepáticos por nódulos regenerativos.

Hepatite aguda viral com hepatócitos balonizados e retenção de bilirrubina (colestase)

Cirrose macronodular (tipo pós-necrótico)

B) Icterícia pós-hepática (Síndromes colestáticas). As principais causas são cálculos biliares a nível do canal colédoco e tumores que comprimem as vias biliares extrahepáticas, como o carcinoma da cabeça do pâncreas. Provocam hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, bilirrubinúria e fezes descoradas (acólicas). A bilirrubinemia sobe até 30 a 40 mg % e tende a estabilizar-se, provavelmente por ser compensada pela excreção renal (a bilirrubina conjugada é filtrada nos glomérulos).

Calculose do colédoco causando obstrução biliar extrahepática.

Carcinoma da cabeça do pâncreas, outra causa comum de obstrução biliar extrahepática

A icterícia é uma síndrome que se caracteriza pelo aumento da taxa de bilirrubina no sangue. Manifesta-se por uma coloração amarela da pele e das mucosas mais ou menos intensa, devida ao depósito de pigmentos biliares nos tecidos. Causas Existem diferentes tipos de icterícia, com causas numerosas. A icterícia hemolítica é o resultado de uma destruição dos glóbulos vermelhos. E a que se observa mais frequentemente no cão e, geralmente, aparece em consequência de uma doença parasitária, a babesiose, também chamada piroplasmose. Mas o mesmo efeito pode ser causado por outros agentes: bactérias, anticorpos produzidos pelas transfusões de sangue (sangue incompatível) ou durante a gravidez (a incompatibilidade entre o sangue do feto e o da mãe pode dar origem a uma icterícia no filhote recém-nascido) ou, também, em algumas doenças auto-imunes (quando o organismo fabrica anticorpos contra os seus próprios glóbulos vermelhos). A icterícia hepática pode ter uma origem infecciosa (leptospirose, enterobactérias, vírus da hepatite), tóxica (envenenamentos por aflatoxina, chumbo, anilina, fósforo, medicamentos, etc.) ou degenerativa (em caso de tumor hepático ou de cirrose). As icterícias pós-hepáticas resultam de um obstáculo ao funcionamento biliar. Esse obstáculo pode estar localizado nas próprias vias biliares ou no exterior, caso em que comprimem o ducto colédoco ou a vesícula biliar. Embora no cão comumente possam ser absorvidos cálculos biliares, uma bílis anormalmente espessa pode modificar o trânsito e retardá-lo. No filhote, podem formar-se bolas de ácaros e pêlos no duodeno que podem impedir a bílis de chegar normalmente ao tubo digestivo porque obstruem a entrada do ducto colédoco. Os obstáculos extra-hepáticos estão representados, principalmente, por tumores dos órgãos próximos, principalmente da cabeça do pâncreas, bem como por tumores hepáticos e digestivos.

Sintomas Clinicamente, a icterícia pode apresentar aspectos variados. Assim, a icterícia hemolítica caracteriza-se pela cor de baunilha das mucosas bucais e genitais acompanhada de uma urina marrom-escura (urina cor de café). No caso da icterícia hepática, não é raro observar uma cor amarelo-laranjada nas mucosas, apresentando-se a urina amarelo-escura. Na icterícia pós-hepática, as mucosas têm urna cor amarelo-palha (icterícia franca). A estas manifestações, diretamente relacionadas com a hiperbilirrunemia juntam-se os sintomas da doença causal: febre vômitos, diarréia, perturbações nervosas. O Diagnóstico O diagnóstico da icterícia é feito em duas fases. Na primeira, define-se o tipo de icterícia e na segunda determina-se a sua causa. Para definir o tipo de icterícia podem ser suficientes o exame clínico e o conhecimento do contexto em que apareceu a doença. É muito frequente a necessidade de se fazerem análises de sangue: taxa de bilirrubina e exploração das restantes funções hepáticas. Para estabelecer o diagnóstico da icterícia é necessário uma análise hematológica, em particular exames microscópicos de esfregaços sanguíneos, a fim de procurar babesias (causa freqüente da icterícia hemolítica no cão), bem como análises serológicas, para detectar certas doenças infecciosas causadoras de icterícia hepática (leptospirose), e análises toxicológicas (intoxicações). Em caso de tumores, aconselha-se uma ultrassonografia, regra geral reforçada com uma biópsia hepática. Tratamento Como as causas da icterícia são múltiplas, o seu tratamento não é único. Também é muito importante verificar sempre o bom funcionamento do aparelho urinário, pois as complicações renais são freqüentes. Portanto, o tratamento deverá levar em consideração essas eventuais complicações; se, paralelamente à icterícia, se desenvolver uma síndrome urêmica, deverão ser adotadas medidas de suporte ou uma filtragem extra-renal. É freqüente prescreverem-se medicamentos de apoio - coleréticos (que estimulam a secreção de bílis) ou colagogos (que facilitam a evacuação da bílis) -, embora a sua eficácia seja um tanto duvidosa. Em compensação, durante a evolução da icterícia, a reconstituição hepática pode ser facilitada por medidas dietéticas (redução do conteúdo da alimentação em gorduras e proteínas e aumento de glicídios). O prognóstico desta síndrome depende do tipo de icterícia e das complicações observadas, em especial as renais. Geralmente, a icterícia hemolítica tem melhor prognóstico que a hepática e a pós-hepática. Bilirrubina: definição e excesso A bilirrubina é um pigmento que, normalmente, está presente no organismo; é um dos componentes da hemoglobina contida nos glóbulos vermelhos, ou eritrócitos. No animal saudável, a bilirrubina do sangue - geralmente numa quantidade reduzida - provém da destruição fisiológica dos eritrócitos muito velhos, feita no fígado, no baço e na medula óssea. Além disso, esta bilirrubina, passa por uma transformação no fígado e é excretada pela bílis. Portanto, o excesso de bilirrubina no sangue, que caracteriza a icterícia, pode ser causada por:

uma destruição anormalmente elevada de glóbulos vermelhos: icterícia hemolítica

um metabolismo intra-hepático perturbado: icterícia eritrócita;

má eliminação biliar: icterícia pós-hepática ou colestática. A AST (TGO) está presente também nas células dos músculos e do coração, enquanto que a ALT (TGP) é encontrada quase que somente dentro das células do fígado. A ALT, é portanto, muito mais específica para o fígado que a AST.

As principais doenças que causam elevação das transaminases são: Como as duas enzimas estão ricamente presentes nas células do fígado, as doenças deste órgão cursam com elevação semelhantes tanto da AST quanto da ALT. As principais doenças que causam elevação das transaminases são: - Hepatites virais (leia: AS DIFERENÇAS ENTRE AS HEPATITES) - Cirrose (leia: CAUSAS E SINTOMAS DA CIRROSE HEPÁTICA) - Esteatose hepática (leia: O QUE É ESTEATOSE HEPÁTICA?) - Abuso de bebidas alcoólicas (leia: EFEITOS DO ÁLCOOL E ALCOOLISMO) - Lesão hepática por drogas e medicamentos (hepatite medicamentosa) - Insuficiência cardíaca (leia: INSUFICIÊNCIA CARDÍACA - CAUSAS E SINTOMAS) - Isquemia do fígado (hepatite isquêmica) - Câncer do fígado Enquanto as transaminases são usadas para se avaliar lesões das células do fígado, a fosfatase alcalina e a Gama GT são enzimas que se elevam quando há lesão das vias biliares. A icterícia é um sinal clínico que se caracteriza pela cor amarelada da pele, mucosas e olhos. Ela surge quando há excesso de uma substância chamada bilirrubina no sangue. Antes de falar da icterícia propriamente dita, é importante gastar algumas linhas explicando o que é a bilirrubina e por que ela se acumular no sangue. O que é bilirrubina? Nossas hemácias (glóbulos vermelhos) têm uma vida média de 120 dias. Quando elas ficam velhas, são levadas para o baço, onde são destruídas. Um dos produtos liberados neste processo é a bilirrubina, um pigmento amarelo-esverdeado. Todos os dias, milhões de hemácias são destruídas e toda essa bilirrubina liberada tem que ser metabolizada em algum outro sítio, já que o baço não efetua essa função. O grande órgão responsável pelas metabolizações das substâncias do nosso organismo é o fígado, e é para lá que são encaminhadas toda a bilirrubina recem-formada no baço. O único meio de transportar qualquer substância pelo corpo é através da circulação sanguínea. A bilirrubina produzida no baço não se dilui na água. Deste modo, para ser transportada pelo sangue ela precisa se ligar a uma proteína chamada albumina. Em uma analogia bem grosseira, poderíamos dizer que a bilirrubina não sabe nadar e precisa de uma canoa para atravessar a corrente sanguínea. Essa bilirrubina insolúvel produzida no baço é chamada de bilirrubina indireta (ou bilirrubina não conjugada). Sua concentração sanguínea normal varia entre 0,1 e 0,6 mg/dL. Ao chegar ao fígado, a bilirrubina indireta é metabolizada e se transforma em uma substância solúvel em água, chamada agora de bilirrubina direta (ou bilirrubina conjugada). Essa bilirrubina direta é eliminada através das vias biliares em direção ao trato gastrointenstinal, onde será eliminada nas fezes. A bilirrubina direta após cair nos intestinos é mais uma vez metabolizada, agora pelas bactérias ali presentes, tornando-se um pigmento de coloração marrom responsável pela cor característica das nossas fezes.

Uma pequena parte da bilirrubina produzida no fígado extravasa para a corrente sanguínea. A concentração normal de bilirrubina direta no sangue varia entre 0,1 e 0,4 mg/dL. Essa bilirrubina direta diluída no sangue é filtrada pelos rins e eliminada na urina. Parte da coloração amarelada da urina se dá pela presença de pequenas quantidades de bilirrubina na mesma. Portanto, os valores normais de bilirrubina sanguíneos nos adultos são os seguintes: Bilirrubina total: 0,2 a 1,1 mg/dL Bilirrubina indireta: 0,1 e 0,7 mg/dL Bilirrubina direta: 0,1 a 0,4 mg/dL Obs: esses valores podem variar um pouco dependendo do laboratório e do método usado para medição. Se quiser saber mais sobre marcadores de doença do fígado, leia: O QUE SIGNIFICAM AST (TGO), ALT (TGP) E GAMA GT? A icterícia surge quando, por algum motivo, ocorre um acúmulo de bilirrubina direta e/o indireta, no sangue. Quando as concentrações de bilirrubina ultrapassam 1,5 a 2, mg/dL, esse excesso de pigmento extravasa em direção à pele, mucosas e à membrana que recobre a esclera (parte branca dos olhos), levando a característica aparência amarelada da icterícia. O que causa icterícia? A icterícia surge, basicamente, quando há uma produção excessiva de bilirrubina e/ou quando há uma eliminação deficiente da mesma. A icterícia neonatal ocorre pelos dois motivos e será abordada separadamente na parte final do texto. Icterícia por aumento de bilirrubina indireta A bilirrubina indireta pode se acumular quando há uma grande destruição da hemácias - além daquela considerada normal -, jogando na circulação sanguínea uma quantidade de bilirrubina maior do que a capacidade do fígado de excretá-la. Essa destruição é chamada de hemólise e pode ocorrer por vários motivos: - Uso de drogas (ribavirina benzocaína dapsonna fenazopiridina paraquat, gás arsênico, chumbo etc...). - Infecções como malária leptospirose (leia: SINTOMAS DA LEPTOSPIROSE). - Defeitos na própria hemácia como na esferocitose hereditária, hemoglobinúria paroxística noturna, anemia falciforme (leia: ANEMIA FALCIFORME (DREPANOCÍTICA)), talassemia etc... - Doenças auto-imunes (leia: DOENÇA AUTO-IMUNE). O acúmulo de bilirrubina indireta também pode ocorrer por incapacidade do fígado em conjugar a mesma em bilirrubina direta. A síndrome de Gilbert e a síndrome de Crigler-Najjar são duas doenças genéticas que podem causar icterícia por deficiência da enzima do fígado responsável pela conjugação da bilirrubina. Icterícia por aumento de bilirrubina direta A icterícia por bilirrubina direta ocorre quando o fígado consegue conjugar a bilirrubina, mas por algum motivo não consegue excretá-la em direção aos intestinos. Entre as principais causas podemos citar: - Hepatites virais (leia: AS DIFERENÇAS ENTRE AS HEPATITES) - Esteatose hepática grave (leia: O QUE É ESTEATOSE HEPÁTICA?)

- Cirrose hepática (leia: CIRROSE HEPÁTICA) - Cirrose biliar primária - Obstrução das vias biliares por cálculos - Câncer do fígado ou das vias biliares - Câncer do pâncreas com obstrução das vias biliares Sinais e sintomas clínicos associados a icterícia Além da pele e dos olhos amarelados, a icterícia costuma acometer também as mucosas. O freio da língua é outro ponto onde pode-se notar o pigmento amarelado da bilirrubina. A deposição do pigmento na pele, além de ser responsável pela coloração amarelada, também causa um comichão intenso. Muitas vezes o paciente se queixa mais da coceira do que da própria alteração de cor da pele. Quando a icterícia é de origem direta, ou seja, devido a bilirrubina solúvel em água, podemos ter mais 2 achados típicos: - Colúria: quando há muita bilirrubina direta no sangue, há consequentemente muita bilirrubina sendo filtrada pelos rins. O resultado é uma urina cor escura (tipo Coca-Cola) ou com um alaranjado forte, causado pelo excesso de pigmento na mesma. Como a bilirrubina indireta não é solúvel na água, ela não é filtrada pelo rim, por isso, não há colúria nestes casos de icterícia. - Acolia fecal: quando ocorre algum impedimento na excreção da bilirrubina conjugada para os intestinos, o paciente pode apresentar fezes muitos claras, por vezes, quase brancas, devido a ausência de pigmento na mesma. Icterícia neonatal A icterícia neonatal ou icterícia do recém-nascido é uma condição comum, principalmente e bebês nascidos antes de 36 semanas. Na maioria do neonatos a icterícia é um fenômeno normal e esperado. Os níveis de bilirrubina indireta do recém-nascidos é naturalmente mais elevada do que nos adultos. Isto ocorre por 2 motivos: - As hemácias dos recém-nascidos apresentam uma vida média mais curta do que as dos adultos. Além disso, os neonatos também apresentam uma concentração de hemácias mais elevada. O resulta final é uma quantidade muito maior de hemácias precisando ser destruídas e uma maior quantidade de bilirrubina sendo lançada na circulação. - O fígado do recém-nascido é imaturo e sua capacidade de conjugação e excreção da bilirrubina é limitada. A icterícia dita fisiológica (normal) é aquela que inicia-se ao redor do 3º dia de vida e desaparece em até 2 semanas. Em bebês prematuros ela pode demorar um pouco mais. Os níveis de bilirrubina podem chegar ao redor de 15 mg/dL.

Quando a icterícia neonatal preocupa? Apesar de ser muito comum, a icterícia em recém-nascidos pode ser preocupante, não só por poder indicar a presença de alguma doença, mas também por causar lesões no sistema nervoso central quando em níveis muito elevados. A icterícia não deve ser considerada fisiológica quando: - Inicia-se antes nas primeiras 24h - Apresenta concentrações sanguíneas acima de 20 mg/dL - Quando demora mais de 2 semanas para desaparecer (exceto em prematuros) - Quando a bilirrubina direta também está muito elevada A icterícia que não apresenta características de fisiológica pode indicar que o recém-nascido tenha problemas do fígado, das vias biliares, hemólise ou qualquer outra doença que cause elevação das bilirrubinas.