27/04/2015

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Curso: Farmcia

Prof. Jeandre Augusto Jaques

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Glicose

Posio central no metabolismo.

Obteno?

Consumo:

Eritrcitos.

Clulas neurais.

Hepatcitos.

Tecido muscular e tecido adiposo.

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Digesto e absoro de carboidratos

Boca

Amido/Glicognio Estruturas menores

Duodeno

Oligossacardeos Glicose

Maltose

Maltotriose

Dextrinas

-amilase salivar

-amilase pancretica

(14)

(14)

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Digesto e absoro de carboidratos

Clulas epiteliais

Maltose

Maltotriose Monossacardeos

Dextrinas

Lactose

Sacarose

Maltase

-1,6-glicosidase

Lactase

Sacarase

Glicose

Galactose

Frutose

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Receptores GLUT

, hipocampo

, eritrcitos

Glicose ~ 5 mM

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Insulina e Glucagon

Regulao das vias metablicas

Fgado;

Tecido muscular;

Tecido adiposo;

Etc.

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1. Gliclise

2. Gliconeognese

3. Glicogenlise

4. Glicognese

5. Regulao das vias

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O que ?

Para que serve?

Onde ocorre?

Quando ocorre?

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1 glicose (6C) 2 piruvato (3C).

Parte da energia livre da glicose conservada na forma de ATP e NADH.

ATP formado no nvel do substrato.

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Gliclise 10 Reaes. FASE PREPARATRIA

FASE DE COMPENSAO

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Rendimento lquido:

2 ATP por molcula de glicose.

(4 ATP 2ATP da fase de investimento)

A energia tambm conservada com a formao de 2 NADH por molcula de glicose.

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Em organismos aerbios ou em tecidos em condies aerbias, a gliclise apenas o primeiro estgio da degradao completa da glicose.

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O piruvato formado na gliclise mais adiante metabolizado por trs rotas catablicas:

1. oxidado (- CO2) para gerar o grupo acetil da acetil-CoA que completamente oxidado a CO2 no ciclo do cido ctrico. Os eltrons originados dessas oxidaes so transferidos ao O2 por uma cadeia de transportadores de eltrons na mitocndria, formando H2O;

2. Outro destino a sua reduo a lactato por meio de fermentao lctica;

3. Em alguns tecidos vegetais e em certos invertebrados, protistas e micro-organismos como levedura da fabricao da cerveja e do po, o piruvato convertido, em hipxia ou condies anaerbicas, em etanol e CO2, na fermentao etanlica (alcolica).

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Em condies aerbicas:

NADH NAD+ + 2 eltrons (H- O2) H2O

Em condies de hipxia (pouco oxignio):

NADH NAD+ + 2 eltrons (H- ? ? ? ? ? )

Regenerao do NAD+ para que a oxidao da glicose continue!

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Problema!!!

A falha na regenerao de NAD+ deixaria a clula carente de aceptor de eltrons para a oxidao de gliceraldedo-3-fosfato, e as reaes geradoras de energia da gliclise cessariam.

Portanto, NAD+ deve ser regenerado de alguma outra forma.

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Soluo!!!

As clulas primitivas que viviam em uma atmosfera praticamente desprovida de oxignio tiveram que desenvolver estratgias para obter energia de molculas combustveis em condies anaerbicas.

Muitos organismos mantiveram a capacidade de regenerar NAD+ na gliclise em condies anaerbicas:

NADH NAD+ + 2 eltrons (H- Piruvato) Lactato ou Etanol

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Quando tecidos animais no podem ser supridos com oxignio suficiente para realizar a oxidao aerbica do piruvato e do NADH produzidos na gliclise (condio de hipxia), NAD+ regenerado a partir de NADH pela reduo do piruvato a lactato.

Alguns tecidos e tipos celulares (como eritrcitos, que no possuem mitocndria) produzem lactato a partir de glicose mesmo em condies aerbicas.

A reduo do piruvato por essa via catalisada pela enzima lactato-desidrogenase.

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eltrons O2 H2O

NADH + H- (Piruvato) Lactato

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Sem problemas estequiomtricos!

Na gliclise, a desidrogenao de duas molculas de gliceraldedo-3-fosfato: 2 NAD+ 2 NADH.

2 NADH 2 NAD+ + 2 H- ( Piruvato) Lactato

Sem variao lquida de NAD+ ou NADH!

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Leveduras e outros micro-organismos fermentam glicose em etanol e CO2, em vez de lactato.

A glicose convertida a piruvato pela gliclise, e o piruvato convertido a etanol e CO2 em um proceso de duas etapas.

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1 etapa: o piruvato descarboxilado em uma reao irreversvel catalisada pela piruvato-descarboxilase.

2 etapa: o acetaldedo reduzido a etanol pela ao da lcool-desidrogenase, com o poder redutor fornecido pelo NADH derivado da desidrogenao do gliceraldedo-3-fosfato.

Etanol e CO2- so os produtos finais da fermentao etanlica.

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O que ?

Para que serve?

Onde ocorre?

Quando ocorre?

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Gesto de glicose!

Estocar e consumir

ou

Produzir e mobilizar

?

R: [glicose], insulina, glucagon, epinefrina.

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A glicose do sangue a principal ou a nica fonte de combustvel para alguns tecidos.

Quais?

Encfalo 120 g de glicose/dia.

Mais da metade de toda a glicose estocada como glicognio nos msculos e no fgado.

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Estoques de glicose

Fgado + Tecido muscular nem sempre suficiente.

Jejum glicognio.

Gerao de glicose para atender a demanda:

Gliconeognese.

Converso de precursores no glicdicos em glicose.

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Em mamferos, a gliconeognese ocorre

principalmente no Fgado, e em menor extenso no crtex renal e nas clulas epiteliais que revestem internamente o intestino delgado.

Precursores importantes:

Lactato

Piruvato

Glicerol

Aminocidos glicognicos.

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1 reao

Lactato

Glicerol

(na mitocndria)

A gliconeognese e a gliclise so reciprocamente

reguladas

2 reao

3 reao

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1 reao - A converso de piruvato em PEP (requer duas reaes);

2 reao - A converso da frutose-1,6-bifosfato a frutose-6-fosfato;

3 reao - A converso de glicose-6-fosfato em glicose.

Contorno das reaes irreversveis da via glicoltica:

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Reao final da gliconeognese, a desfosforilao da glicose-6-fosfato para formar glicose.

Catalisada pela glicose-6-fosfatase (no h sntese de ATP), sendo a hidrlise de uma ligao ster fosfato.

Esta enzima encontrada nos hepatticos (+ clulas renais + clulas epiteliais do ID), mas no encontrada em outros tecidos, que so portanto, incapazes de fornecer glicose para o sangue.

Se outros tecidos tivessem a glicose-6-fosfatase, esta atividade enzimtica hidrolisaria a glicose-6-fosfato necessria para a gliclise nesses tecidos.

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Excesso de glicose formas polimricas de armazenamento:

Glicognio nos vertebrados e em muitos micro-organismos.

Amido nas plantas.

Glicognio: Glc(14)Glc Glc(16)Glc -ramificaes

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Glicognio Ubquo.

Tecido muscular (1-2 %):

Fonte de energia para o msculo.

Tecido heptico (at 10%):

Funo: reservatrio para os tecidos extra-hepticos;

Quando necessrio?

Particularmente importante para que clulas/tecidos?

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O que ?

Para que serve?

Onde ocorre?

Quando ocorre?

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As unidades de glicose das ramificaes externas do glicognio entram na via glicoltica pela ao de trs enzimas:

1. Glicognio-fosforilase;

2. Enzima de desramificao do glicognio;

3. Fosfoglicomutase (isomerase).

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Remoo, pela glicognio-fosforilase, de um resduo de glicose da extremidade no redutora de uma cadeia de

glicognio. Este processo repetitivo; a enzima remove sucessivos resduos de glicose at que alcance a quarta

unidade de glicose antes de um ponto de ramificao.

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2 reaes para a remoo das ramificaes:

Remoo dos resduos (14) da ramificao;

Hidrlise da ligao (16).

Glicognio-fosforilase continua a catlise.

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Glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato.

Destinos da glicose-1-fosfato?

Msculo?

Fgado?

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A reao catalisada pela fosfoglicomutase. (1) A enzima doa seu grupo fosforil para a glicose-1-fosfato,

produzindo glicose-1,6-bifosfato. (2) Em seguida, , o grupo fosforil do C-1 da glicose-1,6-bifosfato

transferido de volta para a enzima, restaurando a fosfoenzima e produzindo glicose-6-fosfato. 42

Os resduos prximos a uma

ramificao so removidos por um

processo em duas etapas que

requer a enzima de desramificao

bifuncional.

-Na primeira a atividade de

transferase da enzima remove um

bloco de trs resduos de glicose da

ramificao para uma extremidade

no redutora prxima, o qual

religado por uma ligao (14).

-O resduo remanescente no ponto

de ramificao, em ligao (16),

ento liberado como glicose livre

pela atividade de glicosidase

(16) da enzima de

desramificao.

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NO ESQUEA QUE ...

No fgado, a degradao do glicognio serve PARA liberar glicose para o sangue quando a glicemia diminui, como acontece entre as refeies.

Requer: glicose-6-fosfatase, particularmente presente no fgado, mas no em outros tecidos.

O msculo e o tecido adiposo no podem converter a glicose-6-fosfato em glicose, pois no possuem a glicose-6-fosfatase e, por isso, estes tecidos no fornecem glicose para o sangue.

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O que ?

Para que serve?

Onde ocorre?

Quando ocorre?

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1. Fosfoglicomutase;

2. UDP-glicose;

3. Glicognio sintase;

4. Enzima de ramificao;

5. Glicogenina.

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A sntese de glicognio ocorre em quase todos os tecidos animais, mas mais importante no fgado e no msculo esqueltico.

O ponto de partida para a sntese de glicognio a glicose-6-fosfato.

Glicose

Glicose-6-P Glicognio

Lactato (eritrcitos)

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Glicose-6-P Glicose-1-P

Glicose-1-P UDP-Glc

Doador de resduos de glicose na reao catalisada pela glicognio-sintase.

Transferncia da glicose da UDP-glicose para uma extremidade no redutora de uma molcula ramificada de glicognio.

Fosfoglicomutase

UDP-Glc-pirofosfatase

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Na glicognese, a cadeia do glicognio alongada pela glicognio-sintase. A enzima transfere o resduo de glicose da UDP-glicose para a extremidade no redutora de uma ramificao para fazer uma nova ligao (14)

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A glicognio-sintase no pode formar as ligaes (16) encontradas nos pontos de ramificao do glicognio.

Enzima de ramificao:

Ramificao contendo pelo menos 11 unidades de Glc.;

Fragmento terminal de 6-7 monmeros;

Grupo -OH do C-6 de um res. de glicose em uma posio mais interna do polmero.

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Glicognio-sintase polimeriza as extremidades no-redutoras.

Efeito biolgico da ramificao:

Mais stios acessveis glicognio-fosforilase ou glicognio-sintase, que agem somente nas extremidades no redutoras.

51

A glicognio-sintase no consegue iniciar uma cadeia de glicognio de novo.

A protena glicogenina ao mesmo tempo o iniciador, sobre o qual so montadas novas cadeias, e a enzima que catalisa essa montagem.

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Sntese de uma nova molcula de glicognio

Transferncia de um resduo de glicose da UDP-glicose para a glicogenina, catalisada pela prpria protena/enzima.

Gligonenina: tambm alonga a cadeia pela adio sequencial de + sete resduos de glicose, cada um derivado de uma UDP-glicose.

Neste ponto, a glicognio-sintase age, alongando ainda mais a cadeia de glicognio.

53

A glicogenina e a estrutura da partcula do

glicognio. Primeiramente, uma molcula de

glicose proveniente da UDP-glicose ligada ao

grupo OH de um resduo de tirosina da

glicogenina, pela atividade glicosiltransferase da

prpria protena. Atravs da atividade de extenso

de cadeia a glicogenina repete este processo de

adio de monmeros de glicose at formar uma

molcula nascente de glicognio com oito resduos

de glicose unidos por ligaes glicosdicas (14).

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A B

C D PFK-2/F-2,6-BPase

E F

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Isoformas com propriedades diferentes:

Km (glicose)

Hexocinase I < 0,1 mM

Hexocinase II < 0,1 mM

Hexocinase III < 0,1 mM

Hexocinase IV 7-10 mM (S0,5)

Glicose: ~ 5 mM

(-) Glicose-6-P

(+) Pi

Menos sensvel

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Hexocinase IV (Glicocinase)

Clulas -pancreticas

Tecido heptico

Regulao por sequestro nuclear (fgado):

Glicemia Insulina transcrio

GK-RP

[Glicose] < 5 mM

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1. Glicemia Glucagon Transcrio.

2. [Glicose-6-P] basal ~ 0,2 mM

Gliconeognese [Glicose-6P]

Km ~ 3 mM

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Fosfofrutocinase-1 (PFK-1)

Comprometetimento com a gliclise.

AG e corpos cetnicos [citrato]

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Frutose-1,6-Bifosfatase (FBPase-1)

Gliconeognese.

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Fosfofrutocinase-2/Frutose-2,6-bifosfatase

Atividades reciprocamente reguladas:

Insulina e glucagon.

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Regulao alostrica e covalente reversvel.

Somente o fgado

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No tecido muscular

Adrenalina [AMPc] PKA.

Ativao da glicogenlise.

Ativao da gliclise ( fgado).

(+) Glicogenlise

(+) Gliclise

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1. Piruvato-carboxilase

(+) Acetil-CoA

2. PEP-carboxicinase

Jejum Glucagon transcrio.

Glc Insulina efeitos opostos.

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Baixa energia Alta energia

Intermedirios de

*

*Hexocinase IV / Glicocinase pouco sensvel

, frutose-2,6-BP

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Glicognio-fosforilase

Regulao alostrica e covalente reversvel.

PKA ativa a cinase da fosforilase.

Fosforilase ativa! (-) Glicose

* Bloqueia o stio de ligao do AMP.

*ATP ---------- (-)

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Glicognio-fosforilase

Msculo

Adrenalina PKA ativa

Fgado

Glucagon PKA ativa

Adrenalina PKA ativa

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(-) Glicose

Expe os resduos fosforilados PP1 inativao

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Msculo

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Glicognio-sintase

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