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Introdução à Neurociência Computacional (Graduação)– Antonio Roque – Aula 14

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Modelagem de Sinapses

Há dois tipos de sinapses, químicas e elétricas. Vamos começar considerando apenas a

sinapse química, que é tida como a mais importante segundo a maioria dos neurocientistas.

Uma sinapse química padrão conecta o axônio do neurônio que envia o estímulo, chamado

de neurônio pré-sináptico, a um dendrito do neurônio que recebe o estímulo, chamado de

neurônio pós-sináptico (veja a figura abaixo).

Quando um potencial de ação chega ao terminal do axônio do neurônio pré-sináptico, uma

série de eventos acontece:

- Canais de cálcio na membrana do terminal pré-sináptico se abrem e íons de Ca2+

entram na célula pré-sináptica.

- Os íons de Ca2+ provocam a fusão de vesículas que contêm neurotransmissores com

a membrana pré-sináptica, liberando esses neurotransmissores na fenda sináptica.

- Depois que as vesículas liberam seu conteúdo, elas retornam ao meio intracelular do

neurônio pré-sináptico e são “recarregadas” com neurotransmissores para ser usadas

novamente no futuro.


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- Os neurotransmissores liberados na região do meio extracelular entre os dois

terminais sinápticos – chamada de fenda sináptica – se difundem pela fenda

sináptica e se ligam a receptores na membrana do dendrito do neurônio pós-

sináptico.

- Há dois tipos básicos de receptores na membrana do neurônios pós-sináptico:

receptores ionotrópicos e receptores metabotrópicos. Os receptores ionotrópicos são

canais iônicos que se abrem quando se ligam a um neurotransmissor e deixam

passar íons para dentro ou para fora do neurônio pós-sináptico. Os receptores

metabotrópicos serão descritos mais adiante.

- Dependendo do tipo de neurotransmissor, quando ele se liga a um receptor

ionotrópico isso pode provocar uma pequena despolarização local na membrana

(pela entrada de carga positiva) ou uma pequena hiperpolarização local na

membrana (pela entrada de carga negativa).

- Uma despolarização local na membrana é chamada de potencial pós-sináptico

excitatório e uma hiperpolarização local é chamada de potencial pós-sináptico

inibitório. A figura abaixo mostra um exemplo de um potencial pós-sináptico

excitatório.

- Um neurônio pré-sináptico sempre libera o mesmo tipo de neurotransmissor: quando

ele provoca uma despolarização local, o neurônio pré-sináptico é chamado de

excitatório e a sinapse é dita excitatória; quando ele provoca uma hiperpolarização

local, o neurônio pré-sináptico é chamado de inibitório e a sinapse é dita inibitória.


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- A Figura abaixo ilustra um potencial pós-sináptico excitatório e um potencial pós-

sináptico inibitório. É costume referir-se a esses potenciais pós-sinápticos por suas

siglas em inglês: EPSP e IPSP.

- A transmissão sináptica é um processo muito rápido. O tempo gasto entre a chegada

de um potencial de ação ao terminal do neurônio pré-sináptico e a geração de um

potencial pós-sináptico (excitatório ou inibitório) é da ordem de um milissegundo.

- Para que o neurônio pós-sináptico esteja novamente pronto a ser afetado pela

chegada de novos potenciais de ação ao terminal do neurônio pré-sináptico, um

processo de liberação muito rápido (de menos de 1 ms) ocorre na sua membrana.

- Este processo de liberação é feito por células gliais especializadas, denominadas

“transportadoras”. As transportadoras removem os neurotransmissores da membrana

pós-sináptica antes da chegada de um novo potencial de ação, alteram sua

conformação e os transportam ao neurônio pré-sináptico para que eles sejam re-

armazenados nas suas vesículas.

- Há também neurotransmissores que não provocam a abertura de canais iônicos de

forma direta, mas apenas de forma indireta. Estes neurotransmissores se ligam a

receptores específicos que não possuem canais iônicos, os chamados receptores

metabotrópicos.

- Quando um neurotransmissor se liga a um receptor metabotrópico, este libera

proteínas chamadas de “proteínas G” no meio intracelular. As proteínas G se ligam a

moléculas sinalizadoras – chamadas de segundos mensageiros – que desencadeiam

uma sequência de eventos bioquímicos no interior do neurônio pós-sináptico.


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- Esta sequência pode causar diversos fenômenos, como a abertura de canais iônicos,

a alteração conformacional (sem a abertura de canais) de proteínas de membrana e

de moléculas transportadoras e até alterações na expressão gênica.

- As modificações causadas pela ligação de um neurotransmissor com um receptor

metabotrópico ocorrem mais lentamente e são mais duradouras do que as

modificações causadas pela ligação de um neurotransmissor com um receptor

ionotrópico. Além disso, elas podem ocorrer em locais mais distantes da região da

sinapse.

- A figura abaixo ilustra esquematicamente o funcionamento dos receptores

ionotrópicos e metabotrópicos.

Os potenciais pós-sinápticos (excitatórios ou inibitórios) têm durações muito maiores que

a de um potencial de ação. Um potencial pós-sináptico típico tem uma fase de subida que

leva de 1 a 2 ms e um tempo de decaimento mais lento, que leva de 3 a 5 ms. A figura a

seguir ilustra um potencial pós-sináptico típico.


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O principal neurotransmissor excitatório do cérebro é o glutamato e o principal

neurotransmissor inibitório é o GABA (ácido γ-aminobutírico). Os dois podem atuar tanto

sobre receptores ionotrópicos como metabotrópicos.

Os principais receptores ionotrópicos para o glutamato são os chamados receptores AMPA

e NMDA. Eles recebem estes nomes por causa das drogas agonistas que os ativam (ácido

α-amino-3-hidroxi-metil-4-isoxazolepropriônico, ou AMPA; e N-metil-D-aspartato, ou

NMDA). Tanto os receptores AMPA como NMDA, quando ligados ao glutamato, atuam

como canais iônicos para cátions em geral (Na+, Ca2+, etc), embora o receptor NMDA seja

mais permeável ao Ca2+ do que o receptor AMPA. As correntes resultantes (para dentro da

célula) têm potenciais de reversão em torno de 0 mV.

A corrente iônica associada ao receptor AMPA é ativada e inativada muito rapidamente. Já

a corrente associada ao receptor NMDA é ativada mais lentamente e a sua inativação é

muito mais lenta. Além disso, a condutância dos receptores NMDA tem uma dependência

com a voltagem mais complicada e o seu comportamento não pode ser reproduzido pelo

modelo padrão de Hodgkin-Huxley. Para modelá-la, é necessário modificar um pouco o

modelo de Hodgkin-Huxley.

O neurotransmissor inibitório GABA ativa dois tipos de receptores, chamados de GABAA

e GABAB. O receptor GABAA é ionotrópico e constitui um canal iônico para o Cl− cuja

condutância se ativa e inativa de maneira relativamente rápida. Já o receptor GABAB é

metabotrópico e produz um aumento mais lento e duradouro da condutância ao K+. As

correntes resultantes (para dentro ou para fora da célula) têm potenciais de reversão em

torno de −75 mV.

Estudos experimentais com o uso da técnica de patch-clamp (ver aula 10), que permite o

registro da atividade de um único canal, mostram que os potenciais pós-sinápticos são

eventos macroscópicos resultantes do comportamento de uma população de canais iônicos

que transitam rapidamente entre os seus estados condutor e o não condutor.


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Por causa disso, a geração dos potenciais pós-sinápticos pode ser bem modelada pelo

formalismo de Hodgkin e Huxley, que descreve o comportamento temporal de voltagens e

correntes em termos de alterações em condutâncias (a única exceção é condutância dos

receptores NMDA). Como se trata de sinapses, essas condutâncias são chamadas de

condutâncias sinápticas.

Segundo o formalismo de Hodgkin-Huxley, a corrente sináptica pela membrana do

neurônio pós-sináptico produzida após a chegada de um potencial de ação ao terminal do

neurônio pré-sináptico é dada por

(1)

onde gsin(t) é a condutância sináptica (que descreve a variação na condutância dos canais

sinápticos na membrana do neurônio pós-sináptico), Vpós(t) é a voltagem de membrana do

neurônio pós-sináptico e Esin é o potencial de reversão (equilíbrio) da sinapse.

Existem várias maneiras de modelar a condutância sináptica gsin(t). Uma maneira muito

popular em modelos de redes de neurônios é assumir que gsin(t) é uma função pré-

determinada de t que vale 0 para t < t0, onde t0 é o instante da chegada do potencial de ação

ao terminal pré-sináptico, e é positiva para t > t0:

(2)

onde é uma constante escolhida de tal forma que gsin(tpico) = gpico, onde gpico é o

valor de pico da curva descrita pela condutância sináptica a partir de t0. As formas

funcionais pré-determinadas mais usadas para a função z(t) são:

a) Decaimento exponencial simples:

(3)

ó


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b) Função alfa (assim chamada porque Rall lhe deu este nome em 1967):

(4)

c) Duas funções exponenciais:

(3)

para a modelagem de neurônios, a condutância de uma sinapse é representada pela

condutância máxima da sinapse (quando todos os canais sinápticos estão abertos), g ,

multiplicada pela fração de canais sinápticos abertos, r(t), onde r é uma variável com valor

entre 0 e 1.

Inserir aqui o material sobre funções alfa (ver curso SAIFR2)

A dependência temporal de r é governada pela dinâmica de liberação de

neurotransmissores do neurônio pré-sináptico após a chegada de um potencial de ação ao

seu terminal e pela dinâmica de ligação desses neurotransmissores com os receptores

localizados no neurônio pós-sináptico.

Essa dinâmica pode ser modelada por um modelo cinético de dois estados (ver, por

exemplo, Destexhe et al., 1998)

,TRTR

β

α

←

→+ (1)

onde R representa a quantidade de receptores não-ligados, T representa a quantidade de

transmissores liberada, TR representa a quantidade de receptores ligados a transmissores e


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α e β representam as taxas de transição entre os dois estados do sistema. As concentrações

de R e de TR devem obedecer à seguinte equação de conservação:

[ ] [ ] .1=+ TRR

Este modelo implica que a fração de receptores ligados (ou de canais abertos) r(t) obedece

à seguinte equação diferencial (considerando que existe um grande número de canais

iônicos e desprezando flutuações estatísticas):

( ) ).()(1)( trtrTdttdr

βα −−= (2)

Esta equação pode ser resolvida exatamente a partir da hipótese de que a liberação de

neurotransmissores ocorre em pulsos quadrados e idênticos disparados sempre que o

potencial de ação pré-sináptico ultrapassa um dado limiar (por exemplo, 0 mV).

Considerando que um pulso se inicia em t0 e vai até t1 (duração igual a t1 − t0) e que a sua

amplitude é constante e igual a Tmax, podemos dividir o pulso em duas fases distintas: (a)

durante um pulso; e (b) após um pulso. A equação (2) pode ser resolvida analiticamente

para cada uma dessas duas fases. Seja:

a) Durante um pulso (t0 < t < t1): T = Tmax;

b) Após um pulso (t > t1): T = 0.

Durante o pulso – caso (a) –, a equação (2) fica,

( ) ( ) .)()(1)(maxmaxmax rTTtrtrT

dttdr

βααβα +−=−−=

Dividindo-se ambos os lados por (αTmax+β),

( ) ( ).)(1

max

max

max

rTT

dttdr

T−

+=

+ βαα

βα

Definindo-se,

( ),

max

max

βαα

+≡∞ T

Tr (3)


9

( )βατ

+≡

max

1T , (4)

pode-se reescrever a equação (2) como,

.)( rrdttdr

−= ∞τ (5)

Esta equação tem como solução (lembre-se que ela é válida para t0 < t < t1):

( ) τ)(

00

0

)()(tt

ertrrttr−

−

∞∞ −+=− . (6)

Após o pulso – caso (b) –, a equação (2) torna-se,

),()( trdttdr

β−= (7)

cuja solução (lembre-se que ela é válida para t > t1) é:

.)()( )(11

1ttetrttr −−=− β (8)

A condutância sináptica é modelada pela equação,

).()( trgtgs = (9)

Para cada fase de um pulso (durante ou depois dele), r(t) obedece, ou à equação (6), ou à

equação (8).

Da mesma forma, a corrente sináptica associada à condutância acima é dada por:

( )ss EVtgI −= )(sin , (10)

onde V é o potencial de membrana, Es é o potencial de reversão da corrente sináptica e

gs(t) é a condutância da sinapse dada por (9). Para cada fase de um pulso, ela é modelada

pelas equações (6) ou (8).

A aproximação de tratar as quantidades de neurotransmissores liberadas como pulsos

quadrados idênticos simplifica bastante a resolução numérica de um sistema de neurônios


10

acoplados sinapticamente. Ao invés de ter que resolver uma equação diferencial como a

(2) para cada sinapse, basta calcular numericamente a equação (6) ou a (8), dependendo da

fase do pulso em que se esteja, e isto envolve basicamente o cálculo de exponenciais (que

podem ser pré-calculadas e tabeladas para facilitar a eficiência computacional).

Para maiores detalhes sobre como implementar numericamente o modelo descrito pelas

equações (6) e (8), sugere-se o artigo de Destexhe et al. (1998).

Uma simulação de uma sinapse excitatória entre dois neurônios modelada pelas equações

(6) e (8) foi feita por Giugliano e Arsiero (2006). Uma figura desse artigo é reproduzida

abaixo, mostrando que o modelo captura as propriedades de saturação e somação temporal

quando ocorrem múltiplos eventos pré-sinápticos.

Foi mencionado acima que a condutância do receptor NMDA tem uma dependência com a

voltagem diferente da observada nas outras condutâncias. Para modelar essa dependência,

a corrente sináptica por um receptor NMDA costuma ser descrita da forma usual (equação

10) multiplicada por um termo a mais que depende de V:

( )sNMDAsNMDA EVVgtrgI −= )()(NMDA . (11)

Nesta equação, os termos NMDAg , rs(t) e Es têm as interpretações usuais descritas acima.

O termos gNMDA(V), no entanto, descreve uma dependência a mais da condutância do

receptor NMDA em relação à voltagem V devido ao fato de que quando o potencial de

membrana do neurônio pós-sináptico está próximo do seu valor de repouso os receptores

NMDA são bloqueados por íons de magnésio (Mg2+). Quando o neurônio pós-sináptico é

despolarizado, esses íons de magnésio são removidos dos receptores e permitem a

passagem de carga elétrica.


11

Jahr e Stevens (1990) propuseram, a partir de um ajuste de curvas experimentais, uma

expressão para descrever o comportamento de gNMDA(V) que tornou-se amplamente

utilizado em modelos computacionais. A expressão deles é:

[ ] ( ) .mV 13,16/expmN 57,3

Mg1)(12 −+

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−+= VVgNMDA (12)

Os canais iônicos formados pelos receptores NMDA conduzem tanto íons de cálcio (Ca2+)

como cátions monovalentes (principalmente Na+). A entrada no neurônio pós-sináptico de

íons de cálcio por seus receptores NMDA é um fenômeno crítico para a modificação de

longa duração da eficácia sináptica.

Note que a abertura dos receptores NMDA depende tanto da despolarização do neurônio

pré-sináptico (pela chegada de um potencial de ação no seu terminal) como da

despolarização do neurônio pós-sináptico (para que haja a retirada dos íons de magnésio).

Portanto, os receptores NMDA atuam como detectores de coincidência de atividade nos

neurônios pré- e pós-sináptico. Eles, portanto, desempenham um importante papel com

relação à chamada regra de Hebb para plasticidade sináptica que será vista na próxima

aula.

O fenômeno conhecido como depressão sináptica pós-ativação refere-se à diminuição da

amplitude do potencial pós-sináptico durante uma ativação sináptica repetitiva. Pode-se

modelar este fenômeno segundo o formalismo proposto por Abbott et al. (1997).

Segundo este formalismo, a condutância de uma sinapse é modelada por

),()()(sin trtzgtg = (13)

onde z(t) é uma variável que controla a eficácia sináptica. O valor de repouso desta

variável é tomado como 1, porém, sempre que ocorrer uma transmissão sináptica esse

valor é reduzido por um fator constante f (f < 1),


12

.fzz→

Após a redução, z(t) retorna exponencialmente ao seu valor de repouso com uma constante

de tempo τrec,

).(1)(rec tz

dttdz

−=τ (14)

Caso o intervalo entre dois spikes seja grande o suficiente, a variável de controle da

eficácia sináptica voltará ao seu valor de repouso. Com a diminuição do intervalo entre

spikes, isto é, com o aumento da freqüência dos potenciais de ação pré-sinápticos, a

variável de controle sofre forte redução. Isto implica em potenciais pós-sinápticos menores

e na conseqüente depressão pós-ativação.

Este mesmo modelo pode ser usado para modelar o fenômenos de facilitação sináptica de

curta duração, basta fazer f > 1.

O resultado de uma simulação da mesma sinapse entre dois neurônios do exemplo anterior

(Giugliano e Arsiero, 2006) com o modelo de depressão sináptica pós-ativação está

mostrado na figura abaixo.

Com relação às sinapses elétricas, pode-se modelá-las como resistências elétricas

conectando os citoplasmas de dois neurônios. A figura abaixo ilustra o circuito equivalente

correspondente a esse modelo. A sinapse elétrica é modelada como uma gap junction

conectando dois compartimentos modelados segundo o esquema de Hodgkin-Huxley.


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A conexão entre os citoplasmas das duas células é feita por uma resistência ôhmica RGJ.

As resistências variáveis modelando os canais ativos das duas células não estão mostradas

para não sobrecarregar a figura. A figura também ilustra o processo de estimulação de uma

célula por injeção de corrente externa, Iinj, mostrando que parte dela pode escapar pela gap

junction e ir para a outra célula.

Referências

1. Abbott, L. F., Varela, J. A., Sen, K. and Nelson, S. B., Synaptic depression and cortical

gain control. Science, 275:220-224, 1997.

2. Destexhe, A., Mainen, Z. F. and Sejnowski, T. J., Kinetic Models of Synaptic

Transmission. In: Koch, C. and Segev, I. (eds.), Methods in Neural Modeling: From

Ions to Networks, 2nd. Edition. Cambridge, MA: MIT Press, 1998, pp. 1-25.

3. Giugliano, M. and Arsiero, M., Modeling of biological neuronal networks. In: Akay,

M. (ed.), Wiley Encyclopedia of Biomedical Engineering, New York, Wiley, 2006.

4. Jahr, C. E. and Stevens, C. F., A quantitative description of NMDA receptor channel

kinetic behavior. Journal of Neuroscience, 10:1830-1837, 1990.

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