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METABOLISMOMETABOLISMOde cálcio e fósforode cálcio e fósforo
Centro BiomédicoInstituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)
Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF)
Profª. Elaine de [email protected]
Funções
CálcioCálcio
- Co-fator da cascata de - Co-fator da cascata de coagulação sanguíneacoagulação sanguínea
- Excitabilidade de - Excitabilidade de membranamembrana
- Contração muscular- Contração muscular- Exocitose- Exocitose- Sinalização intracelular- Sinalização intracelular (atividade enzimática)(atividade enzimática)
FósforoFósforo
- Ligações de alta energia - Ligações de alta energia (ATP)(ATP)
- Incorporado a proteínas, - Incorporado a proteínas, lipídios e ácidos nucleicoslipídios e ácidos nucleicos
- Regulação da atividade - Regulação da atividade protéica (fosforilação e protéica (fosforilação e defosforilação)defosforilação)
- Tampão - Tampão
65% do peso do esqueleto65% do peso do esqueleto
Calcio (Ca2+)
99% “pool” ósseo
0,1% Fluido Intracelular
(~ 10-7M)
0,9% Fluido Extracelular
(~ 10-3M)
Fósforo : 85% “pool” ósseo
Cálcio total no plasma (FEC): 1%
46% ionizados (LIVRE)
46% ligados a ptns (albumina)
8% formam complexos com ânions: HCO-
3 , citrato e Pi
HOMEOSTASE DE CÁLCIO
SANGUESANGUE
OSSO INTESTINO
RIM
FormaçãoReabsorção
SecreçãoAbsorção
FiltraçãoReabsorção
A homeostase de cálcio é regulada pela transferência de cálcio entre o sangue e os três maiores órgãos alvos
• Paratormônio
• 1,25 (OH)2 calciferol
• Calcitonina
Paratireóides
PTH
PTHEvita a hipocalcemia; é hipercalcemiante!
Sensor de cálcio: Sensor de cálcio: ↑ do cálcio sérico inibe a síntese e secreção do PTH
As células
principais da
paratireóide são
singulares:
22 11 33
Ca2+ filtrável =
Ca2+ ionizado + Ca2+ complexos (55%)
99% reabsorvidos pelo nefron por 2 vias transporte:
transcelular - ativo paracelular
Transporte de cálcio nos túbulos renais
reabsorção de cálcio (via AMPc) no TC distal (hipocalciúrico)
reabsorção de fosfato no TC proximal (hiperfosfatúrico)
síntese de 1,25 (OH)2 D3 (aumento da 1a-hidroxilase)
formação óssea, reabsorção óssea
maturação e apoptose de pró-osteoblastos
atividade osteoclástica
Osteoclastos não apresentam receptor de PTH (PTR-R no osteoblasto))
Osteólise osteocítica (efeito rápido)
Osteólise osteoclástica (efeito lento)
Progenitoras da matriz óssea
precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos
OsteoblastosFormação de
osso novo
Osteócito
Osteoclasto
Reabsorção óssea
Osteoblastos iniciam a
formação óssea
AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA
Progenitoras da matriz óssea
precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos
Osteócito
Osteoclasto
osteócitosmonitoram estresse
mecânico ósseo
AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA
Reabsorção óssea
OsteoblastosFormação de
osso novo
Progenitoras da matriz óssea
precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos
OsteoblastosFormação de
osso novo
Osteócito
Osteoclasto
osteoclastos reabsorvem osso
AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA
Reabsorção óssea
Fisiologicamente, o PTH é o hormônio da REMODELAGEM ÓSSEA!
Mas em excesso, leva a desmineralização óssea: OSTEOPOROSE
Vitamina D (calcitriol ou calciferol)
25-hidroxilação pelo citocromo P450
Síntese a partir de 7-dehidrocolesterol
Absorção da vitamina D da
dieta
Vitamina DBP / albumina
1-hidroxilação no TC proximal:
• estimulada por PTH e hipofosfatemia
• inibida por cálcio e 1,25 (OH)2 D
RAIO RAIO ULTRAVIOLETAULTRAVIOLETA
1-OH lase
Ca2+ATPaseCa2+
CaBP
~~
CaBP = calbindina
lúmen
MBL
Ca2
Ca2
interstício
Ap. de golgiretículo endoplasm.
Ca2
~Ca2
Na+Trocador de Ca2+/Na +
Absorção de cálcio (via transcelular, transporte vesicular e paracelular)
transportadores de cálcio (Ca++Mg++ ATPase, CaT1, EcaC), calmodulina, calbindina, bomba de Ca++ ATP-dependente
síntese e secreção de PTH
- Fundamental p/ crescimento e mineralização - Regula a função osteoblástica - Estimula a síntese de osteocalcina- Induz a reabsorção óssea (?) - diferenciação de osteoclastos- Ações semelhantes ao PTH (mas independente!)
OUTROS EFEITOS: - acumula 7 dehidrocolesterol na pele
- inibe 1 OH lase no TC proximal - estimula 24 OH lase
Dieta deficiente em Cálcio
↓ Cálcio sérico
↑ Secreção de PTH
Restauração da [Ca2+] no plasma
↑↑ Atividade da vitamina D ↓↓ Clearance renal de cálcio ↑ ↑ Reabsorção óssea
↓ ↓ ↓ ↓↑↑ Absorção Intestinal de Ca2 Perda óssea
CalcitoninaCélulas parafoliculares da tireóide (Cél. C)
Calcitonina
- É antagonista do PTH no osso- Estimulada pelo aumento de cálcio no FEC - Estimulada por hormônios gastrintestinais: gastrina, glucagon, secretina, CCK, GRP
- Regula a calcemia pós-prandial:
↑ Aguda da Ca2+ no plasma → ↑ Calcitonina
Calcitonina
• Inibe a reabsorção óssea pelos osteoclastos;• Estimula a 1-OH lase renal (↑ 1,25-diidroxivitamina D3)
Célula parafolicularCALCITONINA
Célula principalPARATORMÔNIO
Alta concentração de cálcio no sangue
Glândula Tireóide
Glândulas paratireóides
Baixa concentração de cálcio do sangue
Inibe a liberação de cálcio pelo osso
Estimula a liberação de cálcio pelo osso
Íons cálcio
Cél. parafolicular
↑ calcitonina
↓ reabsorção de P e Ca↑ excreção urinária de P
↓ reabsorção óssea
↓ cálcio e fosfato plasmático
↑ Ca
Cél. principalCél. principal
↓ Ca
Ca
Ca
↑ PTH
↑ Ca einibe PTH
P
Vit. D
• PTHhipercalcemiante e hipofosfatemiante
• 1,25 (OH)2 calciferol hipercalcemiante e hiperfosfatemiante
• Calcitoninahipocalcemiante e hipofosfatemiante
Estrógenos
Aumentam a formação óssea (ativação de ERs no osteoblasto libera fatores que inibem a reabsorção osteoclástica);Proteção contra osteoporose (menopausa: acelera a perda óssea)
Glicocorticóides
Em excesso: inibem reabsorção renal de cálcioUso crônico: reduzem absorção intestinal de cálcio; osteoporose
Hormônios tireoideanos
Hipotireoidismo: idade óssea retardadaHipertireoidismo: aumenta a taxa de reabsorção óssea
GH
Via IGFAcromegalia: FORMAÇÃO e reabsorção ósseas aceleradas
Prostaglandinas
PGF2 e PGE2 - estimulam reabsorção ósseaIL-1, IL-2, TNF TNF - estimulam reabsorção ósseaIGFs e TGF - estimulam formação óssea
Doenças do metabolismo ósseo
• Hiperparatireoidismo• Hipoparatireoidismo• Pseudo-hipoparatireoidismo• Raquitismo• Osteomalácia• Osteoporose
Hiperparatireoidismo
• Hiperparatireoidismo primário clássico– adenoma de paratireóide (75-80%)– hiperplasia difusa (20%)
• Manifestações clínicas:– poliúria, polidipsia– nefrolitíase– hipertensão, bloqueio cardíaco– doença óssea– depressão, letargia, apatia, fraqueza, psicose
Hiperparatireoidismo
Adenoma
• Isolado• Idade: 55 anos• Apenas uma glândula
acometida• Rara recidiva pós-cirúrgica
Hiperplasia difusa
• Idade: 25 anos• Múltiplas glândulas
acometidas• Freqüente recidiva pós-
cirúrgica
Hiperparatireoidismo secundário
1-hidroxilação 1,25 (OH)2 D absorção intestinal de cálcio
Retenção de PO4
Hiperplasia de células principais
PTH
Osteodistrofia renal
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
• Mutação no receptor sensor de cálcio;• Doença autossômica dominante de alta
penetrância;• Hipercalcemia e hipofosfatemia com PTH normal;• CaU <2,5 nmol/24h;
Hipoparatireoidismo• Disfunção da paratireóide:
– congênito: síndrome de DiGeorge ; ligado ao X; autossômico; mutação no gene do PTH;– pós-cirúrgico– doenças infiltrativas: hemocromatose, doença de Wilson, metástases
• Disfunção na secreção de PTH – hipomagnesemia, alcalose respiratória;– mutações ativadoras no receptor sensor de cálcio
• Manifestações clínicas:– irritabilidade neuromuscular (parestesia, tetania, convulsões)– sinal de Trousseau, sinal de Chvostek
Pseudo-hipoparatireoidismo
Hipocalcemia+
hiperfosfatemia +
PTH
• Mutação na proteína Gs
Fuller Albright
Raquitismo e osteomalácia
• Deficiência ou resistência a vitamina D• Causas:
– nutricionais: ingestão de vitamina D e cálcio; exposição solar;– gastro-intestinais: hipocloridria; síndrome disabsortiva;
hepatopatias; uso de drogas metabolizadas pelo citocromo P450; uso de antiácidos contendo alumínio;
– renais: insuficiência renal crônica; acidose tubular (síndrome de Fanconi); deficiência hereditária de 1-hidroxilase;
– raquitismo hipofosfatêmico: resistência a vitamina D, autossômica dominante; ocasionalmente recessiva ou ligada ao X;
– hipofosfatasia: mutação no gene da fosfatase alcalina tecido-inespecífica, autossômica recessiva;
Raquitismo
Genu varoRosário raquítico
Deformidades torácicas
Escoliose
• Aumento da cartilagem da placa de crescimento
• Prejuízo na mineralização
• Fraqueza muscular
Osteomalácia
• Curvamento dos membros inferiores, dor óssea, fraqueza muscular
• Erosão subperiostial (hiperparatireoidismo secundário)
• Pseudofratura de ossos longos, costelas, escápulas e ramo do púbis ( zonas de Looser ou síndrome de Milkman)
Raquitismo e OsteomaláciaDiagnóstico / Tratamento
• Inicialmente, Ca e P normal• Em seguida, Ca normal e P• CaU, PTH, 1,25 (OH)2 D
• Vitamina D 50.000 - 10.000 U/dia - monitorização com CaU
• Síndrome disabsortiva: vitamina D parenteral• Deficiência de 1 hidroxilase: calcitriol
Osteoporose
• Doença ósteo-metabólica mais comum
• 50% das mulheres caucasianas e asiáticas menopausadas e 12,5% das mulheres de outras raças vão apresentar fratura osteoporótica;
• massa óssea com deterioração microarquitetural, levando a fragilidade óssea e risco de fratura
Fatores de risco
OsteoporoseAvaliação clínica laboratorial
Marcadores de formação
• Fosfatase alcalina osso-específica: índice de atividade osteoblástica
• Osteocalcina: correlação com crescimento na infância e puberdade
• NTx, CTx, pró-colágeno: índices da síntese de colágeno
Marcadores de reabsorção
• Cálcio urinário: índice de atividade osteoclástica
• Hidroxiprolina urinária: catabolismo de colágeno
• Fosfatase ácida tartarato-resistente
Atividades CONTRA-INDICADAS para indivíduos osteoporóticos
• Aeróbica de alto impacto – risco de fraturas
• Flexão da coluna – risco de colapso vertebral
• Step e caminhadas em terrenos irregulares – risco de quedas
• Movimentos resistidos de adução e abdução do quadril – risco de fraturas
proximais do fêmur