1

Monografia do ProdutoMonografia do Produto

2

Sumário INTRODUÇÃO.................................................................................................................... 4 HISTÓRICO DA DOENÇA POR ROTAVÍRUS ........................................................................... 6 

Morfologia ...................................................................................................................... 6 Estrutura..............................................................................................................................................6 Classificação dos sorotipos.................................................................................................................7 Transmissão........................................................................................................................................8 Patogênese .........................................................................................................................................8 

Perfil Clínico da Gastrenterite por Rotavírus .......................................................................... 9 Apresentação clínica ...........................................................................................................................9 Diagnóstico .......................................................................................................................................11 Controle.............................................................................................................................................11 

Epidemiologia da Gastrenterite por Rotavírus ...................................................................... 12 Incidência ..........................................................................................................................................12 Populações especiais sob maior risco da doença por rotavírus grave..............................................12 Morbidade e Mortalidade...................................................................................................................14 Impacto econômico ...........................................................................................................................15 Impacto na família .............................................................................................................................16 

Resposta Imune ............................................................................................................ 17 Indução de imunidade.......................................................................................................................17 Proteção conferida por infecção repetida..........................................................................................17 

Pesquisa de Sorotipos .................................................................................................... 18 Tendências mundiais ........................................................................................................................18 Pesquisa na Austrália........................................................................................................................18 Pesquisa no Brasil.............................................................................................................................19 Pesquisa na China ............................................................................................................................20 Pesquisa no México ..........................................................................................................................20 Pesquisa na Coréia do Sul................................................................................................................20 Pesquisa em Taiwan.........................................................................................................................21 

DESENVOLVIMENTO DE VACINA CONTRA ROTAVÍRUS ....................................................... 22 Vacinas Jennerianas monovalentes ................................................................................... 22 Vacinas Jennerianas modificadas baseadas em rearranjos animal-humano ................................ 22 O conceito e o processo de rearranjos ................................................................................ 23 Fundamento para as vacinas multivalentes contra rotavírus .................................................... 25 Eficácia da variação da dose com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente..................... 25 

Proteção contra todos os tipos de gastrenterite por rotavírus...........................................................25 Proteção contra gastrenterite grave por rotavírus .............................................................................26 

Fundamento do esquema de 3 doses da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente....................... 26 Vacina monovalente com rearranjo humano P1AG1-bovino (WC3) .................................................26 Precursor tetravalente da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente ......................................27 

A questão da proteção cruzada contra sorotipos não incluídos nas vacinas ................................ 27 

3

Fundamento da administração oral das vacinas contra rotavírus............................................... 28 Implicações da eliminação viral após a vacinação ................................................................. 29 

PERFIL DO PRODUTO Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente................................... 30 Química ....................................................................................................................... 30 Forma farmacêutica........................................................................................................ 30 Indicações.................................................................................................................... 31 Posologia e Administração ............................................................................................... 31 Mecanismo de Ação ....................................................................................................... 33 

ESTUDO DE EFICÁCIA E SEGURANÇA PARA ROTAVÍRUS (REST) ......................................... 34 Desenho do Estudo ........................................................................................................ 34 Risco de Intussuscepção (Desfecho Primário) ...................................................................... 35 Eficácia no Subestudo de Eficácia Clínica ........................................................................... 37 Eficácia em Bebês Prematuros ......................................................................................... 40 Eficácia em Bebês que Receberam Outras Vacinas Concomitantemente ................................... 40 Imunogenicidade ........................................................................................................... 40 Tolerabilidade ............................................................................................................... 41 

Incidência de doenças gastrintestinais exceto a intussuscepção .....................................................41 Perfil de segurança em bebês prematuros........................................................................................42 Perfil de segurança quando administrada com outras vacinas .........................................................42 

Contra-indicações .......................................................................................................... 43 Precauções .................................................................................................................. 43 Gravidez ...................................................................................................................... 44 Uso pediátrico ............................................................................................................... 45 Interações medicamentosas ............................................................................................. 45 

INFORMAÇÕES GERAIS SOBRE O PRODUTO ..................................................................... 46 Forma Farmacêutica e Apresentações................................................................................ 46 Instruções para os profissionais de saúde ........................................................................... 46 Informações aos pais/tutores ............................................................................................ 46 

Referências bibliográficas ................................................................................................. 47 Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente – Circular aos Médicos.................................. 55 

Características Farmacológicas......................................................................................... 55 Mecanismo de Ação ....................................................................................................... 55 Eficácia........................................................................................................................ 56 Indicações .................................................................................................................... 62 Posologia ..................................................................................................................... 62 Advertências................................................................................................................. 64 Reações Adversas ......................................................................................................... 66 Superdose .................................................................................................................... 69 Armazenamento ............................................................................................................. 69 

Antes de administrar a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

4

INTRODUÇÃO Os rotavírus integram uma grande família de vírus conhecida por causar gastrenterite em animais domésticos e em seres humanos.1,2 O rotavírus é a principal causa de diarréia grave em crianças com menos de 5 anos de idade.3 O vírus causa um espectro de doença que varia desde infecção assintomática até desidratação grave em conseqüência de vômitos e diarréia.4

O controle da gastrenterite por rotavírus é de suporte, envolvendo terapia de reidratação oral (TRO), para desidratação leve a moderada e perda de eletrólitos, e terapia intravenosa imediata para desidratação grave, choque ou ambos.5

Em todo o mundo, quase todas as crianças serão infectadas por rotavírus até os cinco anos de idade; estima-se que 1 em 5 procurará tratamento médico, 1 em 58 será hospitalizada e 1 em 285 morrerá em conseqüência da doença por rotavírus.8 Na realidade, entre as crianças com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em razão de gastrenterite aguda, o rotavírus é o agente causador mais freqüente.7

Os custos econômicos associados à infecção por rotavírus durante a infância são substanciais; a gastrenterite pediátrica por rotavírus representa atualmente um importante problema de saúde pública.8 Estudos demonstraram o alto custo da infecção por rotavírus, mesmo em situações em que é usada a solução de reidratação oral. Esses achados indicam a necessidade de medidas preventivas eficazes, tais como vacinas.9,10

A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina de nova geração composta de 5 rearranjos de rotavírus humano-bovino. Quatro rearranjos expressam uma das proteínas do capsídeo externo humano (G1, G2, G3 ou G4) e a proteína de ligação P7 de bovinos. O quinto rearranjo do vírus expressa a proteína de ligação humana P1[8] e a proteína G6 do capsídeo externo de bovinos.11 Os sorotipos de rotavírus humano incluídos na vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foram selecionados porque causaram mais de 90% da doença por rotavírus na América do Norte, Europa e Austrália e 88% da doença por rotavírus em todo o mundo entre 1973 e 2003.12

A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é indicada para a prevenção da gastrenterite por rotavírus em lactentes e crianças causada pelos sorotipos G1, G2, G3, G4 e sorotipos G que contenham P1A[8] (como o G9). A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a partir das 6 semanas de idade. Um esquema de vacinações com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente consiste de 3 doses administradas por via oral.12

O Rotavirus Efficacy and Safety Trial (REST – Estudo de Eficácia e Segurança para o Rotavírus), um estudo fase III conduzido de 2001 a 2004 em 11 países (basicamente em países desenvolvidos), avaliou a segurança da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente no que se refere à intussuscepção, bem como a eficácia contra a gastrenterite por rotavírus de ocorrência natural por compostos dos sorotipos G incluídos na vacina.13 Lactentes sadios de 6 a 12 semanas de idade foram designados para receber 3 doses orais da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente ou placebo a intervalos de 4 a 10 semanas. Um total de 68.038 lactentes recebeu pelo menos uma dose da vacina ou do placebo no estudo. A pesquisa ativa não revelou aumento significativo no risco de intussuscepção nos que recebem a vacina em comparação com o placebo em qualquer período durante o estudo, sendo comprovada a hipótese primária de segurança.13

O Subestudo de Eficácia Clínica (n=5.673) foi baseado na pesquisa ativa de todos os episódios de gastrenterite, incluindo consultas médicas devido à gastrenterite; os pais ou tutores eram contatados a cada duas semanas. A avaliação da eficácia nesse estudo foi baseada em 2.834 indivíduos aos quais foi administrada vacina e 2.839 que receberam placebo na Finlândia e nos Estados Unidos (incluindo indivíduos da nação Navajo e da tribo

5

Apache de White Mountain). Durante a primeira temporada de rotavírus depois da vacinação, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade (leve, moderada e grave), que ocorreu 14 dias ou mais depois da terceira dose, foi de 74%.13 A eficácia contra a gastrenterite grave foi de 98%. A eficácia contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade durante as duas temporadas depois da vacinação foi de 71%.12

Em um subestudo com 204 lactentes prematuros (<36 semanas de gestação) incluídos no REST, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi de 70,3%, o que foi semelhante à eficácia observada na população geral.12 Em um subestudo envolvendo lactentes que receberam concomitantemente a vacina combinada contra difteria, tétano e pertussis acelular, a vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b, a vacina de poliomielite [vírus inativados]) e vacina pneumocóccica conjugada 7 - valente, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade foi de 89,5%, o que foi comparável à eficácia global da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente no REST.12

Embora a relação entre resposta de anticorpos à vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e a proteção contra a gastrenterite por rotavírus não tenha sido ainda estabelecida,12 ocorreu soroconversão (aumento de ≥3 vezes depois da vacinação em comparação com os títulos no período basal) em 95,2% de 189 pacientes avaliáveis no estudo REST que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com 14,3% dos 161 indivíduos avaliáveis que receberam placebo.13

No REST, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi geralmente bem tolerada.13 Entre os 9.605 lactentes incluídos no Subestudo Detalhado de Segurança (4.806 receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e 4.799 receberam placebo), as taxas de ocorrência de febre, vômitos e diarréia no período de 42 dias depois de qualquer dose foram similares entre os indivíduos que receberam vacina e os que receberam placebo. O perfil de segurança em lactentes prematuros incluídos no REST foi comparável ao observado na população total do estudo, indicando que a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente será geralmente bem tolerada em lactentes sadios nascidos prematuramente.12 Quando administrada com outras vacinas nesse estudo clínico, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi em geral bem tolerada; as reações adversas observadas mais freqüentemente (incidência ≥10%) nos grupos da vacina e do placebo foram conjuntivite, diarréia, vômitos, enterite, pirexia, nasofaringite, rinite e infecção do trato respiratório superior.12

Antecipando-se aos resultados de estudos clínicos envolvendo as vacinas do rotavírus conduzidos nos países em desenvolvimento, a Aliança Global para Vacinas e Imunização (Global Alliance for Vaccines and Immunization - GAVI) e a Organização Mundial de Saúde (OMS), entre outras organizações, estimulam a introdução acelerada dessas vacinas nos países mais pobres do mundo, onde a gastrenterite por rotavírus ainda é letal.14 Uma vez estabelecida a eficácia, espera-se que os esforços para introduzir essas vacinas nos programas de vacinação de rotina tornem-se uma prioridade global.

Nos EUA, o Comitê Consultivo em Práticas de Imunização (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) recomendou a vacinação de rotina de todos os lactentes com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente depois de a vacina ter sido licenciada em fevereiro de 2006.15 As recomendações são para a administração de 3 doses da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente por via oral aos 2, 4 e 6 meses de idade.

6

HISTÓRICO DA DOENÇA POR ROTAVÍRUS

Morfologia O rotavírus é derivado da palavra latina rota, que significa roda, porque a partícula viral apresenta um formato característico de uma roda.16,17

Os rotavírus pertencem à família Reoviridae, uma grande família de vírus que causa gastrenterite em várias espécies de animais, incluindo seres humanos e animais domésticos.1,2 Em 1973, os rotavírus foram descritos pela primeira vez como os agentes causadores da gastrenterite em seres humanos com base em micrografias eletrônicas de amostras da mucosa duodenal de crianças hospitalizadas em conseqüência de gastrenterite não bacteriana aguda.18,19 A identificação dos rotavírus foi mais tarde confirmada por micrografias eletrônicas de amostras fecais de crianças com diarréia.20,21

Os rotavírus pertencem a uma grande família de vírus conhecida por causar gastrenterite em animais domésticos e seres humanos.1,2

Estrutura O genoma do rotavírus é composto de 11 segmentos de RNA de filamento duplo.17 Como mostrado na Figura 1, cada segmento codifica as proteínas estruturais de vírions (VPs) e as proteínas não estruturais (NSPs).3

O capsídeo viral consiste em três camadas de proteína: um capsídeo externo, um capsídeo interno e o núcleo.22 O capsídeo externo é composto das proteínas estruturais VP4 e VP7, que são antígenos de neutralização. Essas duas proteínas são consideradas importantes para o desenvolvimento da vacina, uma vez que constituem os principais alvos antigênicos para a neutralização do vírus. O capsídeo interno é composto principalmente da proteína estrutural VP6, um antígeno de grupo e de subgrupo.3 As NPSs realizam várias funções, incluindo replicação viral, ligação ao RNA, atividade semelhante às endotoxinas e montagem viral.3 A partícula infecciosa é uma estrutura icosaédrica não-envelopada, com aproximadamente 70 nm de diâmetro.3

O genoma do rotavírus é composto de 11 segmentos de RNA de filamento duplo, cada qual codificando as proteínas estruturais de vírions (VPs) e as proteínas não-estruturais (NSPs).3,17

Figura 1. Estrutura do Rotavírus

Capsídeo interno(VP6, antígeno de subgrupo)

Núcleo capsídeo (VP2)

Genoma de dsRNAsegmentadoVP7 (sorotipo G)VP4 (sorotipo P)

Capsídeoexterno

ds = filamento duplo Adaptado de Kapikian AZ et al, 2001.17

7

Classificação dos sorotipos Sete sorogrupos de rotavírus (A-G) foram descritos com base nas propriedades antigênicas da VP6.3,23 O sorogrupo A foi estabelecido como a causa isolada mais importante de gastrenterite aguda grave em lactentes e crianças pequenas nos países desenvolvidos e em desenvolvimento.23 Os sorogrupos B e C são também conhecidos por causar a doença em seres humanos.24 Em contrapartida, os sorogrupos D a G foram encontrados apenas em animais (Fig. 2).25, 26

Os rotavírus são classificados em sorotipos com base nas proteínas virais presentes no capsídeo externo da partícula viral.3

Figura 2. A classificação das cepas de rotavírus

A proteína viral 7 (VP7) é uma glicoproteína; a VP4 é sensível à protease, daí as designações G e P, respectivamente.3,17 Os 11 sorotipos G identificados em seres humanos incluem G1-G6, G8-G10, G12,23 e mais recentemente G11.27 Os mais comuns são G1-G4, com G9 tornando-se mais comum nos últimos anos.3 A exemplo dos sorotipos G, os sorotipos P são também designados por um número, mas o genótipo P geralmente é colocado entre parênteses. Onze genótipos P foram identificados em seres humanos; os mais comuns são P[4], P[6] e P[8].28 A designação numérica formal dos sorotipos G e genótipos G é idêntica; portanto, é usado apenas um único número (p.ex., G1).29 Entretanto, os sorotipos P e os genótipos P não se correlacionam; eles são classificados por sorotipo (p.ex., P1A, P1B, P2A, P3, P4, P5, P8) e seu respectivo genótipo (p.ex., P1A e o genótipo 8, P1B e o genótipo 4, P2A e o genótipo 6, P4 e o genótipo 10, P5 e o genótipo 3, P8 e o genótipo 11).30 A designação de cada genótipo P é incluída entre colchetes depois do termo P (Fig. 3).29

8

Figura 3. Nomenclatura do rotavírus

Embora sejam possíveis várias combinações de G e P, determinadas combinações são mais comuns, tais como G1, G3 e G4 combinadas com P1A[8], e G2 combinada com P1B[4].29 O sorotipo G9, em geral associado a P1A[8] ou P2A[6], está surgindo como um outro sorotipo importante mundialmente.23,31

Transmissão A principal via de transmissão do rotavírus é a fecal-oral25; entretanto, outros modos de transmissão foram identificados. Os rotavírus conseguem sobreviver por longos períodos nos fômites (ou seja, superfícies rígidas, como brinquedos ou outros objetos inanimados), dos quais o vírus infeccioso pode ser prontamente transferido.32 Algumas evidências sugerem que os rotavírus podem também ser transmitidos também por meio de secreções respiratórias.25,33 A transmissão por água contaminada foi também documentada.25,34 A principal via de transmissão do rotavírus é a fecal-oral25; entretanto, outros modos de transmissão foram identificados.25,32-34

Os rotavírus permanecem no ambiente por vários dias.32 Os rotavírus são resistentes a muitos desinfetantes e sabões comuns, incluindo Betadine®,* e Hibiclens™,† (clorexidina).35 Entretanto, Lysol®,‡, um desinfetante em spray aplicado sobre superfícies rígidas conseguiu bloquear a transmissão do rotavírus aos seres humanos,36 e o álcool etílico a 95% é eficaz na inativação do rotavírus.35 Há uma alta taxa de infecção nosocomial por rotavírus nos hospitais, consistente com a capacidade do vírus de sobreviver por longos períodos sobre superfícies rígidas.32,36 A transmissão da doença por rotavírus é pouco afetada pelas melhorias na qualidade da água, das condições sanitárias e de higiene. Conseqüentemente, a prevalência da infecção por rotavírus é similar em todo o mundo, apesar das melhores condições de higiene nos países desenvolvidos.7 Patogênese O mecanismo pelo qual o rotavírus induz à diarréia não é completamente compreendido, porque poucos pesquisadores têm estudado amostras da mucosa de seres humanos infectados.1 Portanto, as hipóteses geralmente aceitas sobre a fisiopatologia da gastrenterite por rotavírus foram baseadas em estudos envolvendo animais.1 É improvável que o mecanismo seja completamente explicado por apenas um dos processos; ao contrário, vários mecanismos contribuem simultaneamente.1, 37 Depois de ingestão pela boca, as partículas do rotavírus são transportadas para o intestino delgado, no qual infectam os enterócitos maduros na parte média e superior das vilosidades do intestino delgado.1,37 A replicação progride da porção proximal para a distal do intestino delgado.7 Acredita-se que o rotavírus invada essas células-alvo com a entrada ou fusão direta com os enterócitos e por meio de endocitose dependente do cálcio.1,37 Depois da replicação nos enterócitos maduros do intestino, novas partículas infecciosas podem sofrer outra replicação nas porções distais do intestino delgado ou serem excretadas pelas fezes.1 Os rotavírus infectam as vilosidades do intestino delgado, causando febre, vômitos e diarréia, o que pode resultar potencialmente em desidratação, acidose metabólica e depleção de potássio.4,25,37,38

*Betadine™ é marca registrada de Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A. †Hibiclens™ é marca registrada da Stuart Pharmaceuticals, Wilmington, Del. ‡Lysol™ marca registrada da Reckitt Benckiser Inc..

9

A infecção/replicação do rotavírus leva a alterações fisiológicas e morfológicas,7 incluindo acentuada ruptura e vacuolização dos enterócitos.37 O controle normal de líquidos e eletrólitos é interrompido, resultando em diarréia.1

Outros processos estão sendo propostos na participação da resposta secretora à infecção por rotavírus. Entre eles, a ação enterotoxigênica de uma proteína viral não estrutural (NSP4) que pode aumentar as concentrações intracelulares de cálcio e a excreção de fluido líquido.1,39 Além disso, foi sugerido que o sistema nervoso entérico é também estimulado pelo rotavírus, intensificando a secreção de fluido e de eletrólitos e aumentando a motilidade intestinal – resultando em secreção de fluido líquido e redução do tempo de trânsito intestinal.1,40 A diarréia que ocorre como resultado dessas ações pode levar à desidratação, acidose metabólica e depleção de potássio.25,38

A Figura 4 mostra a patogênese do rotavírus nas vilosidades intestinais. Depois da invasão das células pelo rotavírus (extrema esquerda), ocorre extensa necrose celular, levando à atrofia vilosa, perda de enzimas digestivas, redução da absorção e aumento da pressão osmótica no lúmen intestinal. Essa seqüência de eventos resulta no início da diarréia. A seguir, ocorre hiperplasia da cripta, acompanhada por aumento na secreção de fluido e agravamento da diarréia. Por fim, ocorre reposição de enteroblastos, levando à recuperação das vilosidades.41

Figura 4. Vilosidades do intestino delgado infectadas pelo rotavírus

Reproduzido de Desselberger U, Gray J, 2004.41

Perfil Clínico da Gastrenterite por Rotavírus Apresentação clínica A gastrenterite aguda foi definida como doença diarréica de rápido início, com ou sem sintomas ou sinais associados, como náusea, vômitos, febre ou dor abdominal.5 Uma doença muito comum, a gastrenterite pediátrica aguda é causada mais freqüentemente pelo rotavírus.42 Outras causas incluem bactérias (incluindo Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni e Escherichia coli 0157:H7), vírus (incluindo adenovírus entérico, calicivírus e astrovírus) e parasitas (Giardia lamblia, Cryptosporidium).42

O rotavírus é a principal causa de diarréia grave em crianças com menos de 5 anos de idade.3 Os rotavírus causam um espectro de doença, que varia desde infecção assintomática até desidratação grave resultante de vômitos e diarréia.4 Demonstrou-se em um estudo que as infecções subseqüentes podem ser menos graves do que as primeiras infecções em 200 lactentes mexicanos desde o nascimento até os 2 anos de idade.43 Infecções sintomáticas e assintomáticas ocorrem em adultos.16 As infecções em recém-nascidos são em geral assintomáticas; os pesquisadores especulam o papel protetor de anticorpos

Comment [m1]: Arrumar a figura a palavra "malabsorção"

10

maternos entre lactentes com menos de 3 meses, porque a doença por rotavírus é rara nessa faixa etária.8

O rotavírus é a principal causa de diarréia grave em crianças com menos de 5 anos de idade.3 Os rotavírus causam um espectro de doença, que varia desde infecção assintomática até desidratação grave resultante de vômitos e diarréia.4

O período de incubação da gastrenterite por rotavírus em geral é inferior a 2 dias, mas varia de 1 a 7 dias.44 Os sintomas típicos de gastrenterite por rotavírus em crianças incluem diarréia aquosa, profusa (10-20 episódios de diarréia por dia) – que não contém sangue ou leucócitos –; vômitos, febre e desidratação.1,44 Os sintomas de diarréia em geral duram de 3 a 9 dias.44 Em um estudo envolvendo estudantes universitários (N=83) durante um surto de rotavírus, outros sintomas, como perda do apetite, náusea, calafrios, fadiga, cefaléia, dor/desconforto abdominal e mialgia foram comuns.1 Alguns desses sintomas podem ser difíceis de se avaliar em crianças pequenas. A maioria das infecções sintomáticas por rotavírus é autolimitante em adultos. Entretanto, a gastrenterite por rotavírus é causa freqüente de morbidade e mortalidade (ver página 15). Infelizmente, não há maneira de prever a gravidade dos sintomas.18

Em um estudo prospectivo de pesquisa de casos nos EUA conduzido por Staat e colegas em três hospitais pediátricos, de novembro de 1997 a junho de 1998, com 763 crianças (15 dias a 4 anos de idade) hospitalizadas com um ou mais sintomas (diarréia, vômitos, febre) tiveram uma amostra de fezes analisada quanto à presença de rotavírus. Entre os 234 pacientes que mostraram resultados positivos para gastrenterite por rotavírus (Fig. 5), a apresentação clínica mais freqüente foi a combinação de diarréia, vômitos e febre, que acometeu 63% das crianças, seguida por 21% com diarréia e vômitos, 7% com diarréia e febre e 4% com vômitos e febre. Uma pequena porcentagem dessas crianças apresentou apenas um sintoma – diarréia (0,4%), vômitos (2%) ou febre (3%). Portanto, embora a diarréia seja um sintoma de presença comum, nem todas as crianças com infecção por rotavírus apresentam diarréia.4

A apresentação clínica mais freqüente foi a combinação de diarréia, vômitos e febre.4

Figura 5. Apresentação clínica da infecção por rotavírus: sintomas presentes entre crianças hospitalizadas positivas para rotavírus (n=234)

Adaptado de Staat MA et al, 2002.4

11

Foram encontrados rotavírus fora do trato intestinal em crianças com gastrenterite aguda.45 Foi detectada infecção por rotavírus no sistema nervoso central (SNC) em crianças com gastrenterite por rotavírus.48 As complicações neurológicas associadas ao rotavírus no líquor (LCR) incluem meningite, encefalite, convulsões e encefalopatia.47 A maioria das crianças com achados no SNC durante a gastrenterite aguda por rotavírus se recupera, mas algumas apresentam seqüelas a longo prazo ou óbito.47 A detecção de antígenos específicos para o rotavírus, ácido nucléico ou ambos, foi relatada em vários outros locais fora do intestino, incluindo a lâmina própria, os linfonodos mesentéricos, o pulmão, o fígado, os rins e os ductos biliares.47 A maioria dessas associações fora do intestino origina-se de relatos de casos isolados.46,48 São necessários mais estudos para determinar se a detecção do rotavírus indica uma infecção real.48

Diagnóstico Normalmente, o diagnóstico clínico de gastrenterite por rotavírus é baseado nos sintomas (principalmente diarréia, vômitos e febre),4 na idade do paciente (tipicamente 6 a 24 meses)24 e no período do ano em climas temperados (ou seja, nos meses de inverno).44 Entretanto, uma vez que a gastrenterite por rotavírus não pode ser distinguida claramente de outras causas de gastrenterite aguda apenas em termos clínicos, o diagnóstico deve ser confirmado por exames laboratoriais.17,25

Várias ferramentas diagnósticas encontram-se disponíveis para identificar a infecção por rotavírus. Essas ferramentas variam em especificidade, sensibilidade e equipamento necessário. A microscopia eletrônica (ME), que permite a visualização direta do vírus, já foi o padrão-ouro para o diagnóstico do rotavírus.1,7 Recentemente, a ME foi substituída por ensaios práticos, confiáveis e baratos disponíveis no mercado.1 O ensaio imunoenzimático para detecção de vírus (ELISA) é mais sensível do que a ME, mas detecta apenas o rotavírus do grupo A e produz resultados falso-positivos em 3% a 5% dos casos.1,3,25 Os testes de aglutinação em látex são rápidos e não requerem equipamento especial, mas são menos sensíveis do que o ELISA.7 Outros métodos mais sensíveis estão sendo utilizados atualmente em pesquisas, incluindo os ensaios da reação em cadeia da polimerase-transcriptase reversa (RT-PCR).1 Esses testes identificam os antígenos G e P25,49 e são 15% a 27% mais precisos do que os imunoensaios enzimáticos50; entretanto, eles estão sujeitos à inibição por contaminantes em espécimes fecais e, por esse motivo, é necessária cuidadosa preparação da amostra.25

A infecção por rotavírus é atualmente diagnosticada por meio do ensaio imunoenzimático (ELISA) ou pelo teste de aglutinação em látex.1,7

Controle O controle da gastrenterite por rotavírus é de suporte. Em todo o mundo, a terapia de reidratação oral (TRO) é a base dos programas de controle da diarréia.51 Por exemplo, as diretrizes de prática da Academia Americana de Pediatria (AAP) para o controle da doença diarréica em crianças pequenas recomendam a TRO para a desidratação leve a moderada e perda de eletrólitos e terapia intravenosa imediata para desidratação grave, choque ou ambos.5

A TRO pode não ser apropriada se a criança apresentar vômitos intensos.8 Para alguns pais, o custo das soluções de TRO disponíveis comercialmente pode desestimular o uso.52 Finalmente, alguns médicos preferem a hidratação intravenosa mesmo quando é recomendada a TRO.51 Entretanto, apesar de duas décadas de incentivo do uso da TRO em todo o mundo, a diarréia continua sendo uma das causas mais comuns de mortalidade infantil.8

O controle da gastrenterite por rotavírus é de suporte e envolve terapia de reidratação oral (TRO) para desidratação leve a moderada e perda de eletrólitos e terapia intravenosa imediata para a desidratação grave, choque ou ambos.5

12

Epidemiologia da Gastrenterite por Rotavírus

Incidência O rotavírus é altamente prevalente e contagioso, infectando praticamente todas as crianças até os 5 anos de idade, freqüentemente mais de uma vez.1,8 Em um estudo envolvendo 200 crianças acompanhadas desde o nascimento até os 2 anos da idade no México, 96% delas apresentaram infecção primária até os 2 anos de idade.42 Em todo o mundo, quase todas as crianças serão infectadas com o rotavírus até os 5 anos de idade; estima-se que 1 em 5 procurará tratamento médico, 1 em 58 será hospitalizada e 1 em 285 morrerá em conseqüência da doença por rotavírus.8

O rotavírus é altamente prevalente e contagioso, infectando praticamente todas as crianças até os 5 anos de idade, com freqüência mais de uma vez.1,8

Estudos epidemiológicos avaliaram o ônus da doença por rotavírus com base em amostras de fezes de crianças que apresentavam ou foram hospitalizadas em razão de gastrenterite aguda.4,53-55 A Figura 6 mostra os dados da Asian Rotavirus Surveillance Network (ARSN), uma colaboração de instituições, ministérios da saúde e cientistas de 36 cidades em 9 países e regiões da Ásia. Os dados mostram a prevalência na Ásia em geral e em países específicos com base nas estatísticas da ARSN, apresentadas em seu encontro realizado em Manila, Filipinas em 2003.53

Figura 6. Ônus da gastrenterite por rotavírus na Ásia

Adaptado de Bresee JS et al, 2005.53

Populações especiais sob maior risco da doença por rotavírus grave Várias populações estão sob maior risco de infecção mais grave por rotavírus, incluindo crianças em creches, adultos que viajam com freqüência ou têm bastante contato com crianças infectadas, adultos ou crianças imunocomprometidos, crianças hospitalizadas e lactentes prematuros.1,56-59

Várias populações estão sob maior risco de infecção mais grave por rotavírus, incluindo crianças em creches, adultos que viajam com freqüência ou têm bastante contato com crianças infectadas, adultos ou crianças imunocomprometidos, crianças hospitalizadas e lactentes prematuros.1,56-59

13

Crianças em creches Os surtos de rotavírus são comuns em creches, infectando a maioria das crianças pelo menos uma vez.56,57 Os rotavírus são facilmente transmitidos entre as crianças (normalmente quando são muito pequenas) por meio do compartilhamento de brinquedos ou superfícies molhadas (p.ex., superfícies úmidas de brinquedo, bebedouros).32,60

Pacientes imunocomprometidos Adultos imunocomprometidos estão sob risco de infecção mantida e disseminada por rotavírus.1 Em um estudo alemão, foram analisados os registros de 66 pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana que apresentaram entre 1987 e 1991 diarréia não explicada de outra forma. O rotavírus foi identificado em 9 pacientes e associado a diarréia prolongada durante 2 a 8 semanas.1,61 Em um paciente geriátrico infectado com o rotavírus com comprometimento da atividade das células citotóxicas naturais e comprometimento da imunidade humoral e celular, a eliminação do vírus durou pelo menos 1 mês.82

Em um estudo retrospectivo conduzido nos EUA de várias crianças com imunodeficiência, que foram a óbito depois de diarréia crônica causada pela infecção por rotavírus, os rotavírus foram detectados em locais fora do intestino (ou seja, no fígado e nos rins); entretanto, as implicações clínicas desse achado não foram claras.83

Crianças hospitalizadas Uma recente revisão da literatura anterior a novembro de 2003 conduzida por Fischer e colaboradores usou uma pesquisa na MEDLINE para identificar estudos conduzidos nos países desenvolvidos e em desenvolvimento que fornecessem as seguintes informações: (1) número de hospitalizações relacionadas à diarréia; (2) porcentagem atribuível à gastrenterite por rotavírus; e (3) número de pacientes que contraíram gastrenterite por rotavírus mais de 48 horas depois da hospitalização. Um total de 13 estudos conduzidos na Dinamarca, Alemanha, Irlanda, Polônia, Reino Unido, Estados Unidos, Chile, Brasil, Guiné-Bissau, Hong Kong e África do Sul atendeu a esses critérios. Considerando as diferenças no desenho do estudo, a porcentagem de gastrenterite por rotavírus adquirida em hospital foi calculada usando a seguinte fórmula: número de pacientes com gastrenterite hospitalar por rotavírus como uma porcentagem do número de pacientes que receberam alta devido à gastrenterite por rotavírus. A porcentagem mediana foi quase idêntica nos países desenvolvidos (27%) e nos países em desenvolvimento (32%), sugerindo cargas similares de infecção hospitalar.58

Determinados adultos A imunidade ao rotavírus é incompleta; portanto, os adultos podem contrair os rotavírus diversas vezes durante a vida. Os dados de vários estudos envolvendo voluntários que ingeriram rotavírus mostraram que os sintomas em geral ocorreram 2 a 6 dias depois da ingestão e perduraram por 1 a 4 dias. Embora muitos casos de gastrenterite por rotavírus em adultos sejam assintomáticos, os sintomas mais comuns apresentados pelos adultos incluem náusea, mal-estar, cefaléia, cólicas abdominais, diarréia e febre. Os grupos de adultos sob risco maior de contrair gastrenterite por rotavírus são aqueles que viajam com freqüência, estão em contato com crianças infectadas e apresentam imunocomprometimento. Vários estudos sugerem que a doença por rotavírus em adultos não segue o padrão sazonal comum das crianças; o rotavírus em adultos não é, portanto, contraído unicamente pelo contato com crianças.1,84

14

Morbidade e Mortalidade Hospitalização A gastrenterite aguda é uma doença diarréica comum entre lactentes e crianças pequenas, que causa morbidade e mortalidade significativas em todo o mundo.85-71 A Figura 7 mostra a distribuição estimada dos agentes etiológicos relacionados à doença diarréica grave com necessidade de hospitalização de crianças pequenas nos países desenvolvidos e em desenvolvimento.17 Nas duas situações, os vírus causaram a maioria das doenças diarréicas graves com necessidade de hospitalização, e os rotavírus são responsáveis pela maior proporção da doença.17 Em mais de 100 estudos conduzidos em todo o mundo em crianças com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em conseqüência de diarréia, o rotavírus foi a causa mais comum, sendo responsável por 20% a 60% dos casos.7

Entre crianças com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em conseqüência de gastrenterite aguda, o rotavírus é o agente causal mais freqüente.7

Figura 7. Agentes etiológicos nas doenças diarréicas graves em crianças em todo o mundo

Adaptado de Kapikian AZ et al, 2001.17

Os dados publicados pela Organização Mundial de Saúde, em 2002, dos EUA, Austrália e vários países na Europa e na América do Sul mostraram que em crianças com menos de 5 anos de idade, o risco de hospitalização associada ao rotavírus variou de 1 em 80 crianças na Espanha a 1 em 19 crianças na Irlanda.89 Da mesma forma, os dados coletados pela Asian Rotavirus Surveillance Network, de agosto de 2001 a julho de 2002, mostraram que entre crianças com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em razão de gastrenterite por rotavírus, o rotavírus foi a causa em 45% de todos os pacientes (n=5.124). As taxas variaram de 18% a 67% entre os hospitais participantes em Hong Kong, China, Tailândia, Taiwan, Indonésia, Mianmar, Malásia e Vietnã.70

Recentes estimativas mundiais sugerem que a proporção de hospitalizações por diarréia atribuível ao rotavírus está aumentando. Em comparação a 1986-1989, quando uma porcentagem mediana de 21% (variação, 17% a 28%) das hospitalizações associadas à diarréia infantil foi causada pelo rotavírus, 39% (variação, 29% a 45%) das hospitalizações ocorridas entre 2000 e 2004 foram devidas ao rotavírus.

15

Infecções hospitalares O rotavírus é também uma importante causa de infecções hospitalares nas unidades pediátricas. Entre 20% e 50% dos casos de gastrenterite causada por rotavírus em hospitais são considerados de origem nosocomial.3 A prevalência e a transmissão da infecção hospitalar pode ser atribuível à eliminação do vírus pelas fezes de pacientes assintomáticos, bem como à contaminação ambiental que resulta da resistência relativa do rotavírus aos desinfetantes comuns.3,36

O rotavírus é uma causa comum de gastrenterite adquirida em hospital em crianças.3

Mortalidade Embora a incidência da doença causada pelos rotavírus seja similar nos países desenvolvidos e em desenvolvimento, a mortalidade causada pela infecção por rotavírus é significativamente maior nos países em desenvolvimento do que nos países desenvolvidos.65 Em países de baixa renda, o risco de morte pela infecção por rotavírus até os 5 anos de idade é de 1 em 205. Em países de renda média-baixa, o risco diminui para 1 em 542. Nos países de renda média-alta, o risco de morte pela infecção por rotavírus é de 1 em 1.152. Por fim, nos países de maior renda, o risco de morte pela infecção por rotavírus é o mais baixo, 1 em 48.680.65

As análises dos estudos publicados de 1986 a 2000 e de 2000 a 2004 confirmam a incidência crescente de mortalidade pelo rotavírus em todo o mundo. A análise anterior das mortes infantis por diarréia e infecção por rotavírus determinou que a diarréia causou aproximadamente 2,1 milhões de mortes (variação, 1,7-3,0 milhões) a cada ano em crianças com menos de 5 anos de idade. Dessas mortes, 85% ocorreram em crianças que vivem em países de baixa renda. Dos 2,1 milhões de mortes, o rotavírus foi responsável por aproximadamente 352.000 a 592.000 mortes (mediana, 440.000 mortes).65 À época dessa última análise (2000-2004), o rotavírus foi responsável por aproximadamente 611.000 mortes infantis (variação, 454.000-705.000).71

No geral, 90% de todas as mortes por rotavírus em crianças com menos de cinco anos ocorrem em 42 países e 50% ocorrem em apenas 6 países. A Índia apresenta o maior número de mortes por rotavírus, seguida pela Nigéria, China, Paquistão, República Democrática do Congo e Etiópia. Entretanto, quando classificados por taxa de mortalidade em vez de número de mortes, os países com populações menores obtêm classificação mais alta.67

Um relatório da OMS de 1999 mostra que as doenças diarréicas classificaram-se em sexto lugar entre as principais causas de morte em todo o mundo. As doenças diarréicas são precedidas, em ordem ascendente, por doença pulmonar obstrutiva crônica, vírus da imunodeficiência humana/síndrome da imunodeficiência adquirida (HIV/AIDS), infecções agudas do trato respiratório inferior, doença cerebrovascular e cardiopatia isquêmica. As doenças diarréicas obtêm classificação mais alta nas regiões em desenvolvimento, como África, leste do Mediterrâneo e sudeste da Ásia e mais baixa nas regiões desenvolvidas, como Europa e as Américas.68

Impacto econômico Os custos econômicos associados à infecção pelo rotavírus durante a infância são substanciais e a gastrenterite pediátrica por rotavírus representa um importante problema de saúde pública.8 Os custos diretos para os sistemas de saúde incluem consultas a médicos, soluções para reidratação, consultas nos serviços de emergência e hospitalizações. A gastrenterite pediátrica por rotavírus causa também gastos indiretos, essencialmente em termos de perda de produção pela sociedade em geral quando os pais e responsáveis por cuidar da criança perdem dias de trabalho. A gastrenterite por rotavírus em crianças está associada a custos substanciais e representa um importante problema de saúde pública.8

16

Os poucos estudos que avaliaram o ônus econômico real da gastrenterite pediátrica por rotavírus para o sistema de saúde estimaram que esse problema é considerável.

Tucker e colegas estimaram o custo econômico dos rotavírus nos EUA como parte de um estudo que avaliou a eficácia em termos de custo de um programa nacional de vacinas contra o rotavírus. As estimativas do ônus da doença incluíram consultas a médicos, consultas no serviço de emergência e hospitalizações. Os custos foram calculados em dólares americanos de 1996. O custo anual global da infecção por rotavírus foi de aproximadamente US$ 1 bilhão, incluindo custos diretos (médicos) de US$264.490.000 e custos indiretos (não-médicos) de US$736.268.000. Os custos indiretos incluíram a perda vitalícia de produtividade futura para uma criança que vem a óbito.9

Avendaño e colegas determinaram os custos associados à diarréia durante a temporada de rotavírus em pacientes com menos de 36 meses de idade, que deram entrada em três centros clínicos do Texas, EUA, durante a temporada do rotavírus de 1991 a 1992. Foram usados questionários para avaliar os custos médicos (consultas, exames laboratoriais, medicações) e não-médicos (dias de trabalho perdidos, gastos com viagens, fraldas extras, cuidados extras com a criança). O custo médio por episódio foi de US$289 (em dólares americanos de 1993). Os autores concluíram que o alto custo da infecção por rotavírus nos EUA, apesar do uso praticamente uniforme de uma solução de reidratação oral, indica a necessidade de medidas preventivas eficientes.10

Uma parte substancial do custo financeiro global da gastrenterite pediátrica por rotavírus é atribuível às infecções hospitalares por rotavírus. Essas infecções podem resultar em prolongamento das hospitalizações e até mesmo exigir fechamento da enfermaria se ocorrer uma epidemia.58,64 Um estudo austríaco realizou uma análise econômica baseada em dados colhidos durante um estudo prospectivo confirmado por exames laboratoriais que avaliou o custo da doença por rotavírus em crianças com menos de 48 meses de idade entre dezembro de 1997 e maio de 1998. Os custos anuais totais estimados para a gastrenterite pediátrica por rotavírus foram de €7,17 milhões, dos quais €0,97 milhão (13,6%) foi responsável por casos contraídos na comunidade e €6,2 milhões (86,4%) por casos hospitalares.72

Impacto na família Além de seus custos econômicos, a gastrenterite pediátrica por rotavírus está associada, no pico da temporada, a sofrimento para os lactentes e crianças e estresse para os pais e os responsáveis. O resultado pode ser a quebra da rotina familiar.44 A família pode também arcar com despesas maiores, como a necessidade de compra de alimentos especiais e fraldas extras, bem como o custo dos tratamentos e despesas de viagem para tratamento médico.

O pico da temporada da infecção por rotavírus freqüentemente resulta em um número excessivo de pessoas nos consultórios médicos e, subseqüentemente, nas enfermarias pediátricas e de emergência. O trabalho da equipe hospitalar é complicado ainda mais e torna-se mais estressante pelo risco de disseminação da infecção nas enfermarias (infecção hospitalar). Rigorosos procedimentos de assepsia das mãos e limpeza das superfícies expostas podem ajudar a prevenir a disseminação do vírus.

17

Resposta Imune Indução de imunidade A imunidade ao rotavírus é baseada em uma resposta de anticorpos à VP4 (denominada sorotipo P) ou VP7 (denominada sorotipo G) ou VP4 e VP7 do capsídeo externo.17,25,73,74 A imunidade intestinal (IgA) e a sérica (IgG) são induzidas pela infecção por rotavírus.7,44,73 A imunidade está associada à presença de anticorpos séricos em seres humanos.73

Proteção conferida por infecção repetida Velázquez e colegas acompanharam uma coorte de 200 lactentas no México desde o nascimento até os dois anos de idade, recrutados de outubro de 1987 a outubro de 1988; foi realizada uma monitorização semanal da infecção por rotavírus por meio de consultas domiciliares e coleta de fezes. A análise da probabilidade cumulativa de infecção por rotavírus por idade da criança em meses durante os primeiros dois anos de vida mostrou que quase todas (96%) as crianças dessa coorte apresentaram infecção primária até os dois anos de idade; além disso, 69% apresentaram 2 infecções, 42% apresentaram 3 infecções e algumas desenvolveram 4 ou 5 infecções. Portanto, esse estudo demonstrou que em alguns casos, a infecção primária pelo rotavírus não protege contra infecções posteriores.43

O mesmo estudo mostrou que mais de uma infecção foi necessária para dar proteção contra a doença de moderada a grave. A infecção natural propiciou menor proteção contra a doença leve e a infecção assintomática.43

O estudo de Velázquez forneceu evidências de que a imunidade adquirida com as primeiras infecções com o rotavírus é específica por tipo, mostrando que a probabilidade de uma segunda infecção com o mesmo sorotipo G foi muito menor do que a infecção com um sorotipo diferente.43

A infecção primária por rotavírus pode não proteger contra infecções posteriores em alguns casos. Infecções repetidas em geral são causadas por sorotipos diferentes.43

A Tabela 1 descreve a associação entre o sorotipo de rotavírus e as infecções primária e secundária. Os mesmos tipos G são indicados para a primeira e a segunda infecções. Das 22 segundas infecções com o rotavírus, 20 (91%) foram causadas por um sorotipo G diferente do sorotipo que causou a primeira infecção. O tipo G foi o mesmo na infecção inicial e na segunda infecção em apenas 2 desses 22 pares (9%). Portanto, o sorotipo que levou à reinfecção em geral é diferente daquele que causou a infecção primária (P=0,054).43

Tabela 1. Sorotipo de rotavírus em infecção repetida Tipo G: segunda infecção

Tipo G: primeira infecção G1 G2 G3 G4

G1 4 4 0

G2 0 0 1 1

G3 2 7 1

G4 0 0 0 0

Adaptado de Velázquez FR et al, 1996.43 Os resultados do estudo de Velázquez e de outros estudos indicaram que as primeiras infecções causadas pelos rotavírus estimulam resposta predominantemente específica por sorotipo (ou seja, homotípica).39,43 O potencial de proteção da imunidade cruzada não é claro; a infecção com um sorotipo não necessariamente confere proteção contra outros sorotipos.39,73

18

Pesquisa de Sorotipos Tendências mundiais Uma recente revisão de 124 estudos publicados entre 1989 e 2004 avaliou a distribuição de sorotipos e genótipos de rotavírus do grupo A em 52 países em 5 continentes. Um total de 16.474 cepas foi caracterizado para a especificidade G e P. A análise das cepas colhidas entre 1973 e 2003 revelou variação continental na distribuição dos tipos G de rotavírus do grupo A humano. Em todo o mundo, conforme mostrado na Figura 8, o sorotipo mais comum foi o G1P[8] (65%), seguido por G2P[4] (12%), G4P[8] (9%) e G3P[8] (3%). A prevalência relativa dos sorotipos variou por regiões geográficas e mudou ao longo do tempo.23

A prevalência dos sorotipos varia por região geográfica e ao longo do tempo.23

Figura 8. Distribuição global dos sorotipos de rotavírus (geral)

Adaptado de Santos N, Hoshino Y, 2005.23

Os programas nacionais de pesquisa estabeleceram o surgimento de vários sorotipos G além de G1 a G4. A prevalência do sorotipo G9 está aumentando em todo o mundo, incluindo os EUA,75 Austrália,76 Vietnã,77 Gana,78 América Latina,79 e Índia.80,81 O sorotipo G8 foi detectado no Brasil e em Malawi,82,83 o G12 foi encontrado na Índia,84 e as novas cepas G6 foram isoladas na Hungria.85

As mudanças na prevalência do sorotipo G9 na Austrália ilustram como a prevalência dos sorotipos varia com a região geográfica e ao longo do tempo. No relatório de 2001/2002 do Programa Australiano de Pesquisa do Rotavírus, o G9 foi o tipo mais prevalente no país (40,4%) e encontrado em 8 de 9 centros relatores (o tipo mais dominante em 6).86 Segundo o relatório de 2003/2004, o G9 tornou-se apenas o terceiro sorotipo mais prevalente (11,7%). Embora informado em todos os 7 centros relatores, o G9 foi o tipo mais dominante em apenas 2 centros nessa época, responsável por 79% e 100% dos casos.76

Pesquisa na Austrália Em 1993, a Austrália implementou um programa nacional de pesquisa do rotavírus. Depois de vários anos de pesquisa, foi encontrado um padrão epidemiológico no país. Foi observada uma epidemiologia similar do rotavírus em Brisbane, Sidnei, Melbourne, Adelaide e Hobart. Cepas incomuns foram identificadas na Austrália Ocidental e no Território Setentrional. Durante a temporada do rotavírus de

19

2001 a 2002, a Austrália sofreu um surto muito grande de rotavírus, com 246 crianças dando entrada no serviço de emergência do Hospital Alice Springs e 145 sendo hospitalizadas. Dessas, 137 eram rotavírus positivas. Esse surto foi fora do comum em razão da prevalência do sorotipo G9.86

Durante o período de pesquisa de 1973 a 2001, G1 foi o sorotipo mais prevalente, seguido por G2 ou G4 (Fig. 9).23,76,86-88 Em alguns anos, G3 ou G4 abrangeram <1% das cepas cujo tipo pode ser identificado.87,88 No período de pesquisa de 2001 a 2002, o G9 surgiu como o sorotipo mais prevalente pela primeira vez na Austrália, seguido de perto pelo G1. Entretanto, o G9 foi mais prevalente nas regiões central e setentrional da Austrália, enquanto o G1 dominou as regiões ocidental e leste. Apenas um centro de pesquisa (Melbourne) relatou todos os 4 sorotipos circulantes.86 No período de pesquisa de 2003 a 2004, o G1 ressurgiu como o principal sorotipo em todo o país (40% de todas as cepas) e o G9 foi responsável por 11,7% de todas as cepas. O G1 continuou sendo a cepa mais prevalente no período de 2004 a 2005.89 Na Austrália, há substancial variação geográfica na prevalência de sorotipos de rotavírus.76

Figura 9. Flutuação temporal da prevalência dos sorotipos G de rotavírus na Austrália

*Não incluindo infecções mistas ou não tipadas: as infecções mistas variaram de 0,9% (1999-2000) a 3,4% (2001-2002) e as infecções não tipadas variaram de 11,1% (1987) a 45,1% (1981). Adaptado de Santos N, Hoshino Y, 2005.23

Pesquisa no Brasil Em um estudo de pesquisa conduzido durante 1999, 2000 e 2002 na cidade de Salvador, no Estado da Bahia, Brasil, 208 (32%) de 648 amostras de fezes diarréicas colhidas de crianças hospitalizadas com menos de 5 anos de idade foram positivas para rotavírus.54 Todas as crianças eram de áreas pobres com condições sanitárias e nível socioeconômico baixos.

O genótipo G9 do rotavírus predominou durante todas as 3 temporadas estudadas, representando 89,2% das cepas de rotavírus detectadas em 1999, 85,3% em 2000 e 74,5% em 2002. Outros sorotipos detectados foram G1 e G4, enquanto os vírus com especificidade para G2, G3 ou P[4] não foram detectados durante nenhuma estação.54

20

Pesquisa na China Os dados de pesquisa do rotavírus na China encontram-se disponíveis desde 1982.87

Em um estudo de pesquisa conduzido de 1998 a 2000, foram examinadas 3.177 amostras fecais de crianças pequenas com gastrenterite aguda. Dessas, 1.305 (41%) foram positivas para rotavírus em 10 regiões da China.90

Um estudo prospectivo de pesquisa em hospitais foi conduzido de 2001 a 2003 entre crianças com menos de 5 anos de idade em 6 hospitais-sentinela na República Popular da China. Das 3.149 amostras, 1.590 (50%) foram positivas para rotavírus.91

Entre 1982 e 1986, G1 foi o sorotipo predominante, seguido por G2 e G3, mas o sorotipo G4 estava ausente.87 O G1 apresentou uma predominância relativamente maior durante a temporada de 1998 a 1999, seguido por G3. A prevalência de infecções por G2, G4 e infecções mistas foi similar, mas não foi detectado G9 durante essa temporada.90

Durante a temporada do rotavírus de 1999 a 2000, G1 predominou, seguido pelos sorotipos G2 e G3, com prevalência aproximadamente idêntica; pequenos números de infecções por G4 e G9 foram também detectados, juntamente com infecções mistas.90

De 2001 a 2003, o G3 foi o sorotipo mais prevalente, detectado em 67% das amostras, seguido por G1 (14% das amostras).91

Pesquisa no México Uma revisão de 8 estudos de pesquisa de sorotipos conduzidos no México publicada entre 1984 e 2001 mostrou que a prevalência de sorotipos circulantes variava de acordo com a área geográfica e o ano em que as amostras foram colhidas.92 Em estudos publicados entre 1984 e 1991, o sorotipo G mais predominantemente identificado foi o G3 (23,4%), seguido por G1 (21,1%), G2 (16,9%) e G4 (11,9%). Entretanto, 25% de todas as amostras não foram identificadas. Nos estudos publicados entre 1993 e 2001, o sorotipo G mais predominantemente identificado foi o G1 (40,95%), seguido pelo G3 (30,7%), G2 (8,1%), G4 (0,5%) e o recém-emergente G9 (0,08%). Apenas 14% de todas as amostras não foram identificadas nesses estudos.

Pesquisa na Coréia do Sul Kim e colegas publicaram o primeiro relatório de pesquisa do rotavírus em pacientes da Coréia do Sul, depois de monitorar pacientes em Seul de 1987 a 1989.93

Em um estudo de pesquisa do rotavírus conduzido em Seul por Song e colegas, os rotavírus do grupo A foram confirmados em 205 de 348 (59%) amostras fecais de crianças com menos de 5 anos de idade com gastrenterite aguda entre janeiro de 1998 e fevereiro de 2000.94 Uma vez que 25% da população da Coréia do Sul reside em Seul, essa cidade representa adequadamente todo o país no que se refere aos sorotipos de rotavírus circulantes.94 Mais recentemente, um estudo prospectivo de pesquisa em hospital foi conduzido de 2002 a 2003 entre crianças com menos de 5 anos de idade em 8 hospitais da Rede de Pesquisa de Cepas de Rotavírus da Coréia. Das 5.612 amostras examinadas, 1.105 (20%) eram positivas para o antígeno de rotavírus.95

Entre 1988 e 1997, a pesquisa do rotavírus descobriu que o G1 era o sorotipo mais prevalente (45,8%).94 No estudo de prevalência do sorotipo mais recente realizado por Kang e colegas, o sorotipo G mais prevalente foi o G4 (28% dos isolados), com distribuição geralmente uniforme entre os sorotipos remanescentes (G1, 18%; G2, 19%; G3, 19%; G9, 11%). Notadamente, esse estudo foi o primeiro na Coréia a detectar a cepa G9.95

21

Pesquisa em Taiwan Um dos primeiros estudos sobre epidemiologia do rotavírus em Taiwan foi publicado em 1984, quando surgiram observações clínicas de 91 pacientes hospitalizados com gastrenterite por rotavírus na região setentrional de Taiwan. Uma análise feita por Tsai e colaboradores forneceu dados detalhados referentes ao sorotipo e genótipo de rotavírus na região central de Taiwan entre 1991 e 1995. Das 335 amostras de fezes colhidas de crianças pequenas com gastrenterite aguda, 27,1% (91) foram positivas para rotavírus.98 Um estudo de pesquisa conduzido por Chen e colaboradores em Taiwan entre 2001 e 2003 examinou amostras de fezes de crianças com menos de 5 anos de idade internadas em 4 hospitais-sentinela em decorrência de diarréia. Dos 2.600 espécimes examinados, 1.113 (43%) foram positivos para rotavírus.97

Na análise realizada por Tsai e colaboradores abrangendo o período de 5 anos de 1991 a 1995, os sorotipos G incluíram 61,5% G1, 30,8% G2, 5,5% G3 e 2,2% de tipo não identificado. O sorotipo mais prevalente em cada ano foi o G1, exceto entre 1992 e 1993, quando o G2 foi o mais prevalente.96 No estudo conduzido por Chen e colaboradores,97 o G9 surgiu como a cepa de rotavírus mais prevalente (37%), seguido por G1 (31%) no período entre 2001 e 2003. A prevalência das cepas G restantes diminuiu em relação aos níveis observados nos anos 90; ou seja, G2 (10%), G3 (9,3%) e G4 (3,7%). Outras 9,3% das cepas não foram identificadas.97

22

DESENVOLVIMENTO DE VACINA CONTRA ROTAVÍRUS Vacinas Jennerianas monovalentes A primeira abordagem às vacinas contra rotavírus foi o uso de cepas vivas de animais, denominadas vacinas Jennerianas, naturalmente atenuadas para humanos, de forma que quando administradas oralmente simulariam a resposta imune à infecção natural, ajudando a proteger as crianças contra a gastrenterite por rotavírus sem causar nenhum sintoma da doença.22 Uma cepa de rotavírus de origem símia (macaco) e 2 de origem bovina (vaca) foram extensamente pesquisadas como candidatas potenciais para vacinas orais destinadas a seres humanos.7 Outra vacina de origem animal foi derivada de um rotavírus ovino (cordeiro) isolado em 1985.7

As vacinas de rotavírus originais foram denominadas Jennerianas em homenagem a um médico inglês, Edward Jenner. Há mais de 200 anos, Jenner observou que as ordenhadeiras raramente contraíam varíola. Essas mulheres freqüentemente contraíam varíola bovina, uma doença relacionada, porém muito menos grave, e aquelas que contraíam varíola bovina nunca contraíam varíola. Jenner retirou algumas gotas do fluido de uma lesão cutânea de uma mulher que apresentava varíola bovina e injetou-as no braço de uma criança que nunca havia contraído varíola bovina ou varíola. Seis semanas mais tarde, Jenner injetou o fluido de uma lesão de varíola na criança e o menino não ficou doente.98

Graças ao sucesso dessa experiência, o Dr. Jenner foi o precursor de um dos princípios fundamentais da vacinação. Ele usou uma substância diferente e relativamente inócua para induzir uma resposta imune e proteger aquele que recebe uma infecção com um organismo causador de doença.98

O Dr. Edward Jenner foi o precursor de um dos princípios fundamentais da vacinação há mais de 200 anos, usando uma substância diferente e relativamente inócua para induzir uma resposta imune que protegeria aquele que recebe um organismo causador de doença.98

Vacinas Jennerianas modificadas baseadas em rearranjos animal-humano Embora as primeiras vacinas Jennerianas monovalentes não fossem patogênicas em hospedeiros humanos e provocassem uma resposta imune com proteção cruzada contra os rotavírus humanos, a eficácia dessas vacinas não foi consistente nas diferentes regiões geográficas.11,98,99 Portanto, a segunda abordagem foi desenvolver uma vacina Jenneriana modificada com a construção in vitro de um rearranjo humano-animal que consistia em um segmento de gene humano com código para a proteína G e os genes remanescentes derivados de um rotavírus animal.7 As eficácias dos rearranjos rhesus-humano e bovino-humano foram mais consistentes e essas vacinas foram desenvolvidas para uso amplo.7

As vacinas Jennerianas modificadas consistem em um segmento de gene humano que codifica para a proteína G e os genes remanescentes derivados de um rotavírus animal, resultando em eficácia mais consistente do que as vacinas Jennerianas originais.7

Em 1998, uma vacina com base em rotavírus de macaco rhesus tetravalente (RRV-TV) foi licenciada nos EUA e recomendada para a vacinação infantil de rotina.11,99 O fabricante subseqüentemente retirou essa vacina do mercado por associação com intussuscepção, e a vacina não está mais disponível para uso.99 A intussuscepção, uma forma incomum de obstrução intestinal, ocorre quando o intestino dobra sobre si mesmo.100 Recentemente, BIOVIRx recebeu uma licença exclusiva dos Institutos Nacionais de Saúde para a venda dessa vacina.99 As aprovações das agências reguladoras e de comercialização ainda não foram obtidas.

23

O conceito e o processo de rearranjos As vacinas contra rotavírus com rearranjos foram desenvolvidas para superar a proteção inconsistente contra o rotavírus das vacinas compostas apenas de cepas de vírus animal.7

A primeira geração de vacinas com rearranjos, inclusive os da primeira vacina licenciada, a vacina com base em rotavírus de macaco rhesus tetravalente (RRV-TV), foi desenvolvida para conter o código de gene da proteína G(VP7) de um vírus humano e 10 genes do vírus animal.7,11

As vacinas contra o rotavírus com rearranjos foram desenvolvidas para superar a proteção inconsistente contra o rotavírus das vacinas compostas apenas de cepas de vírus de origem animal.7

O objetivo da proteína G humana é induzir anticorpos neutralizantes específicos contra o rotavírus humano; a inclusão dos genes restantes derivados de animais é atenuar a virulência do rotavírus em lactentes.7 Essas cepas rearranjadas foram desenvolvidas usando rotavírus de origem símia (RRV) ou bovina (WC3 ou UK).7

Para ilustrar o conceito de rearranjo no nível molecular, a Figura 10 mostra padrões de segmentação de genes de cepas de rotavírus derivadas de rearranjos separados de animais e seres humanos e um rearranjo animal-humano.7 O genoma do rotavírus, independentemente de sua origem, consiste em 11 segmentos individuais de RNA de duplo filamento (dsRNA).7

O rotavírus com rearranjo animal-humano possui 10 segmentos de gene da cepa animal e um segmento, o segmento de gene 9, de cepa humana (representada pela linha roxa). O segmento 9 humano codifica a proteína VP7.7

Figura 10. Padrões de segmentação de gene das cepas de rotavírus

Cepa Animal Cepa Humana Rearranjo Animal-Humano A1 A1

A2 H1 A2

A3 H2 A3

A4 H3 A4

H4

A5 A5

A6 H5 A6

H6

A7 A7

A8 H7 A8

A9 H8

H9 H9

A10 A10

A11 H10 A11

H11

Adaptado de Clark HF et al, 2004.7

24

A partícula de rotavírus envolve o genoma, que consiste em 11 segmentos de dsRNA. Em geral, cada segmento de gene codifica uma proteína isolada.7

Para a primeira geração de rearranjos, os pesquisadores de vacinas infectaram concomitantemente culturas de células suscetíveis, em geral derivadas de macacos verdes da África, com um vírus humano e um vírus animal. Quando infecções mistas com cepas distintas de rotavírus ocorrem sob condições experimentais ou naturais, os segmentos de genes podem se rearranjar de forma independente, produzindo vírus de progenia que consistem em genes de ambos os pais. Apenas os vírus contendo uma mistura das proteínas G-humanas e P-bovinas são selecionados por meio da supressão da replicação de outros rearranjos de vírus com utilização de um anticorpo neutralizante específico.7

Os pesquisadores de vacinas criaram vírus de rearranjo bovino (cepa WC3)-humano, compostos de rearranjos do tipo G1, G2, G3 e G4 que contêm o gene G(VP7) de rotavírus humano em um ambiente predominantemente bovino WC3.7 De forma semelhante, um quinto vírus que continha P1 foi desenvolvido em um rearranjo com 10 genes de WC3.7,11

A nova geração de vacinas de rotavírus vivo, oral (a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente) é representada por uma vacina pentavalente composta de 5 cepas de rearranjo humano-bovino (G1, G2, G3, G4 e P1A) (Figura 11).11,101 Os sorotipos G1-G4 e P1A representam isoladamente um rearranjo que contém um segmento de gene humano em um ambiente genômico de rotavírus WC3 predominantemente bovino.7

Figura 11. Rearranjo de rotavírus para gerar vacina de vírus vivo, oral

Reproduzido de Buckland BC, 2005.101

25

Fundamento para as vacinas multivalentes contra rotavírus Em estudos clínicos, as vacinas monovalentes contra rotavírus não forneceram proteção consistente nas várias regiões do mundo.11,99 Embora a importância relativa de incluir todos os tipos G e P humanos comuns em uma vacina continue indeterminada, sabe-se que depois de contrair uma infecção natural primária por rotavírus, os lactentes desenvolvem anticorpos neutralizantes específicos para vírus no soro contra o tipo G infectante em níveis superiores aos direcionados contra outros tipos G.7 Por exemplo, se um lactente foi infectado pela primeira vez com o sorotipo G1, esse lactente desenvolveria anticorpos neutralizantes específicos para G1 em níveis superiores aos dos anticorpos neutralizantes específicos para G2, G3 ou G4.7

Considerando a resposta imune homotípica predominante que ocorre depois da primeira infecção natural por rotavírus, as crianças apresentam maior probabilidade de serem protegidas se forem reinfectadas com o mesmo tipo G.7 Por essas razões, pode ser útil que uma vacina candidata potencial contra o rotavírus contenha todos os tipos G aos quais uma criança pode ser exposta.7,99

As vacinas multivalentes foram desenvolvidas para conferir proteção contra os tipos G de rotavírus mais comuns aos quais a criança pode ser exposta.7,99

Os sorotipos G1-G4 e P1A foram selecionados para inclusão na vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente porque essas cepas foram responsáveis por mais de 80% da doença por rotavírus em todo o mundo de 1973 a 2003. Além disso, o P1A pode propiciar proteção cruzada contra os sorotipos - exceto aqueles incluídos na vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente -, inclusive cepas como G9 que possuem uma proteína P1A de superfície externa e podem aumentar a eficácia da vacina contra a gastrenterite grave por rotavírus.12,102

Eficácia da variação da dose com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente Um estudo duplo-cego, controlado com placebo, randômico e com variação da dose avaliou 1.946 lactentes sadios que foram designados para um de 6 grupos102:

Grupo 1: vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em alta dose (3x106 unidades formadores de placa [UFP]) Grupo 2: vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em dose média (8x106 UFP) Grupo 3: vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em baixa dose (3x107 UFP) Grupo 4: tetravalente (sem P1A) Grupo 5: monovalente com P1A Grupo 6: placebo As vacinas foram administradas por via oral no estudo em um esquema de 3 doses com intervalos de 8 semanas.102

Proteção contra todos os tipos de gastrenterite por rotavírus Entre os 5 grupos de lactentes que receberam a vacina, a proteção contra todos os tipos de gastrenterite por rotavírus variou de 43% a 74% (Tabela 2).102

O nível mais baixo de proteção foi observado no grupo de tratamento com P1A, enquanto o nível mais alto foi mostrado nos grupos de tratamento com dose média pentavalente e tetravalente.102

A proteção contra todos os tipos de gastrenterite por rotavírus com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente variou de 43% a 74%.102

26

Tabela 2. Estudo da eficácia de variação da dose com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente: eficácia contra todos os tipos de gastrenterite por rotavírus

Dose alta de vacina contra

rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Dose média de vacina

contra rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Dose baixa de vacina

contra rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Vacina tetravalente (sem P1A)

Vacina monovalente

(com P1A)

Placebo

Eficácia 68% 74% 58% 74% 43% - Adaptado de Desselberger U, 2005.102

Proteção contra gastrenterite grave por rotavírus Quando a proteção contra a gastrenterite grave por rotavírus foi avaliada durante a primeira temporada de rotavírus depois da vacinação, a eficácia variou de 88% a 100% (Tabela 3). O nível mais baixo de proteção foi observado no grupo de tratamento com P1A, enquanto os grupos pentavalentes com dose alta, média e baixa e grupos tetravalentes demonstraram 100% de proteção.102

A proteção contra a gastrenterite grave por rotavírus durante a primeira temporada de rotavírus depois de vacinação com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente variou de 88% a 100%.102

Tabela 3. Estudo de eficácia da variação da dose com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente: eficácia contra gastrenterite grave por rotavírus

Dose alta de vacina contra

rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Dose média de vacina

contra rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Dose baixa de vacina

contra rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Vacina tetravalente (sem P1A)

Vacina monovalente

(com P1A)

Placebo

Eficácia 100% 100% 100% 100% 88% - Adaptado de Desselberger U, 2005.102

Fundamento do esquema de 3 doses da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente Vacina monovalente com rearranjo humano P1AG1-bovino (WC3) Dois estudos clínicos que utilizaram a vacina monovalente com o rearranjo humano P1AG1-bovino (WC3) mostraram taxas mais altas de resposta de anticorpo neutralizante no soro – com um aumento de 3 vezes nos títulos de anticorpos neutralizantes para os vírus originais WC3 e P1AG1 – depois de 3 doses em comparação com os títulos observados depois de 2 doses.7

O padrão de desenvolvimento de anticorpos contra esses rotavírus originais foi diferente. Enquanto a maioria dos lactentes desenvolveu anticorpos neutralizantes para o rearranjo WC3 depois da primeira dose, alguns também demonstraram anticorpos a P1AG1 nessa ocasião. Depois da terceira dose, mais de 90% dos lactentes apresentaram anticorpos neutralizantes a WC3 e pelo menos 70% apresentaram anticorpos neutralizantes a P1AG1.7

27

Em estudos clínicos, a vacina monovalente contendo o rearranjo humano P1AG1-bovino (WC3) e um precursor tetravalente da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente induziu taxas mais altas de resposta de anticorpo neutralizante depois de 3 doses do que depois de 2 doses.7, 103

Precursor tetravalente da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente Um estudo norte-americano que avaliou um precursor tetravalente da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi conduzido em 10 centros durante a temporada de infecção por rotavírus de 1993-1994. Esta vacina tetravalente de rearranjo humano-bovino continha os componentes G1, G2, G3 e P1A da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente. O estudo incluiu 439 lactentes distribuídos de modo randômico para receber um esquema de três doses da vacina ou placebo em uma proporção 1:1.103

Para determinar o valor clínico da vacina, a imunogenicidade foi examinada depois de cada uma das três doses em um subgrupo de participantes do estudo, 37 indivíduos que receberam vacina e 37 que receberam placebo em um centro de estudo.103 Foram colhidos espécimes fecais de cada participante do estudo antes e depois de cada dose da vacina até um total de seis espécimes por lactente.103 A quantidade de IgA anti-rotavírus foi medida nos espécimes fecais para determinar os indivíduos que receberam vacina que haviam apresentado aumento clinicamente importante (de pelo menos três vezes) de anticorpo ao rotavírus depois de cada dose.103

Uma vez que nenhum dos que recebem placebo mostrou aumento de três vezes ou mais no nível de IgA anti-rotavírus nas fezes em qualquer momento, 95% (35/37) dos indivíduos que receberam vacina mostraram este nível de resposta depois de 3 doses; 84% (31/35 pacientes que apresentaram resposta em qualquer momento) dos indivíduos que receberam vacina mostraram esse nível de resposta depois de pelo menos 1 dose.103

No total, foram detectados aumentos nos níveis de IgA anti-rotavírus nas fezes de 16, 19 e 15 indivíduos que receberam vacina depois da primeira, segunda e terceira doses, respectivamente. Esses achados mostraram que um esquema de três doses aumentou a resposta imune induzida por esta vacina em comparação com esquemas de uma ou duas doses.103

A questão da proteção cruzada contra sorotipos não incluídos nas vacinas Embora as vacinas com rearranjos tenham sido desenvolvidas para conter antígenos G prevalentes com base na hipótese de que a imunidade específica por sorotipo confere a melhor proteção contra infecção, alguns estudos iniciais envolvendo vacinas demonstraram também alguma proteção cruzada contra sorotipos incomuns.22 Uma vez que a proteção cruzada contra cepas emergentes e raras não tenha sido demonstrada, pode ser necessária uma vacina polivalente que possa propiciar proteção completa contra todos os sorotipos prevalentes.43

Pode ser necessária uma vacina polivalente que possa propiciar proteção completa contra todos os sorotipos prevalentes.43

Em um estudo clínico controlado com placebo que envolveu duas doses orais de vacina de vírus vivo, atenuado G1P[8] administrada a 63.225 lactentes sadios de 6 a 13 semanas de idade, a eficácia clínica contra o rotavírus G2P[4] – que não compartilha o antígeno G ou P com a cepa da vacina – foi reduzida (41% de eficácia). Em comparação, a eficácia contra as cepas do tipo G1P[8], homólogas à cepa da vacina, foi de 90,8%. Nesse estudo, a eficácia foi avaliada em uma coorte de 20.169 lactentes monitorados até a idade de um ano.104

28

Fundamento da administração oral das vacinas contra rotavírus As infecções por rotavírus foram estudadas extensivamente em camundongos.37 A Figura 12 mostra uma secção do intestino delgado em camundongos de controle (painel A) e infectados com o rotavírus (painel B).105

A superfície luminal do intestino delgado é recoberta por milhões de pequenas projeções denominadas vilosidades, que se estendem cerca de 1 mm para o interior do lúmen.106 Como mostrado no painel A, cada vilosidade é recoberta predominantemente por enterócitos maduros com células caliciformes secretoras de muco ocasionais.105,106 Praticamente todos os nutrientes se difundem para uma rede de capilares dentro da vilosidade, penetrando, assim, na corrente sanguínea.106 Em camundongos não infectados, as vilosidades no intestino delgado são notáveis pela polarização uniforme dos enterócitos, com núcleos na base das células.105

Figura 12. Vilosidades do intestino delgado em camundongos de controle (A) e infectados com o rotavírus (B)

BA

Reproduzido sob permissão de Boshuizen JA et al, 2003.105

Os rotavírus se replicam unicamente nas células epiteliais vilosas maduras do intestino delgado,107 levando a alterações estruturais no epitélio intestinal.105 As vilosidades em camundongos infectados com o rotavírus chamam a atenção devido às suas extremidades edemaciadas e bases contraídas, conforme mostrado pela grande seta e pequenas pontas de seta no painel B.105 As células nas bases contraídas das vilosidades jejunais são achatadas e arredondadas e grandes vacúolos aparecem nos enterócitos que revestem a maioria das superfícies das vilosidades.105 Os núcleos estão aumentados e posicionados de forma irregular nessas células.105 As lesões podem ser evidentes nas extremidades de muitas vilosidades, conforme mostrado pela cabeça de seta oca mostrada no painel B.105

Foi observado que a replicação viral ocorre exclusivamente nas células epiteliais vilosas maduras na mucosa do intestino delgado.7 Induzir uma resposta imune nesse local seria, portanto, o mais desejável.7

Foi observado que a replicação viral ocorre exclusivamente nas células epiteliais vilosas maduras na mucosa do intestino delgado.7 Não foi encontrada replicação do rotavírus em outros tipos de células dentro do intestino delgado, na corrente sanguínea ou em outros órgãos exceto o intestino delgado.7

29

Após a exposição à infecção natural por rotavírus, a resposta imune é mediada pela IgA específica por sorotipo do vírus na superfície da mucosa intestinal.7 Portanto, deve ser produzida uma resposta imune ativa que interrompa a infecção viral na superfície da mucosa intestinal. Isso tem ocorrido com a vacinação oral.7

Implicações da eliminação viral após a vacinação Lactentes infectados com o rotavírus excretam mais de um bilhão de partículas virais por grama de fezes durante 3 a 7 dias; pessoas imunocomprometidas podem excretar vírus por um período mais prolongado.109

O(s) vírus em uma vacina de vírus vivo atenuado pode(m) se replicar (crescer) na pessoa vacinada para produzir uma resposta imune.110 Considerando que a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina de vírus vivo atenuado, os vírus que ela contém ainda retêm alguma capacidade de se replicar no intestino delgado e serem excretados nas fezes.110,111 A eliminação viral em pequenas quantidades ocorre em uma pequena porcentagem de pacientes (4% a 5%) depois da primeira dose da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente.99 Esses dados sugerem que o risco de transmissão da doença depois da vacinação é muito baixo.99

A reversão para uma cepa do tipo selvagem é uma preocupação potencial quando um rotavírus humano vivo atenuado é usado como vacina.108

Três pontos importantes devem ser considerados no que se refere à eliminação viral:

• Potencial de reações graves ou fatais em pessoas com imunossupressão em razão de replicação descontrolada do vírus da vacina com as vacinas de vírus vivo, por exemplo, vírus da vacina contra a varíola e vacina poliomielítica oral (OPV).110 Além disso, a OPV não deve ser administrada se houver histórico familiar de imunossupressão. Como resultado, há preocupações teóricas de que o vírus contido na vacina contra o rotavírus poderia ser transmitido a pessoas com imunossupressão, não vacinadas, resultando possivelmente em doença e complicações potenciais.12

• Possibilidade de aumento associado no risco de intussuscepção,111 um tipo potencialmente fatal de obstrução intestinal.100 A administração da vacina com base em rotavírus de macaco rhesus tetravalente (RRV-TV) foi fortemente associada a eliminação viral e intussuscepção.112,113 Em um estudo clínico desenvolvido para avaliar a eliminação do rotavírus por meio de análise sistemática de um grande número de lactentes, a eliminação ocorreu em 125 de 248 (50%) lactentes que forneceram amostras de fezes (n=931).113 Em estudos clínicos, não foi observado aumento da incidência de intussuscepção depois da vacinação com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com o placebo.12,13

• Reversão para uma cepa do tipo selvagem. Quando um rotavírus humano vivo atenuado é usado como vacina, há a possibilidade, como o poliovírus, dessa cepa da vacina ser revertida em uma forma virulenta durante a replicação no lactente infectado ou depois da disseminação para contatos humanos.108

30

PERFIL DO PRODUTO Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente Química A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina de vírus vivo, oral, pentavalente que contém 5 rearranjos de rotavírus vivos. As cepas originais de rotavírus dos rearranjos foram isoladas de hospedeiros humanos e bovinos. Quatro rearranjos de rotavírus expressam uma das proteínas do capsídeo externo (G1, G2, G3 ou G4) da cepa original de rotavírus humano e a proteína de ligação (P7) da cepa original de rotavírus bovino. O quinto rearranjo do vírus expressa a proteína de ligação, P1A (genótipo P[8]), da cepa original de rotavírus humano e a proteína G6 do capsídeo externo da cepa original de rotavírus bovino (Tabela 4).12

A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contém quatro rearranjos de rotavírus vivos que expressam uma das proteínas do capsídeo externo (G1, G2, G3 ou G4) da cepa original de rotavírus humano e a proteína de ligação (P7) da cepa original de rotavírus bovino. O quinto rearranjo do vírus expressa a proteína de ligação, P1A (genótipo P[8]), da cepa original de rotavírus humano e a proteína G6 do capsídeo externo da cepa original de rotavírus bovino.12

Tabela 4. Composição química da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente

Nome do rearranjo

Cepas originais de rotavírus humano e

composição da proteína de superfície externa

Cepa original de rotavírus bovino e

composição da proteína de superfície externa

Composição da proteína de superfície externa do rearranjo

(componentes do rotavírus humano em negrito)

G1 W179-G1, P1[8] G1, P7[5] G2 SC2-G2, P2[6] G2, P7[5] G3 W178-G3, P1[8] WC3-G6, P7[5] G3, P7[5] G4 BrB-G4, P2[6] G4, P7[5]

P1[8] WI79-G1, P1[8] G6, P1[8]

Forma farmacêutica Ingredientes ativos Cada dose de 2 ml contém os seguintes rearranjos de rotavírus humano-bovino: G1, G2, G3, G4 e P1[8]. Os níveis mínimos de dose dos rearranjos são os seguintes:

G1: 2,2 X 106 unidades infecciosas G2: 2,8 X 106 unidades infecciosas G3: 2,2 X 106 unidades infecciosas G4: 2,0 X 106 unidades infecciosas P1[8]: 2,3 X 106 unidades infecciosas

Os rearranjos são propagados em células Vero utilizando técnicas-padrão de cultura de tecido na ausência de agentes antifúngicos.12

Antes de administrar a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

31

Ingredientes Inativos Os rearranjos são suspensos em uma solução tamponada estabilizadora. Cada dose da vacina contém sacarose, citrato de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado, hidróxido de sódio, polissorbato 80 e meios de cultura. A solução não contém conservantes nem timerosal.12

Indicações A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina oral pentavalente indicada para a prevenção de gastrenterite por rotavírus em lactentes e crianças, causada pelos sorotipos G1, G2, G3, G4 e sorotipos G que contenham P1[8] (como o G9). A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a partir das 6 semanas de idade.12

Posologia e Administração A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente DESTINA-SE APENAS PARA USO ORAL.

NÃO DEVE SER ADMINISTRADA POR VIA INJETÁVEL.

Posologia O esquema de vacinação consiste em três doses líquidas da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente prontas para administração por via oral a lactentes.12

A primeira dose da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente deve ser administrada com seis a 12 semanas de idade; as doses subseqüentes devem ser administradas com intervalo mínimo de quatro semanas entre cada dose.12

Um esquema de vacinação com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente consiste em três doses administradas por via oral12

Não existem restrições com relação ao consumo de alimentos ou líquidos pelos lactentes, inclusive leite materno, tanto antes como depois da vacinação com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente.12

A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a lactentes prematuros, de acordo com sua idade cronológica.12

Se por qualquer motivo for administrada uma dose incompleta (por exemplo, o lactente cuspir ou regurgitar a vacina), não se recomenda uma dose de reposição, uma vez que essa administração não foi avaliada em estudos clínicos. O lactente deve continuar recebendo as doses remanescentes na série recomendada.12 A vacina deve ser administrada por via oral sem ser misturada a outras vacinas ou soluções. Não reconstituir nem diluir.12

Cada dose é acondicionada em um recipiente que consiste em um tubo plástico flexível de administração isento de látex com uma tampa de torção, possibilitando a administração oral direta. O tubo de administração é acondicionado em uma bolsa. Antes de administrar a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

32

Para administrar a vacina:

Rasgar a bolsa e retirar o tubo de administração.

Retirar o líquido da vacina da ponteira do tubo segurando-se o tubo na posição vertical e batendo levemente na tampa para que o líquido desça para o corpo do tubo. (N.T. texto da bula)

Abrir o tubo de administração com 2 movimentos fáceis:

1. Puncionar a ponteira de distribuição girando a tampa no sentido horário até que esteja firmemente apertada.

2. Retirar a tampa girando-a no sentido anti-horário.

Administrar a dose esguichando suavemente o líquido na boca do lactente contra a bochecha interna até esvaziar o tubo. (Uma gota residual pode sobrar na ponteira do tubo.)

Descartar o tubo vazio e a tampa em recipientes de resíduos biológicos aprovados de acordo com as regulamentações locais.

Antes de administrar a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

33

Uso com outras vacinas A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada com a vacina tríplice acelular (DTaP), vacina inativada ou poliovírus oral (IPV ou OPV), vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b, vacina contra hepatite B, vacina conjugada pneumocócica e vacinas hexavalentes.12

Mecanismo de Ação A proteção contra a infecção natural pelo rotavírus é amplamente específica por sorotipo. Os sorotipos humanos de rotavírus (G1, G2, G3, G4 e P1[8]) foram selecionados para a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente porque essas cepas causaram quase 90% da doença por rotavírus nos Estados Unidos, entre 1996 e 1999, e mais de 88% da doença por rotavírus em todo o mundo, entre 1973 e 2003. O mecanismo imunológico exato pelo qual a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente protege contra a gastrenterite por rotavírus é desconhecido. Estudos sugerem que uma combinação de fatores é importante na imunidade ao rotavírus, inclusive anticorpos neutralizantes das proteínas G do capsídeo externo, IgA sérica e secretora e outras respostas mucosais locais (consultar Imunogenicidade).12

34

ESTUDO DE EFICÁCIA E SEGURANÇA PARA ROTAVÍRUS (REST)

Desenho do Estudo O Estudo de Eficácia e Segurança para Rotavírus (REST) avaliou a segurança da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente no que se refere à intussuscepção e outras reações adversas e a eficácia da vacina na prevenção da gastrenterite por rotavírus e na utilização dos recursos de atendimento à saúde. Este estudo duplo-cego, controlado com placebo e randômico foi conduzido entre 2001 e 2004 em 11 países. Os pesquisadores incluíram lactentes sadios entre 6 e 12 meses de idade. Foi permitida a administração concomitante de outras vacinas infantis licenciadas, com exceção da vacina oral de poliovírus em qualquer período durante o estudo ou nos 42 dias anteriores à primeira dose. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente (~6,7 a 12,4x107 unidades infecciosas/dose) ou placebo, administrados por via oral em três doses de 2 ml com intervalos de 4 a 10 semanas. As doses foram administradas ao longo do ano.13

O REST foi desenvolvido para avaliar a segurança, entretanto o tamanho grande da amostra também permitiu avaliar a eficácia em um Subestudo de Eficácia Clínica (N=5.673). A hipótese primária de eficácia foi que a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente seria eficaz na prevenção da gastrenterite pelo rotavírus G1-G4 do tipo selvagem de ocorrência natural (os sorotipos G contidos na vacina) desde 14 dias depois da conclusão do esquema de 3 doses até a primeira temporada completa de rotavírus depois da vacinação.13

A eficácia clínica foi monitorada na coorte de eficácia, que consistiu de lactentes vacinados da Finlândia e dos Estados Unidos (incluindo lactentes da Nação Navajo e da tribo Apache da Montanha Branca). Foi solicitado aos pais ou tutores que relatassem todos os episódios de gastrenterite aguda que ocorressem depois da primeira dose durante até duas temporadas completas de rotavírus. Além disso, a equipe de estudo contatou os pais ou tutores a cada duas semanas para uma pesquisa ativa da ocorrência de gastrenterite por rotavírus. A maioria dos lactentes foi monitorada durante uma temporada completa de rotavírus depois da vacinação. Alguns lactentes foram incluídos cedo o bastante para permitir o acompanhamento durante uma segunda temporada completa. Para os lactentes incluídos durante uma temporada de rotavírus, a pesquisa foi mantida durante o restante da temporada e durante a temporada seguinte completa de rotavírus.13

Quando ocorria um caso de gastrenterite, era solicitado aos pais ou tutores que preenchessem cartões diários registrando os sintomas diários até que a doença desaparecesse, para determinar se o episódio atendia à definição de caso designada e para avaliar sua gravidade clínica. O sistema de classificação clínica usado no estudo (baseado na intensidade e duração da febre, vômitos, diarréia e alterações comportamentais) categorizava cada episódio em uma escala de gravidade de 24 pontos.13

A definição de caso de gastrenterite por rotavírus consistia em 3 ou mais fezes aquosas ou mais soltas do que o normal em um período de 24 horas ou vômitos intensos e a presença de rotavírus em um espécime de fezes obtido no período de 14 dias do início dos sintomas (detecção por imunoensaio enzimático).13

Todos os lactentes no estudo foram monitorados quanto à utilização de recursos de saúde (hospitalizações e consultas ao pronto-socorro). Era perguntado aos pais ou tutores sobre o uso de assistência à saúde associada à gastrenterite, ao mesmo tempo em que se perguntava sobre a ocorrência de intussuscepção e outras reações adversas. Foi calculado o tempo de trabalho perdido dos pais ou tutores de lactentes com gastrenterite por rotavírus confirmada.13

35

Risco de Intussuscepção (Desfecho Primário) Na coorte do Estudo em Larga Escala do REST, 69.625 lactentes receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente (n=34.837) ou placebo (34.788) e monitorados quanto à intussuscepção e outras reações adversas graves.12

No REST, que incluiu 34.837 lactentes que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, a vacina foi geralmente bem tolerada.12

Hipótese primária de segurança  

A hipótese primária de segurança foi que a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente oral não aumentaria o risco de intussuscepção em relação ao placebo no período de 42 dias do recebimento de qualquer dose. Para confirmar esta hipótese, os seguintes critérios deviam ser atendidos: (1) durante o estudo, não poderia ocorrer aumento significativo no risco de intussuscepção entre os que recebem vacina em relação ao placebo no período de 7 dias e 42 dias depois de qualquer dose e (2) no fim do estudo, o limite superior do IC de 95% do risco relativo de intussuscepção no período de 42 dias depois de qualquer dose deveria ser ≤10, representando uma relação de caso vacina-para-placebo ≤2, com base no número total de casos esperados (um risco relativo clinicamente aceitável para um evento incomum).13

Monitorização e definição de caso de intussuscepção Foi usada pesquisa ativa para identificar os casos potenciais de intussuscepção no 7º, 14º e 42º dia depois de cada dose e, a seguir, a cada 6 semanas durante um ano após a 1ª dose. Os casos potenciais de intussuscepção eram encaminhados a um comitê independente, cego, para validação com base em uma definição pré-especificada. Era necessária a confirmação do diagnóstico por radiografia, cirurgia ou autópsia.13 Esses casos atendiam os critérios de diagnóstico definitivo de intussuscepção (nível 1 de certeza diagnóstica) subseqüentemente desenvolvidos pelo Brighton Collaboration Intussusception Working Group juntamente com o Comitê Técnico sobre Vacinas Contra Doenças Diarréicas da Organização Mundial de Saúde.114

Risco de intussuscepção Na coorte do Estudo em Larga Escala do REST, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não aumentou o risco de intussuscepção em relação ao placebo entre 34.837 que receberam a vacina e 34.788 que receberam placebo (Tabela 5). Não houve casos confirmados de intussuscepção durante os 42 dias depois da 1ª dose. Um caso confirmado de intussuscepção ocorreu no período de um ano depois da primeira dose em 13 indivíduos que receberam vacina e 15 que receberam placebo (risco relativo: 0,9; IC de 95%: 0,4%-1,9%). Um caso confirmado ocorreu no período de 42 dias depois de qualquer dose em 6 indivíduos que receberam vacina e 5 que receberam placebo (Tabela 5).12

No REST, no qual 34.837 pacientes receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e 34.788 pacientes receberam placebo, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não aumentou o risco de intussuscepção em relação ao placebo.12

36

Tabela 5. Casos confirmados de intussuscepção em lactentes que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com placebo: REST

Casos confirmados de intussuscepção

Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente

(n=34.837)

Placebo (n=34.788)

Risco relativo (IC 95%)*

No período de 42 dias depois de qualquer dose

6 5 1,6 (0,4%-6,4%)

No período de 365 dias depois da primeira dose

13 15 0,9 (0,4%-1,9%)

*Risco relativo e IC de 95% baseados nos critérios de interrupção do desenho seqüencial de grupo utilizados no REST Não houve agrupamento de casos entre os que receberam vacina em qualquer período depois de qualquer dose (Fig. 13).12

Figura 13. Ausência de agrupamento de casos de intussuscepção em lactentes que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com placebo: REST

Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13

37

Eficácia no Subestudo de Eficácia Clínica Eficácia durante a primeira temporada de rotavírus O subestudo de eficácia clínica incluiu 5.673 lactentes vacinados e 4.512 foram elegíveis para inclusão na análise de eficácia por protocolo: 2.207 que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e 2.305 que receberam placebo.13

Um total de 82 casos de gastrenterite ocorreu com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com 315 com placebo. Portanto, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente reduziu em 74,0% (IC de 95%: 66,8%-79,9%) a incidência de gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade causada por sorotipos G (G1-G4) contidos na vacina (Tabela 6). A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra doença grave foi de 98,0% (IC de 95%: 88,3%-100,0%). Apenas um caso de gastrenterite grave por rotavírus ocorreu no grupo que recebeu a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente durante a primeira temporada completa de rotavírus depois da vacinação.13

Em lactentes incluídos no REST, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade foi de 74% e contra a gastrenterite grave por rotavírus durante a primeira temporada de rotavírus depois da vacinação, foi de 98%.13

Tabela 6. Eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente* (n=2.207) durante a primeira temporada de rotavírus depois da vacinação: REST

Gravidade da Doença % de eficácia Intervalo de confiança de 95%

Qualquer 74 66,8%-79,9%

Grave 98 88,3%-100,0%

*Contra a gastrenterite por rotavírus causada pelo composto dos sorotipos G (G1, G2, G3 ou G4) incluídos na vacina Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13 A eficácia específica por sorotipo poderia ser avaliada para as cepas circulantes durante o período do estudo. As cepas de rotavírus circulantes predominantes durante o período do estudo foram G1 e G2. A eficácia da vacina pôde ser demonstrada contra os sorotipos G1-G4 e em um pequeno número de casos de G9 (Tabela 7).13

Tabela 7. Eficácia específica por sorotipo da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente: REST

No. de casos de gastrenterite por rotavírus

Sorotipo Vacina contra rotavírus, vivo, oral,

pentavalente (n=2.834)

Placebo (n=2.839)

% de eficácia

Intervalo de confiança de 95%

G1 72 286 74,9 67,3%-80,9% G2 6 17 63,4 2,6%-88,2% G3 1 6 82,7 <0-99,6% G4 3 6 48,1 <0-91,6% G9 1 3 65,4 <0-99,3% Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13

38

Eficácia durante múltiplas estações de rotavírus A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente persistiu durante a segunda temporada de rotavírus depois da vacinação. Entre um subgrupo de 4.451 lactentes, a eficácia foi de 71,3% contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade causada pelo composto dos sorotipos G da vacina durante duas temporadas depois da vacinação.12 A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi de 62,6% na prevenção de casos que ocorreram apenas durante a segunda temporada de rotavírus depois da vacinação (Tabela 8).13

No REST, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade causada pelos sorotipos G1-G4 foi de 71,3% durante duas temporadas depois da vacinação e de 62,6% durante a segunda temporada de rotavírus depois da vacinação em um subgrupo de lactentes.12

Tabela 8. Eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente* durante diversas temporadas de gastrenterite depois da vacinação: REST

No. de casos No. de participantes avaliáveis

Casos de Gastrenterite por Rotavírus

Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente

Placebo

% de Eficácia (IC de 95%)

1ª. e 2ª. temporadas 118/2.173 403/2.278 71,3 (64,7%-76,9%)

Apenas a 2ª. temporada 36/813 88/756 62,6 (44,3%-75,4%)

*Contra a gastrenterite por rotavírus causada pelo composto dos sorotipos G (G1, G2, G3 ou G4) da vacina

Utilização dos recursos de atendimento à saúde A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente na redução da necessidade de hospitalização ou de atendimento em pronto-socorros em conseqüência de gastrenterite por rotavírus foi avaliada em um subgrupo de 28.646 que receberam vacina e 28.488 que receberam placebo (análise por protocolo).13

No geral, as consultas a pronto-socorros em conseqüência de gastrenterite por rotavírus foram necessárias em um número menor de indivíduos que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente (n=13 lactentes) em comparação com os que receberam placebo (n=191). A tendência foi similar no que se refere às hospitalizações, necessárias em 6 lactentes que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com 138 lactentes do grupo do placebo. A incidência combinada de hospitalizações e consultas a pronto-socorros em conseqüência de gastrenterite por rotavírus G1-G4 foi reduzida em 94,5% (IC de 95%: 91,2%-96,6%). A Figura 14 resume esses dados.13

39

Figura 14. Reduções no uso de recursos de atendimento à saúde* com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente: REST

*Relacionados à gastrenterite por rotavírus causada pelos sorotipos G (G1, G2, G3 ou G4) incluídos na vacina Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13

Além disso, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente reduziu em 86,6% (IC de 95%: 78,0%-91,9%) os dias de perda de trabalho entre os pais ou tutores dos lactentes estudados: 65 dias de trabalho foram perdidos entre os pais ou tutores dos que receberam vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com 487 dias de perda de trabalho entre os pais ou tutores dos que receberam placebo. No Subestudo de Eficácia Clínica, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente reduziu em 86% (IC de 95%: 73,9%-92,5%) o número de idas a consultórios/clínicas.13

40

Eficácia em Lactentes Prematuros A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade causada pelos sorotipos na vacina foi avaliada em um subgrupo de 204 lactentes prematuros (≤36 semanas de gestação) no estudo REST. A taxa de eficácia de 70,3% nos 153 casos avaliáveis (3 casos com a vacina/10 casos com o placebo) foi consistente com a taxa de eficácia da população geral do REST.12

A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em lactentes prematuros incluídos no REST foi de 70,3%, similar à eficácia observada na população geral.12

Eficácia em Lactentes que Receberam Outras Vacinas Concomitantemente A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi avaliada em um subgrupo de lactentes no estudo REST que receberam a vacina combinada contra difteria, tétano e pertussis acelular, a vacina conjugada contra Haemophilus Influenzae tipo b, a vacina contra poliomielite (vírus inativados) e a vacina pneumocócica conjugada 7-valente) no mesmo dia em que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente. A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavírus causada pelo composto de sorotipos G incluídos na vacina foi de 89,5%. Essa taxa foi comparável à eficácia global da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente no REST, o que demonstra que a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é eficaz quando administrada com as vacinas pediátricas licenciadas estudadas.12,115-118

Entre os lactentes que receberam concomitantemente vacina combinada contra a difteria, tétano e pertussis acelular, vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b vacina contra poliomielite (vírus inativados) e vacina pneumocócica conjugada 7-valente, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi de 89,5%, comparável à eficácia global da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente no REST.12

Imunogenicidade A relação entre as respostas de anticorpos à a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e a proteção contra a gastrenterite por rotavírus ainda não foi estabelecida.12 No entanto, alguns especialistas consideram as respostas em termos de IgA anti-rotavírus como um importante indicador de atividade da vacina, tendo em vista que os títulos anti-rotavírus podem estar correlacionados à proteção contra a infecção em estudos da doença natural por rotavírus.43,57,119,120 A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente induz anticorpos que neutralizam os sorotipos G1, G2, G3, G4 e P1[8].12

No estudo REST, as respostas de anticorpos (G1-G4, P1[8]) foram medidas em um subgrupo de lactentes do Subestudo de Eficácia Clínica. Taxas de soroconversão para IgA anti-rotavírus no soro (aumento ≥3 vezes dos títulos basais após a vacinação) ocorreram em 95,2% (IC de 95%: 91,2%-97,8%) de 189 pacientes avaliáveis que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com 14,3% (IC de 95%: 9,3%-20,7%) de 161 que receberam placebo avaliáveis.13

No estudo REST, ocorreu soroconversão (aumento ≥3 vezes dos títulos basais após a vacinação) em 95,2% de 189 pacientes avaliáveis que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente versus 14,3% de 181 que receberam placebo avaliáveis.13

41

A imunogenicidade das outras vacinas pediátricas licenciadas administradas concomitantemente com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente (vacina combinada contra a difteria, tétano e pertussis acelular, vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b, vacina contra poliomielite (vírus inativados) e vacina pneumocócica conjugada 7-valente) foi avaliada em um subgrupo de 1.358 lactentes do REST. Dezesseis dos 17 antígenos das vacinas administradas concomitantemente atenderam aos critérios estatísticos para uma resposta similar de anticorpos entre os que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com os que receberam placebo. A única exceção foi a resposta de anticorpos contra a pertactina da coqueluche. Entretanto, com base na avaliação global das respostas imunogênicas aos antígenos da coqueluche, é altamente provável que crianças que recebem vacinas contendo coqueluche concomitantemente com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente sejam protegidas contra a coqueluche em uma extensão similar à de crianças que recebem vacinas contendo coqueluche sem a administração concomitante da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente.12

Tolerabilidade Incidência de doenças gastrintestinais exceto a intussuscepção No Subestudo Detalhado de Segurança do REST, foi solicitado aos pais ou tutores de 9.605 lactentes (dos quais 4.806 receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente) que registrassem a temperatura da criança e determinadas reações adversas de interesse especial (inclusive diarréia e vômitos) diariamente durante a primeira semana depois de cada vacinação e todas as reações adversas durante 42 dias depois de cada dose. A Figura 15 resume a freqüência de febre, diarréia, vômitos e hematoquezia 42 dias depois de qualquer dose. A incidência dessas reações adversas foi comparável nos 2 grupos de tratamento.13

Figura 15. Incidência de febre e de doenças gastrintestinais exceto intussuscepção 42 dias depois de qualquer dose: REST

Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13

42

Em comparação, nos estudos clínicos conduzidos com a vacina com base em rotavírus de macaco rhesus tetravalente (RRV-TV), a intussuscepção foi apenas um de um espectro de doenças gastrintestinais e sintomas relacionados (incluindo febre, irritabilidade, redução do apetite, dor ou cólica abdominal, diarréia, vômitos e fezes sanguinolentas) associados à vacina.121,122

Perfil de segurança em lactentes prematuros O perfil de segurança em lactentes prematuros incluídos no REST foi comparável ao observado na população geral do estudo. Houve aumento observacional na diarréia depois da 1ª dose, da 2ª dose e de qualquer dose, mas a incidência das outras reações adversas de interesse clínico especial – inclusive febre, irritabilidade e vômitos – foi comparável entre os lactentes prematuros que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e aqueles que receberam placebo. Esses resultados indicam que a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é geralmente bem tolerada em lactentes sadios nascidos prematuramente.12

A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é geralmente bem tolerada em lactentes sadios nascidos prematuramente.12

Perfil de segurança quando administrada com outras vacinas No subgrupo de lactentes (n=1.358) incluídos no REST que receberam outras vacinas pediátricas licenciadas (vacina combinada contra a difteria, tétano e pertussis acelular, vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b, vacina contra poliomielite (vírus inativados) e vacina pneumocócica conjugada 7-valente), a incidência de reações adversas foi similar à observada em lactentes que receberam placebo. O padrão das reações adversas nos grupos que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente ou placebo concomitantemente com outras vacinas foi comparável ao da população geral do estudo. Esses achados indicam que a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é geralmente bem tolerada quando administrada concomitantemente com as vacinas avaliadas neste estudo, inclusive as vacinas hexavalentes.12

Quando administrada com outras vacinas pediátricas licenciadas, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi geralmente bem tolerada; a freqüência de reações adversas observada foi em geral similar à observada quando as vacinas foram administradas concomitantemente com placebo.12

Foi solicitado aos pais/tutores dos 11.711 lactentes incluídos em 3 estudos da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente controlados com placebo que relatassem a presença de outras reações no Cartão de Informações de Vacinação durante 42 dias depois de cada dose. As seguintes reações adversas relacionadas à vacina foram observadas entre os que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, com freqüência pelo menos 0,3% maior do que a observada entre os que receberam placebo.12

Muito Comuns (≥1/10); Comuns (≥1/100, <1/10); Incomuns (≥1/1000, <1/100); Raras (≥1/10.000, <1/1000); Muito Raras (<1/10.000) As reações adversas mais comumente relatadas com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente (freqüência >1/10) incluem infecção do trato respiratório superior, diarréia, vômitos, pirexia, otite média, irritabilidade e tosse.12

43

Infecções e infestações Incomuns: nasofaringite (0,6% entre os que receberam a vacina, 0,3% entre os que receberam placebo)

Distúrbios gastrintestinais Muito Comuns: diarréia (17,6% entre os que receberam a vacina, 15,1% entre os que recebera,placebo), vômitos (10,1% entre os que receberam a vacina, 8,2% entre os que receberam placebo)

Distúrbios gerais e afecções no local de administração Muito Comuns: pirexia (20,9% entre os que receberam a vacina, 18,7% entre os que receberam placebo)

Outras reações adversas Otite média e broncoespasmo ocorreram em mais indivíduos que receberam a vacina do que do placebo (14,5% vs. 13,0% e 1,1% vs. 0,7%, respectivamente) no geral; entretanto, entre os casos que foram considerados relacionados à vacina na opinião do pesquisador do estudo, a incidência foi a mesma entre os que receberam vacina e placebo no que se refere à otite média (0,3%) e broncoespasmo (<0,1%).

Contra-indicações Hipersensibilidade a qualquer componente da vacina constitui uma contra-indicação ao uso da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente.12

Os lactentes que desenvolverem sintomas sugestivos de hipersensibilidade depois de receber uma dose da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não devem receber as outras doses dessa vacina.12

Precauções Nenhum dado de segurança ou eficácia está disponível para a administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente a12

1. Pacientes imunocomprometidos, tais como

• Indivíduos com malignidades ou que estejam imunocomprometidos por outra causa;

• Indivíduos que recebem terapia imunossupressora;

• Indivíduos infectados com o HIV; ou

• Indivíduos que tenham recebido transfusão de sangue ou de hemoderivados, incluindo imunoglobulinas, dentro de 42 dias.

Não foi observado eliminação de cepas da vacina nas fezes em um pequeno subgrupo de lactentes com condições clínicas graves (por exemplo, fibrose cística, retardo de crescimento e desenvolvimento, câncer, doença cardíaca congênita e neutropenia) diagnosticadas depois da entrada no estudo. Os profissionais de saúde podem levar esses dados em consideração ao avaliar os benefícios e riscos potenciais da administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente a lactentes com condições clínicas graves, tendo em mente que quase todas as crianças são infectadas pelo rotavírus de ocorrência natural até os 5 anos de idade.12

44

Nos estudos clínicos, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não foi administrada a lactentes que tivessem familiares com imunodeficiência.12 Nesses estudos, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi eliminada nas fezes de 8,9% das crianças vacinadas quase exclusivamente na semana subseqüente à primeira dose e em apenas uma criança vacinada (0,3%) depois da terceira dose. Existe um risco teórico de que a vacina de vírus vivo possa ser transmitida a pessoas não vacinadas que entrem em contato com as que foram vacinadas. Portanto, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente deve ser administrada com cautela a crianças que tenham contato próximo com pessoas com imunodeficiência como:

• indivíduos com malignidades ou que estejam imunocomprometidos por outra causa; ou

• indivíduos que recebem terapia imunossupressora.

No entanto, como quase todas as crianças são infectadas naturalmente pelo rotavírus até os cinco anos de idade, a vacinação de lactentes pode diminuir o risco de exposição ao rotavírus de ocorrência natural mesmo que entrem em contato com familiares com imunodeficiência. O profissional de saúde deve avaliar os riscos e benefícios potenciais da administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente a lactentes que tenham contato próximo com pessoas imunodeficientes.12

Lactentes com doença gastrintestinal ativa, diarréia crônica, retardo do crescimento ou com histórico de distúrbios abdominais congênitos ou intussuscepção não foram incluídos nos estudos clínicos. A administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser considerada com cautela em lactentes nestas condições quando, na opinião do médico, a não administração da vacina representar um risco maior.12

Qualquer infecção aguda ou doença febril pode ser motivo para adiar o uso da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, exceto quando, na opinião do médico, a não administração da vacina representar um risco maior. Febre baixa por si só e infecção leve do trato respiratório superior não são contra-indicações à vacinação com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente.12

Como com qualquer vacina, a vacinação com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode não resultar em total proteção para todos os vacinados.12

O nível de proteção obtido por apenas uma ou duas doses da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não foi avaliado nos estudos clínicos.12

Não há dados clínicos disponíveis para vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente quando administrada depois da exposição ao rotavírus.12

Gravidez A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina pediátrica e não é indicada para uso em adultos. Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados em mulheres ou animais.12

45

Uso pediátrico Foi demonstrado que a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é geralmente bem tolerada e altamente eficaz na prevenção de gastrenterite por rotavírus quando administrada a lactentes com seis a 32 semanas de idade (consultar Posologia e Administração da Circular aos Médicos para obter o esquema posológico recomendado).12

A segurança e a eficácia ainda não foram estabelecidas em lactentes com menos de 6 semanas de idade.12

Interações medicamentosas Não há interações medicamentosas conhecidas com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente. (Consultar Posologia e Administração, Uso com Outras Vacinas da Circular aos Médicos.)12

46

INFORMAÇÕES GERAIS SOBRE O PRODUTO

Forma Farmacêutica e Apresentações A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é apresentada em dose única, em tubos de plástico de administração preenchidos com 2 ml, com tampa de torção. O tubo de administração é acondicionado em uma bolsa. O recipiente e o sistema de administração são isentos de látex.12

Instruções para os profissionais de saúde O profissional de saúde deve determinar a condição atual de saúde e o histórico prévio de vacinação do paciente que recebe a vacina.12

O profissional de saúde deve perguntar aos pais ou tutores a ocorrência de reações a uma dose anterior da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente ou a outra vacina contra o rotavírus.12

Informações aos pais/tutores O profissional de saúde deve fornecer as informações necessárias sobre a vacina aos pais ou tutores em cada vacinação.12

O profissional de saúde deve informar os pais ou tutores dos benefícios e riscos associados à vacinação, bem como da importância de completar a série de vacinação. Para obter informações sobre os riscos associados à vacinação, consultar as seções Precauções e Efeitos Colaterais da Circular aos Médicos.12

Os pais ou tutores devem ser instruídos a relatar quaisquer reações adversas ao seu profissional de saúde.12

Antes de administrar a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

47

Referências bibliográficas

1. Anderson EJ, Weber SG. Rotavirus infection in adults. Lancet Infect Dis. 2004;4:91–99.

2. Cook N, Bridger J, Kendall K, et al. The zoonotic potential of rotavirus. J Infect Dis. 2004;48:289–302.

3. Wilhelmi I, Roman E, Sanchez-Fauquier A. Viruses causing gastroenteritis. Clin Microbiol Infect. 2003;9:247–262.

4. Staat MA, Azimi PH, Berke T, et al. Clinical presentations of rotavirus infec- tion among hospitalized children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:221–227.

5. American Academy of Pediatrics. Practice parameter: the management of acute gastroenteritis in young children. Pediatrics. 1996;97:424–435.

6. Glass RI, Bresee JS, Parashar U, et al. Rotavirus vaccines: past, present and future. Arch Pediatr. 2005;12:844–847.

7. Clark HF, Offit PA, Glass RI, Ward RL. Rotavirus vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Vaccines. 4th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2004:1327–1345.

8. Parashar UD, Bresee JS, Gentsch JR, Glass RI. Rotavirus. Emerg Infect Dis. 1998;4:561–570.

9. Tucker AW, Haddix AC, Bresee JS, et al. Cost-effectiveness analysis of a rotavirus immunization program for the United States. JAMA. 1998;279:1371–1376.

10. Avendaño P, Matson DO, Long J, et al. Costs associated with office visits for diarrhea in infants and toddlers. Pediatr Infect Dis J. 1993;12:897–902.

11. Widows M-A, Bresee JS, Gentsch JR, Glass RI. Rotavirus disease and its prevention. Curr Opin Gastroenterol. 2004;21:26–31.

12. Circular aos Médicos da Vacina contra Rotavírus, Vivo, Oral, Pentavalente. Laboratório Merck Sharp & Dohme, São Paulo: 2008.

13. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P et al for the Rotavirus Efficacy and Safety Trial (Protocol 006) Study Team. Safety and efficacy of a pentavalent human– bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med. 2006;354:23–33.

14. Glass RI. The promise of new rotavirus vaccines. N Engl J Med. 2006;354:75–76.

15. Advisory Committee on Immunization Practices. Prevention of rotavirus gas- troenteritis among infants and children: provisional ACIP recommendations for use of rotavirus vaccine (RV). Disponível em http://www.cdc.gov/nip/recs/ provisional_recs. Acessado em 26 de Junho de 2006.

16. Hrdy DB. Epidemiology of rotaviral infection in adults. Rev Infect Dis. 1987;9:461–469.

48

17. Kapikian AZ, Hoshino Y, Chanock RM. Rotaviruses. In: Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:1787–1825.

18. Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, Ruck BJ. Virus particles in epithelial cells of duodenal mucosa from children with viral gastroenteritis. Lancet. 1973;1:1281–1283.

19. Rodriguez WJ, Kim HW, Arrobio JO, et al. Clinical features of acute gastroen- teritis associated with human reovirus-like agent in infants and young children. J Pediatr. 1977;91:188–193.

20. Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, Ruck BJ. Detection of a new virus by electron microscopy of fecal extracts from children with acute gastroenteri- tis. Lancet. 1974;1:149–151.

21. Flewett TH, Bryden AS, Davies H. Virus particles in gastroenteritis. Lancet. 1973;2:1497.

22. Bresee JS, Glass RI, Ivanoff B, Gentsch JR. Current status and future priori- ties for rotavirus vaccine development, evaluation and implementation in developing countries. Vaccine. 1999;17:2207–2222.

23. Santos N, Hoshino Y. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine. Rev Med Virol. 2005;15:29–56.

24. Clark B, McKendrick M. A review of viral gastroenteritis. Curr Opin Infect Dis. 2004;17:461–469.

25. Dormitzer PA. Rotaviruses. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:1902–1913.

26. Ciarlet M, Estes MK. Rotaviruses. In: Bitton G, ed. Encyclopedia of Environ- mental Microbiology. New York: John Wiley & Sons; 2002:2753–2773.

27. Rahman M. Matthijnssens J, Nahar S, et al. Characterization of a novel P[25], G11 human group A rotavirus. J Clin Microbiol. 2005;7:3208–3212.

28. Fischer TK, Gentsch JR. Rotavirus typing methods and algorithms. Rev Med Virol. 2004;14:71–82.

29. Hoshino Y, Kapikian AZ. Rotavirus serotypes: classification and importance in epidemiology, immunity, and vaccine development. J Health Popul Nutr. 2000; 18:5–14.

30. Gentsch JR, Woods PA, Ramachandran M, et al. Review of G and P typing results from a global collection of rotavirus strains: implications for vaccine development. J Infect Dis. 1996;174(suppl 1):S30–S36.

31. Martella V, Terio V, DelGaudio GD, et al. Detection of the emerging rotavirus G9 serotype at high frequency in Italy. J Clin Microbiol. 2003;41:3960–3963.

49

32. Butz AM, Fosarelli P, Dick J, et al. Prevalence of rotavirus on high-risk fomites in day-care facilities. Pediatrics. 1993;92:202–205.

33. Prince DS, Astry C, Vonderfecht S, et al. Aerosol transmission of experimen- tal rotavirus infection. Pediatr Infect Dis. 1986;5:218–222.

34. Ward RL, Bernstein DI, Young EC, et al. Human rotavirus studies in volun- teers: determination of infectious dose and serological response to infection. J Infect Dis. 1986;154:871–880.

35. Tan JA, Schnagl RD. Inactivation of a rotavirus by disinfectants. Med J Aust. 1981;1:19–23.

36. Ward RL, Bernstein DI, Knowlton DR, et al. Prevention of surface-to-human transmission of rotaviruses by treatment with disinfectant spray. J Clin Microbiol. 1991;29:1991–1996.

37. Lundgren O, Svensson L. Pathogenesis of rotavirus diarrhea. Microbes Infect. 2001;3:1145–1156.

38. Eliason BC, Lewan RB. Gastroenteritis in children: principles of diagnosis and treatment. Am Fam Physician. 1998;58:1769–1776.

39. Jiang B, Gentsch JR, Glass RI. The role of serum antibodies in the protection against rotavirus disease: an overview. Clin Infect Dis. 2002;34:1351–1361.

40. Lundgren O, Peregrin AT, Persson K, et al. Role of the enteric nervous system in the fluid and electrolyte secretion of rotavirus diarrhea. Science. 2000; 287:491–495.

41. Desselberger U, Gray J. Viruses associated with acute diarrhoeal disease. In: Zuckerman AJ, Banatvala JE, Pattison JR, et al, eds. Principles and Practice of Clinical Virology. 5th ed. Chichester, UK: John Wiley; 2004: 249–270.

42. Burkhart DM. Management of acute gastroenteritis in children. Am Fam Physician. 1999:60:2555–2566.

43. Velázquez FR, Matson DO, Calva JJ, et al. Rotavirus infection in infants as a protection against subsequent infections. N Engl J Med. 1996;335:1022–1028.

44. Raebel MA, Ou BS. Rotavirus disease and its prevention in infants and chil- dren. Pharmacotherapy. 1999;19:1279–1295.

45. Blutt SE, Kirkwood CD, Parreño V, et al. Rotavirus antigenaemia and viraemia: a common event? Lancet. 2003;362:1445–1449.

46. Lynch M, Lee B, Azimi P, et al. Rotavirus and central nervous system symp- toms: cause or contaminant? Case reports and review. Clin Infect Dis. 2001; 33:932–938.

47. Iturriza-Gómara M, Auchterlonie IA, Zaw W, et al. Rotavirus gastroenteritis and central nervous system (CNS) infection: characterization of the VP7 and VP4 genes of rotavirus strains isolated from paired fecal and cere- brospinal fluid samples from a child with CNS disease. J Clin Microbiol. 2002; 40:4797–4799.

50

48. de Villiers FP, Steele AD, Driessen M. Central nervous system involvement in neonatal rotavirus infection. Ann Trop Paediatr. 2003;23:309–312.

49. Petric M, Tellier R. Rotaviruses, caliciviruses, astroviruses and other diarrhe-ic viruses. In: Murray PR, et al, eds. Manual of Clinical Microbiology. 8th ed. Washington, DC: ASM Press; 2003:1439–1451.

50. Pang XL, Lee B, Boroumand N, Leblanc B, Preiksaitis JK, Yu Ip CC. Increased detection of rotavirus using a real time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) assay in stool specimens from children with diar- rhea. J Med Virol. 2004;72:496–501.

51. Ozuah PO, Avner JR, Stein REK. Oral rehydration, emergency physicians, and practice parameters: a national survey. Pediatrics. 2002;109:259–261.

52. King CK, Glass R, Bresee JS, Duggan C. Managing acute gastroenteritis among children: oral rehydration, maintenance, and nutritional therapy. MMWR. 2003;52(RR-16):1–16.

53. Bresee J, Hummelman E, Nelson EAS, Glass RI. Rotavirus in Asia: the value of surveillance for informing decisions about the introduction of new vaccines. J Infect Dis. 2005;192(suppl 1):S1–S5.

54. Santos N, Volotao EM, Soares CC, et al. Predominance of rotavirus genotype G9 during the 1999, 2000, and 2002 seasons among hospitalized children in the city of Salvador, Bahia, Brazil: implications for future vaccine strategies. J Clin Microbiol. 2005;43:4064–4069.

55. Ford-Jones EL, Wang E, Petric M, et al. Hospitalization for community- acquired, rotavirus-associated diarrhea. Arch Pediatr Adolesc Med. 2000;154:578–585.

56. Ford-Jones EL, Wang E, Petric M, et al. Rotavirus-associated diarrhea in outpatient settings and child care centers. Arch Pediatr Adolesc Med. 2000;154:586–593.

57. O’Ryan ML, Matson DO, Estes MK, Pickering LK. Acquisition of serum isotype- specific and G type-specific antirotavirus antibodies among children in day care centers. Pediatr Infect Dis J. 1994;13:890–895.

58. Fischer TK, Bresee JS, Glass RI. Rotavirus vaccines and the prevention of hospital-acquired diarrhea in children. Vaccine. 2004;22S:S49–S54.

59. Rotavirus Vaccine Program. Rotavirus facts. Disponível em: http://www.rotavirus vaccine.org/rotavirus_facts.htm. Acessado em 13 de Abril de 2006.

60. Keswick BH, Pickering LK, DuPont HL, Woodward WE. Survival and detection of rotaviruses on environmental surfaces in day care centers. Appl Environ Microbiol. 1983;46:813–816.

61. Albrecht H, Stellbrink HJ, Fenske S, et al. Rotavirus antigen detection in patients with HIV infection and diarrhea. Scand J Gastroenterol. 1993;28:307–310.

51

62. Mori I, Matsumoto K, Sugimoto K, et al. Prolonged shedding of rotavirus in a geriatric inpatient. J Med Virol. 2002;67:613–615.

63. Gilger MA, Matson DO, Conner ME, et al. Extraintestinal rotavirus infections in children with immunodeficiency. J Pediatr. 1992;120:912–917.

64. Dennehy PH, Peter G. Risk factors associated with nosocomial rotavirus infection. Am J Dis Child. 1985;139:935–939.

65. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis. 2003;9:565–572.

66. World Health Organization. The world health report 1999: making a differ- ence. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–136.

67. Black RE, Morris SS, Bryce J. Where and why are 10 million children dying every year? Lancet. 2003;361:2226–2234.

68. Kosek M, Bern C, Guerrant RL. The global burden of diarrheal disease, as esti- mated from studies published between 1992 and 2000. Bull World Health Organ. 2003;81:197–204.

69. World Health Organization. Generic protocols for hospital-based surveil- lance to estimate the burden of rotavirus gastroenteritis in children and a community-based survey on utilization of health care services for gastroen- teritis in children. Field test version. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2002.

70. Bresee J, Fang Z-Y, Wang B, et al. First report from the Asian Rotavirus Surveillance Network. Emerg Infect Dis. 2004;10:988–995.

71. Parashar UD, Gibson CJ, Bresee JS, Glass RI. Rotavirus and severe child- hood diarrhea. Emerg Infect Dis. 2006;12(2):304–306.

72. Frühwirth M, Kerger K, Ehlken B, Moll-Schüler I, Brösl S, Mutz I. Economic impact of community- and nosocomially acquired rotavirus gastroenteritis in Austria. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:184–188.

73. Offit PA. Immunologic determinants of protection against rotavirus disease. Curr Top Microbiol Immunol. 1994;185:229–254.

74. Cunliffe NA, Dove W, Bunn JEG, et al. Expanding global distribution of rotavirus serotype G9: detection in Libya, Kenya, and Cuba. Emerg Infect Dis. 2001;7(5):890–892.

75. Clark HF, Lawley DA, Schaffer A, et al. Assessment of the epidemic potential of a new strain of rotavirus associated with the novel G9 serotype which caused an outbreak in the United States for the first time in the 1995–1996 season. J Clin Microbiol. 2004;42:1434–1438.

76. Kirkwood C, Bogdanovic-Sakran N, Ruth Bishop AO, Barnes G. Report of the Australian Rotavirus Surveillance Program, 2003–2004. Commun Dis Intell. 2004;28:481–485.

52

77. Doan LTP, Okitsu S, Nishio O, et al. Epidemiological features of rotavirus infec- tion among hospitalized children with gastroenteritis in Ho Chi Minh City, Vietnam. J Med Virol. 2003;69:588–594.

78. Armah GE, Steele AD, Binka FN, et al. Changing patterns of rotavirus geno- types in Ghana: emergence of human rotavirus G9 as a major cause of diar- rhea in children. J Clin Microbiol. 2003;41:2317–2322.

79. Castello AA, Arvay ML, Glass RI, Gentsch J. Rotavirus strain surveillance in Latin America: a review of the last nine years. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23(suppl 10):S168–S172.

80. Awachat PS, Kelkar SD. Evidence of rotavirus AU32 like G9 strains from nonty- peable fecal specimens of Indian children hospitalized during 1993–1994. J Med Virol. 2004;74:656–661.

81. Ray PG, Kelkar SD. Prevalence of neutralizing antibodies against different rotavirus serotypes in children with severe rotavirus-induced diarrhea and their mothers. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11:186–194.

82. Rosa E Silva ML, Pires De Carvalho I, Gouvea V. 1998–1999 rotavirus seasons in Juiz de Fora, Minas Gerais, Brazil: detection of an unusual G3P[4] epidemic strain. J Clin Microbiol. 2002;40:2837–2842.

83. Cunliffe NA, Rogerson S, Dove W, et al. Detection and characterization of rotaviruses in hospitalized neonates in Blantyre, Malawi. J Clin Microbiol. 2002;40:1534–1537.

84. Das S, Varghese V, Chaudhury S, et al. Emergence of novel human group A rotavirus G12 strains in India. J Clin Microbiol. 2003;41:2760–2762.

85. Bányai K, Gentsch JR, Griffin DD, et al. Genetic variability among serotype G6 human rotaviruses: identification of a novel lineage isolated in Hungary. J Med Virol. 2003;71:124–134.

86. Kirkwood C, Bogdanovic-Sakran N, Clark R, et al. Report of the Australian rotavirus surveillance program, 2001/2002. Commun Dis Intell. 2002;26:537–540.

87. Woods PA, Gentsch J, Gouvea V, et al. Distribution of serotypes of human rotavirus in different populations. J Clin Microbiol. 1992;30:781–785.

88. Masendycz P, Bogdanovic-Sakran N, Kirkwood C, et al. Report of the Australian rotavirus surveillance program, 2000/2001. Commun Dis Intell. 2001;25:143–146.

89. Kirkwood CD, Bogdanovic-Sakran N, Cannan C, et al. National rotavirus sur- veillance program annual report, 2004–05. Commun Dis Intell. 2006:30:133–136.

90. Fang Z-Y, Yang H, Qi J, et al. Diversity of rotavirus strains among children with acute diarrhea in China: 1998–2000 surveillance study. J Clin Microbiol. 2002;40:1875–1878.

91. Fang Z-Y, Wang B, Kilgore PE, et al. Sentinel hospital surveillance for rotavirus diarrhea in the People’s Republic of China, August 2001–July 2003.J Infect Dis. 2005;192:S94–S99.

53

92. Herrera BIF, Noyola DE. Serotipos de rotavirus en México [Rotavirus serotypes in Mexico; in Spanish]. Vacun Hoy. 2005;13:25–32.

93. Kim K-H, Yang J-M, Joo S-I, et al. Importance of rotavirus and adenovirus types 40 and 41 in acute gastroenteritis in Korean children. J Clin Microbiol. 1990;28:2279–2284.

94. Song M-O, Kim K-J, Chung S-I, et al. Distribution of human group A rotavirus VP7 and VP4 types circulating in Seoul, Korea between 1998 and 2000. J Med Virol. 2003;70:324–328.

95. Kang JO, Kilgore P, Kim JS, et al. Molecular epidemiological profiles of rotavirus in South Korea, July 2002 through June 2003: emergence of G4P[6] and G9P[8] strains. J Infect Dis. 2005;192:S57–S63.

96. Tsai C-H, Chiu H-H, Abe T. Epidemiologic features of rotavirus infection in Taiwan: a review. Pediatr Int. 2000;42:411–414.

97. Chen K-T, Chen P-Y, Tang R-B, et al. Sentinel hospital surveillance for rotavirus diarrhea in Taiwan, 2001–2003. J Infect Dis. 2005;192:S44–S48.

98. National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID). Understanding vaccines, June 2003. NIH Publication No. 03-4219. Disponível em www.niaid.nih. gov/publications/vaccine/pdf/undvacc.pdf. Acessado em 27 de Julho de 2005.

99. Sixth International Rotavirus Symposium, July 7–9, 2004, Mexico City, Mexico.Disponível em http://rotavirusvaccine.org/documents/MexicoCityProceedings. pdf. Acessado em 27 de Julho de 2005.

100. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). RotaShield ® (rotavirus) vaccine and intussusception. Disponível em http://www.cdc.gov/nip/issues/rota/ rotaq&a.htm. Acessado em 23 de Junho de 2005.

101. Buckland BC. The process development challenge for a new vaccine.Nature Med Suppl. 2005;11:S16–S19.

102. Desselberger U. RotaTeq Sanofi/Pasteur/Wistar Institute/Children’s Hospital of Philadelphia. Curr Opin Investig Drugs. 2005;6:199–208.

103. Ward RL, Bernstein DI, Smith VE, et al. Rotavirus immunoglobulin A responses stimulated by each of 3 doses of a quadrivalent human/bovine reassortant rotavirus vaccine. J Infect Dis. 2004;189:2290–2293.

104. Ruiz-Palacios GM, Pérez-Schael I, Velázquez FR et al for the Human Rotavirus Vaccine Study Group. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med. 2006;354:11–22.

105. Boshuizen JA, Reimerink JHJ, Korteland-van Male AM, et al. Changes in small intestinal homeostasis, morphology, and gene expression during rotavirus infection of infant mice. J Virol. 2003;77:13005–13016.

54

106. About Biology. Villi, crypts and the life cycle of small intestinal enterocytes. Disponível em http://biology.about.com/library/organs/bldigestsmallint.htm. Acessado em 28 de Junho de 2005.

107. Rollo EE, Kumar KP, Reich MC, et al. The epithelial cell response to rotavirus infection. J Immunol. 1999;163:4442–4452.

108. Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an update. Curr Opin Pediatr. 2005;17:88–92.

109. Stanford.edu. Rotavirus epidemiology. Disponível em http://www.stanford.edu/ group/virus/1999/caryn/epidemiology.html. Acessado em 25 de Junho de 2005.

110. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Epidemiology & Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. The Pink Book. 9th ed. Disponível em http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/def_pink_full.htm. Acessado em 14 de Julho de 2006.

111. Clark HF, Bernstein DI, Dennehy PH, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of a live, quadrivalent human–bovine reassortant rotavirus vaccine in healthy infants. J Pediatr. 2004;144:184–190.

112. Murphy TV, Garguillo PM, Massoudi MS, et al. Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine. N Engl J Med. 2001;344:564–572.

113. Ward RL, Dinsmore AM, Goldberg G, et al. Shedding of rotavirus after administration of the tetravalent rhesus rotavirus vaccine. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:386–390.

114. Bines JE, Kohl KS, Forster J, et al for the Brighton Collaboration Intussusception Working Group. Acute intussusception in infants and children as an adverse event following immunization: case definition and guidelines of data collection, analysis, and presentation. Vaccine. 2004;22:569–574.

115. Circular aos Médicos da vacina combinada contra difteria, tétano e pertussis acelular, 2003. Disponível em http://us.gsk.com/products/assets/us_infanrix.pdf#search=’INFANRIX’. Acessado em 2 de Setembro de 2005.

116. Circular aos Médicos da vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b, 2004. Disponível em http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/c/comvax/comvax_pi.pdf#search=’COMVAX’. Acessado em 2 de Setembro de 2005.

117. Circular aos Médicos da vacina contra poliomielite (vírus inativados), 2005. Disponível em http://www.vaccineplace.com/products. Acessado em 14 de Julho de 2006.

118. Circular aos Médicos da vacina pneumocócica conjugada 7-valente, 2005. Disponível em http://www.wyeth.com/content/ShowLabeling.asp?id=134. Acessado em 2 de Setembro de 2005.

55

Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente – Circular aos Médicos

Características farmacológicas O rotavírus é a principal causa de gastroenterite aguda grave em bebês e crianças pequenas de países industrializados e em desenvolvimento. A gastroenterite por rotavírus é uma doença universal que afeta mais de 95% dos bebês e das crianças pequenas por volta dos 5 anos de idade, independentemente de status socioeconômico ou de condições ambientais. Estima-se que em todo o mundo, 138 milhões de crianças desenvolvam gastroenterite por rotavírus a cada ano, resultando em 25 milhões de consultas clínicas, 2,1 milhões de hospitalizações e 352 mil a 592 mil óbitos. Nos EUA, estima-se que 3,5 milhões de crianças desenvolvam gastroenterite por rotavírus a cada ano, resultando em 500 mil consultas médicas, 55 mil hospitalizações e 20 a 102 óbitos. Nos EUA, uma de cada 8 crianças irá procurar atendimento médico e uma de cada 73 crianças será hospitalizada em razão de gastroenterite por rotavírus por volta dos 5 anos de idade. A mais alta proporção de hospitalizações ocorre entre bebês e crianças pequenas de 6 a 24 meses de idade. Se não tratada, ou sem administração imediata oral ou intravenosa de líquidos, a gastroenterite por rotavírus pode causar desidratação fatal.

A gastroenterite por rotavírus é uma doença sazonal de climas temperados com epidemias que ocorrem nos meses de inverno. A gastroenterite por rotavírus é geralmente endêmica em regiões de clima tropical e subtropical. O rotavírus é responsável por aproximadamente 28% a 71% de todas as hospitalizações em razão de diarréia em todo o mundo, independentemente da região geográfica e da estação do ano. A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina de vírus vivo que se replica no intestino delgado e induz à imunidade.

Mecanismo de ação A proteção contra a infecção natural pelo rotavírus é amplamente sorotipo-específica. Os sorotipos humanos de rotavírus (G1, G2, G3, G4 e P1[8]) foram selecionados para a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente porque essas cepas causaram quase 90% da doença por rotavírus nos EUA entre 1996-1999 e mais de 88% da doença por rotavírus em todo o mundo entre 1973 e 2003. O mecanismo imunológico exato pelo qual a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente protege contra gastroenterite por rotavírus é desconhecido. Estudos sugerem que uma combinação de fatores é importante na imunidade ao rotavírus, incluindo anticorpos neutralizantes das proteínas G do capsídeo externo, IgA sérica e secretória e outras respostas mucosas locais (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA, Imunogenicidade).

Resultados de eficácia Os sorotipos de rotavírus humanos (G1, G2, G3, G4 e P1[8]) foram selecionados para a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente porque essas cepas causaram mais de 90% dos casos da doença por rotavírus na América do Norte, Europa, e Austrália e mais de 88% dos casos de doença por rotavírus em todo o mundo entre 1973 e 2003.

56

Eficácia Em dois estudos, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi avaliada entre bebês que receberam a vacina (n= 3.484) ou placebo (n= 3.499). A terceira dose foi administrada aos bebês com até 32 semanas de idade. As avaliações de eficácia incluíram eficiência contra gastroenterite por rotavírus de qualquer gravidade (leve, moderada e grave) e contra gastroenterite grave por rotavírus. O efeito nos atendimentos médicos por gastroenterite por rotavírus, incluindo hospitalizações e comparecimentos a pronto-socorros (n= 68.038), consultas de rotina a um médico (n= 5.673) e faltas ao trabalho (n= 68.038), também foi avaliado no Estudo de Segurança e Eficácia contra Rotavírus (Rotavirus Safety e Efficacy Trial [REST]).

A vacina foi administrada em uma série de três doses a bebês saudáveis com a primeira dose administrada entre a sexta e a 12ª semana de idade, seguida de duas doses adicionais administradas com intervalo de 4 a 10 semanas. A idade dos bebês que receberam a terceira dose era de 32 semanas ou menos. Não foi permitida a administração de vacina oral para pólio; no entanto, outras vacinas da infância poderiam ser administradas concomitantemente.A amamentação foi permitida em todos os estudos.

A definição de caso para gastroenterite por rotavírus utilizada para determinar a eficácia da vacina exigiu que uma criança preenchesse ambos os critérios clínicos e laboratoriais a seguir: (1) três ou mais evacuações aquosas ou mais moles do que o normal no período de 24 horas e/ou vômitos substanciais; e (2) detecção de antígeno de rotavírus por imunoensaio enzimático (EIA) em uma amostra de fezes coletada no período de 14 dias após o início dos sintomas. A gravidade da gastroenterite aguda por rotavírus foi determinada por um sistema de pontuação clínica que levou em consideração a intensidade e a duração dos sintomas de febre, vômitos, diarréia e alterações comportamentais.

As análises primárias de eficácia incluíram casos de gastroenterite por rotavírus causada pelos sorotipos G1, G2, G3 e G4 que ocorreram, pelo menos, 14 dias após a terceira dose até a primeira estação de rotavírus pós-vacinação.

Também foram realizadas análises para avaliar a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastroenterite por rotavírus, causada pelos sorotipos G1, G2, G3 e G4 a qualquer momento após a primeira dose até a primeira estação de rotavírus pós-vacinação entre bebês que receberam pelo menos uma dose da vacina (Intenção-de-tratamento, ITT).

57

Estudo de segurança e eficácia do rotavírus A eficácia primária contra qualquer gastroenterite por rotavírus, de qualquer grau, – causada pelos sorotipos G1, G2, G3 ou G4 de ocorrência natural até a primeira estação de rotavírus após a vacinação – foi de 74,0% (IC 95%: 66,8; 79,9) e a eficácia ITT foi de 60,0% (IC 95%: 51,5; 67,1). A eficácia primária contra a gastroenterite grave por rotavírus causada pelos sorotipos G1, G2, G3 ou G4 de ocorrência natural até a primeira estação de rotavírus após a vacinação foi de 98,0% (IC 95%: 88,3; 100,0), e a eficácia ITT foi de 96,4%, (IC 95%: 86,4; 99,6). Veja Tabela 1.

Tabela 1 – Eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra qualquer gastroenterite por rotavírus G1-4 de qualquer grau e grave* até a primeira estação de rotavírus pós-vacinação no REST

Por protocolo Intenção-de-tratamento† Vacina

contra rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Placebo Vacina contra

rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Placebo

Crianças vacinadas 2.834 2.839 2.834 2.839

Casos de gastroenterite

Gravidade de qualquer grau 82 315 150 371

Grave* 1 51 2 55

Eficácia % estimada e (intervalo de confiança 95% )

Gravidade de qualquer grau 74,0 (66,8, 79,9)

60,0 (51,5, 67,1)

Grave* 98,0 (88,3, 100,0)

96,4 (86,4, 99,6)

* Gastroenterite grave definida por um sistema de pontuação clínica com base na intensidade e duração dos sintomas de febre, vômitos, diarréia e alterações comportamentais † A análise ITT inclui todas as crianças da coorte de eficácia que receberam pelo menos uma dose da vacina.

58

A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a doença grave também foi demonstrada por uma redução de hospitalizações em decorrência de gastroenterite por rotavírus entre todas as crianças incluídas no REST. A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente reduziu as hospitalizações em decorrência de gastroenterite por rotavírus causada pelos sorotipos G1, G2, G3 e G4 até os primeiros dois anos após a terceira dose em 95,8% (IC 95%: 90,5; 98,2). A eficácia ITT na redução das hospitalizações foi de 94,7% (IC 95%: 89,3; 97,3) conforme mostrado na Tabela 2.

Tabela 2 – Eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente na redução de hospitalizações relacionadas ao rotavírus G1-4 do REST

Por protocolo Intenção-de-tratamento*

Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente Placebo Vacina contra rotavírus, vivo,

oral, pentavalente Placebo

Crianças vacinadas 34.035 34.003 34.035 34.003

Números de Hospitalizações 6 144 10 187

Eficácia % estimada e (intervalo de confiança 95%) 95,8

(90,5, 98,2) 94,7

(89,3, 97,3)

*A análise ITT inclui todas as crianças que receberam pelo menos uma dose da vacina. A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente reduziu a taxa de hospitalizações, atendimentos em pronto-socorros, atendimentos sem emergência e perdas de dias de trabalho pelos pais/tutores da criança. As hospitalizações e atendimentos em pronto-socorros foram avaliados entre 68.038 bebês e os atendimentos sem emergência foram avaliados entre 5.673 bebês por um período máximo de dois anos após a vacinação. As taxas de redução foram as seguintes:

• 94,5% para hospitalizações e atendimentos em pronto-socorros;

• 95,8% para hospitalizações;

• 93,7% para atendimentos em pronto-socorros;

• 86,0% para atendimentos sem emergência;

• 86,6% para perdas de dias de trabalho pelos pais/tutores legais.

59

Estudo 007 A eficácia primária contra a gastroenterite por rotavírus de qualquer grau causada pelos sorotipos G1, G2, G3 ou G4 de ocorrência natural até a primeira estação de rotavírus após a vacinação foi de 72,5% (IC 95%: 50,6; 85,6) e a eficácia ITT foi de 58,4% (IC 95%: 33,8; 74,5). A eficácia primária contra a gastroenterite grave por rotavírus causada pelos sorotipos G1, G2, G3, ou G4 de ocorrência natural até a primeira estação de rotavírus após a vacinação foi de 100% (IC 95%: 13,0; 100,0) e a eficácia ITT contra a doença grave por rotavírus foi de 100%, (IC 95%: 30,9; 100,0) conforme mostrado na Tabela 4.

Tabela 3 – Eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra qualquer gastroenterite de qualquer grau e grave* por rotavírus G1-4 até a primeira

estação de rotavírus pós-vacinação no Estudo 007

Por protocolo Intenção-de-tratamento† Vacina

contra rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Placebo

Vacina contra

rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Placebo

Crianças vacinadas 650 660 650 660

Casos de gastroenterite

Gravidade de qualquer grau 15 54 27 64

Graves* 0 6 0 7

Eficácia estimada % e (IC 95%)

Gravidade de qualquer grau 72,5 (50,6; 85,6)

58,4 (33,8, 74,5)

Grave* 100,0 (13,0; 100,0)

100,0 (30,9, 100,0)

* Gastroenterite grave definida por um sistema de pontuação clínica com base na intensidade e duração dos sintomas de febre, vômitos, diarréia e alteração comportamental

† A análise ITT inclui todas as crianças da coorte de eficácia que receberam pelo menos uma dose da vacina.

Múltiplas estações de rotavírus A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente até a segunda estação de rotavírus foi avaliada em um único estudo (REST). A eficácia contra qualquer gastroenterite por rotavírus, de qualquer grau, causada pelos sorotipos de rotavírus G1, G2, G3 e G4 até duas estações de rotavírus após a vacinação foi de 71,3% (IC 95%: 64,7; 76,9). A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente na prevenção de casos que ocorreram apenas durante a segunda estação de rotavírus pós-vacinação foi de 62,6% (IC 95%: 44,3; 75,4). A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente além da segunda estação pós-vacinação não foi avaliada.

60

Gastroenterite por rotavírus independente do sorotipo Os sorotipos de rotavírus identificados no subgrupo de eficácia do REST e do estudo 007 foram G1, P1[8]; G2, P1[4]; G3, P1[8]; G4, P1[8]; e G9, P1A[8].

No REST, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra qualquer gastroenterite por rotavírus, de qualquer grau, de ocorrência natural, independentemente do sorotipo foi de 71,8% (IC 95%: 64,5; 77,8) e a eficácia contra a doença grave por rotavírus foi de 98,0% (IC 95%: 88,3; 99,9). A eficácia ITT a partir da dose 1 foi de 51,0% (IC 95%: 41,7; 58,9) para qualquer doença por rotavírus de qualquer gravidade e foi de 96,4% (IC 95%: 86,4; 99,6) para doença grave por rotavírus.

No estudo 007, a eficácia primária da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra qualquer gastroenterite por rotavírus, de qualquer gravidade, independentemente do sorotipo, foi de 72,7% (IC 95%: 51,9; 85,4) e a eficácia contra a doença grave por rotavírus foi de 100% (IC 95%: 12,7; 100). A eficácia ITT a partir da dose 1 foi de 48,0% (IC 95%: 21,6; 66,1) para qualquer doença por rotavírus de qualquer gravidade e foi de 100% (IC 95%: 31,0; 100,0) para doença grave por rotavírus.

Gastroenterite por sorotipo de rotavírus A eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastroenterite por rotavírus ao longo da primeira estação completa de rotavírus após o término da vacinação e redução do número de hospitalizações/visitas a pronto-socorros devido a gastroenterite por rotavírus por até 2 anos pós-vacinação por sorotipo G é mostrada na Tabela 4.

Tabela 4 – Eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastroenterite por rotavírus

Redução da incidência de gastroenterite por rotavírus durante uma estação integral pós-vacinação no Estudo REST e no Estudo 007 (Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente n=3.484*) (% [IC 95 %])

Sorotipo

Doença grave

(G1-G4) 98,2%

[89,6, 100]†

Qualquer gravidade (G1-G4) 73,8%

[67,2, 79,3]†

G1 75,0%

[68,2, 80,5]†

G2 63,4%

[2,7, 88,2]†

G3 55,6%

[<0, 92,6]

G4 48,1%

[<0, 91,6]

G9 74,1%

[<0, 99,5]

Redução do número de hospitalizações/consultas a pronto-socorros devido a gastentrerite por rotavírus por até 2 anos pós-vacinação no estudo REST (Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente n= 34.035*) (% [IC 95 %])

(G1-G4) 94,5%

[91,2, 96,6]†

G1 95,1%

[91,6, 97,1]†

G2 87,6%

[<0, 98,5]

G3 93,4%

[49,4, 99,1]†

G4 89,1%

[52,0, 97,5]†

G9 100%

[69,6, 100]†

* n= Número de Vacinados † Estatisticamente Significativo

61

Eficácia e segurança em bebês prematuros A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente ou placebo foram administrados a 2.070 bebês prematuros (25 a 36 semanas de idade gestacional), incluindo 1.007 receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, de acordo com sua idade cronológica, em um estudo controlado por placebo. Entre um subgrupo de 308 bebês prematuros acompanhados para todas as reações adversas, o perfil de segurança foi geralmente semelhante entre os bebês que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com os que receberam o placebo. A incidência de febre, vômitos, diarréia ou irritabilidade foi geralmente semelhante entre os receptores de vacina e os receptores de placebo. A eficácia (70,3%) em um subgrupo de 204 bebês prematuros (153 avaliáveis) foi geralmente semelhante à eficácia na população global.

Estudos com outras vacinas Foram avaliadas as imunogenicidades da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e da vacina tríplice bacteriana acelular (DTaP), da vacina de poliovírus inativado (IPV), vacina conjugada de Haemophilus influenzae tipo b (HIB), vacina contra a hepatite B e vacina pneumocócica conjugada em 1.358 bebês. As respostas imunológicas às vacinas especificadas não foram amplamente afetadas pela vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente. Dos 17 antígenos estudados, as respostas de anticorpos foram semelhantes entre os receptores da vacina e de placebo com exceção de uma resposta discretamente diminuída a um de três antígenos testados para coqueluche (pertactina). Além disso, os estudos demonstraram a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente (89,5%) quando administrada com estas vacinas.

A administração concomitante da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente com a vacina oral contra o pólio (OPV) não afetou a resposta imunológica aos antígenos da pólio em um estudo controlado que envolveu 735 bebês vacinados. Embora a administração concomitante da OPV tenha reduzido algumas respostas imunológicas à vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, as taxas de soroconversão (elevação >3 vezes em relação ao período basal) para IgA sérica foram >93%. Houve uma evidência de manutenção de um alto nível de eficácia contra a gastroenterite por rotavírus grave. As respostas imunológicas à vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não são afetadas quando a OPV é administrada duas semanas após a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente.

O perfil de segurança – incluindo a incidência de febre, vômitos, diarréia e irritabilidade – foi geralmente semelhante entre as crianças que receberam as vacinas concomitantes especificadas com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e as crianças que receberam as vacinas concomitantes especificadas com placebo.

Em um estudo, 7.367 bebês receberam uma vacina hexavalente (DTaP, IPV, HIB e hepatite B) concomitantemente com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente. A freqüência de reações adversas graves globais (EAGs), independentemente da relação causal, foi de 2,9% nos receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e de 3,2% nos receptores de placebo. Informações de segurança mais detalhadas foram avaliadas entre um subgrupo de 638 bebês que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente com uma vacina hexavalente. O perfil de segurança, incluindo a incidência de febre, vômitos, diarréia, e irritabilidade foi geralmente semelhante entre as crianças que receberam uma vacina hexavalente com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e as crianças que receberam uma vacina hexavalente com placebo.

62

Imunogenicidade O mecanismo imunológico pelo qual a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente protege contra a gastroenterite por rotavírus é desconhecido. Uma relação entre as respostas de anticorpos à vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e a proteção contra gastroenterite por rotavírus ainda não foi estabelecida. No entanto, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente induz anticorpos que neutralizam os sorotipos G1, G2, G3, G4 e P1A[8]. Nos estudos Fase III, 92,9% a 100% dos receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente obtiveram uma elevação significativa de anti-rotavírus IgA sérico após um esquema de três doses.

Indicações A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina oral, pentavalente, indicada para prevenção de gastroenterite por rotavírus em bebês e crianças, causada pelos sorotipos G1, G2, G3, G4 e sorotipos G que contenham P1A[8] (como o G9) quando administrada em uma série de três doses para bebês entre 6 e 32 semanas de idade, sendo que a primeira dose deve ser administrada entre 6 e 12 semanas (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).

Contra-indicações Hipersensibilidade a qualquer componente da vacina.

Os indivíduos que desenvolvem sintomas sugestivos de hipersensibilidade após receberem uma dose da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não devem receber as outras doses dessa vacina.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

Armazenar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Proteger da luz. O produto deve ser utilizado antes do término do prazo de validade. O prazo de validade desta vacina é de 24 meses a partir da data de fabricação. A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente deve ser administrada o mais rapidamente possível após ser retirada de refrigeração. A vacina deve ser descartada em depósitos de resíduos biológicos aprovados de acordo com as regulamentações locais. Posologia e administração

APENAS PARA USO ORAL.

NÃO DEVE SER ADMINISTRADA POR VIA INJETÁVEL.

Posologia A série de vacinação consiste de três doses líquidas da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente prontas para administração por via oral a bebês.

A primeira dose da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente deve ser administrada com 6 a 12 semanas de idade; as doses subseqüentes devem ser administradas com intervalo mínimo de quatro semanas entre cada dose.

Não existem restrições sobre o consumo de alimentos ou líquidos para os bebês, incluindo leite materno, tanto antes como depois da vacinação com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente.

A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a bebês prematuros, de acordo com a idade cronológica deles.

63

Se por qualquer motivo for administrada uma dose incompleta (por exemplo, o bebê cuspir ou regurgitar a vacina), não se recomenda uma dose de reposição, uma vez que essa administração não foi avaliada nos estudos clínicos. O bebê deve continuar recebendo as doses remanescentes na série recomendada.

A vacina deve ser administrada por via oral sem ser misturada a outras vacinas ou soluções. Não reconstituir nem diluir.

Cada dose é acondicionada em um recipiente que consiste de um tubo plástico flexível de administração isento de látex com uma tampa de torção, possibilitando a administração oral direta. O tubo de administração é acondicionado em um sachê.

Para administrar a vacina:

Rasgar o sachê e retirar o tubo de administração.

Retirar o líquido da vacina da ponteira do tubo segurando-se o tubo na posição vertical e batendo levemente na tampa para que o líquido desça para o corpo do tubo.

Abrir o tubo de administração com 2 movimentos fáceis:

1. Puncionar a ponteira de dispensação girando a tampa no sentido horário até que esteja firmemente apertada.

2. Retirar a tampa girando-a no sentido anti-horário.

Administrar a dose esguichando suavemente o líquido na boca do bebê contra a bochecha interna até esvaziar o tubo. (Uma gota residual pode sobrar na ponteira do tubo)

Jogar fora o tubo vazio e a tampa em depósitos de resíduos biológicos aprovados de acordo com as regulamentações locais.

Uso com outras vacinas A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada com a vacina tríplice acelular (DTaP), vacina inativada ou poliovírus oral (IPV ou OPV), vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b, vacina contra hepatite B, vacina conjugada pneumocócica e com vacinas hexavalentes.

A administração concomitante da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente com a vacina oral contra o pólio (OPV) não afetou a resposta imunológica aos antígenos. Embora a administração concomitante da OPV tenha reduzido algumas respostas imunológicas à vacina de rotavírus, houve uma evidência de manutenção de um alto nível de eficácia contra a gastroenterite por rotavírus grave. As respostas imunológicas à vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não são afetadas quando a OPV é administrada duas semanas após a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente.

Não houve evidências de respostas reduzidas de anticorpos aos componentes de difteria ou de toxóide de tétano da vacina DTaP ou a outras vacinas que foram administradas concomitantemente com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente. No entanto, não estão disponíveis dados suficientes de imunogenicidade para confirmar a ausência de interferência das respostas imunes quando a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é administrada concomitantemente com vacinas pediátricas para prevenção da coqueluche.

64

Advertências Não há informação relevante disponível.

Precauções Nenhum dado de segurança ou eficácia está disponível para administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente a crianças potencialmente imunocomprometidas, incluindo:

• Crianças com discrasias sangüíneas, leucemia, linfomas de qualquer tipo, ou outras neoplasias malignas que afetem a medula óssea ou o sistema linfático;

• Bebês que recebem terapia imunossupressora (incluindo altas doses de corticosteróides sistêmicos). A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a bebês que estejam sendo tratados com corticosteróides tópicos ou esteróides inalatórios;

• Bebês com estados de imunodeficiência primária e adquirida, incluindo HIV/AIDS ou outras.manifestações clínicas de infecção com vírus da imunodeficiência humana; deficiências imunológicas celulares; e estados hipogamaglobulinêmicos e disgamaglobulinêmicos. Não existem dados suficientes de estudos clínicos para dar suporte à administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente a bebês com status indeterminado de HIV nascidos de mães com HIV/AIDS;

• bebês que tenham recebido transfusão de sangue ou hemoderivados, incluindo imunoglobulinas no período de 42 dias.

Não foi observado nenhum resquício das cepas da vacina nas fezes em um pequeno subgrupo de bebês com condições clínicas graves (por exemplo, fibrose cística, retardo de crescimento e desenvolvimento, câncer, doença cardíaca congênita e neutropenia) diagnosticadas após a entrada no estudo. Os profissionais de saúde podem desejar considerar esses dados ao avaliar os benefícios e potenciais riscos da administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente a bebês com condições clínicas graves, tendo em mente que quase todas as crianças são infectadas pelo rotavírus de ocorrência natural por volta dos 5 anos de idade.

Nos estudos clínicos, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não foi administrada a bebês que tivessem familiares com imunodeficiência. Nesses estudos, foram encontrados resquícios da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente nas fezes de 8,9% [95% CI (6,2%, 12,3%)] das crianças vacinadas quase exclusivamente na semana subseqüente à primeira dose (0,3%) e em apenas uma criança vacinada após a terceira dose. Em estudos fase III, resquícios foram observados logo no primeiro dia e 15 dias após a dose. Existe um risco teórico de que a vacina de vírus vivo possa ser transmitida a pessoas não vacinadas que entrem em contato com as que foram vacinadas. Portanto, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente deve ser administrada com cautela a crianças que tenham contato próximo com pessoas com imunodeficiência como:

• indivíduos com malignidades ou que estejam imunocomprometidos por outra causa; ou

• indivíduos recebendo terapia imunossupressora.

65

No entanto, como quase todas as crianças são infectadas naturalmente pelo rotavírus por volta dos cinco anos de idade, a vacinação de bebês pode diminuir o risco de exposição de pessoas imunodeficientes que entrem em contato com o rotavírus de ocorrência natural. O profissional de saúde deve determinar os riscos e benefícios potenciais da administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente a bebês que tenham contato próximo com pessoas imunodeficientes.

Não há dados de eficácia ou segurança disponíveis para administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em bebês com histórico de distúrbio gastrintestinal, incluindo bebês que apresentem doença gastrintestinal ativa, diarréia crônica e retardo no crescimento e bebês com distúrbio abdominal congênito, cirurgia abdominal e intussuscepção. A administração da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser considerada com cautela em bebês nestas condições

Qualquer infecção aguda ou doença febril pode ser motivo para atraso no uso da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente exceto quando, na opinião do médico, a não administração da vacina represente maior risco. Febre baixa por si só e infecção leve do trato respiratório superior não são contra-indicações à vacinação com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente.

Assim como qualquer vacina, a vacinação com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode não resultar em total proteção para todos os vacinados.

O nível de proteção obtido por apenas uma ou duas doses da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente não foi avaliado nos estudos clínicos.

Nenhum dado clínico está disponível para a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente quando administrada após a exposição ao rotavírus.

Gravidez A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina pediátrica e não é indicada para uso em adultos. Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados em mulheres ou animais.

Categoria de risco: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas.

Nutrizes A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina pediátrica e não está indicada para uso em adultos. Não estão disponíveis informações sobre a segurança da vacina quando administrada durante a lactação

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso Pediátrico

A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente demonstrou ser geralmente bem tolerada e altamente eficaz na prevenção de gastroenterite por rotavírus quando administrada a bebês com 6 a 32 semanas de idade (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).

A segurança e a eficácia ainda não foram estabelecidas em bebês com menos de 6 semanas de idade ou com mais de 32 semanas de idade.

66

Interações medicamentosas Não há relatos de interações medicamentosas conhecidas (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO, Uso Com Outras Vacinas).

Terapias imunossupressoras, incluindo radioterapia, antimetabólitos, agentes alquilantes, medicamentos citotóxicos e corticosteróides (utilizados em doses mais altas que as fisiológicas), podem reduzir a resposta imunológica a vacinas.

Reações adversas Foram avaliados 71.725 bebês em três estudos clínicos controlados por placebo, incluindo 36.165 bebês que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e 35.560.

Como os estudos clínicos são conduzidos em condições que podem não ser típicas como as observadas na prática clínica, as taxas de reações adversas apresentadas abaixo podem não refletir as observadas na prática clínica.

A vacina é geralmente bem tolerada.

Reações adversas graves As reações adversas graves ocorreram em 2,4% dos receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com 2,6% dos receptores de placebo, no período de 42 dias após uma dose em estudos clínicos de fase III da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente. As reações adversas graves mais freqüentemente relatadas para a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com o placebo foram:

Bronquiolite (0,6% vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente vs. 0,7% placebo),

Gastroenterite (0,2% vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente vs. 0,3% placebo),

Pneumonia (0,2% vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente vs. 0,2% placebo),

Febre (0,1% vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente vs.0,1% placebo), e

infecção do trato urinário (0,1% vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente vs. 0,1% placebo).

Óbitos

Em todos os estudos clínicos, foram relatados 52 óbitos. Houve 25 óbitos entre os receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com 27 óbitos entre os receptores do placebo. A causa mais comumente relatada de óbito foi síndrome de morte súbita do lactente (SMSL), observada em oito receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e em nove receptores de placebo.

Intussuscepção No REST, 34.837 receptores da vacina e 34.788 receptores de placebo foram monitorados por farmacovigilância ativa para identificar os casos potenciais de intussuscepção em 7, 14, e 42 dias após cada dose e a cada 6 semanas subseqüentemente por um ano após a primeira dose.

Para o desfecho primário de segurança, os casos de intussucepção que ocorreram no período de 42 dias após qualquer dose, houve 6 casos entre os receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e cinco casos entre os receptores de placebo (veja Tabela 5). Os dados não sugeriram risco aumentado de intussuscepção em relação ao placebo.

67

Tabela 5 – Casos confirmados de Intussuscepção em Receptores da Vacina contra Rotavírus, Vivo, Oral, Pentavalente em comparação com os Receptores de Placebo durante o REST

Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente (n= 34.837)

Placebo (n= 34.788)

Casos confirmados de intussuscepção no período de 42 dias após qualquer dose Risco relativo (IC 95%)†

6 1,6 (0,4; 6,4) 5

Casos confirmados de intussuscepção no período de 365 dias após a dose 1 Risco relativo (IC 95%)†

13 0,9 (0,4; 1,9) 15

† -Risco relativo e intervalo de confiança 95% com base no desenho de grupo seqüencial de critérios de interrupção empregados no REST.

Entre os receptores da vacina, não houve casos confirmados de intussuscepção em um período de 42 dias após a primeira dose, que foi o período de mais alto risco para o produto à base de rotavírus rhesus (veja Tabela 6).

A doença de Kawasaki foi relatada em estudos clínicos de fase III, em < 0.1% (5/36, 150) no grupo que recebeu a vacina e em <0,1% (1/35, 536) no grupo que recebeu placebo, no período de 42 dias após qualquer dose (não estatisticamente significante).

Tabela 6 – Casos de intussuscepção por intervalo de dias em relação à dose no REST Dose 1 Dose 2 Dose 3 Qualquer Dose

Intervalo de dias

Vacina contra

rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Placebo Vacina contra

rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Placebo Vacina contra

rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Placebo Vacina contra

rotavírus, vivo, oral,

pentavalente

Placebo

1-7 0 0 1 0 0 0 1 0

1-14 0 0 1 0 0 1 1 1

1-21 0 0 3 0 0 1 3 1

1-42 0 1 4 1 2 3 6 5

Todas as crianças que desenvolveram intussuscepção se recuperaram sem seqüelas, com exceção de uma criança do sexo masculino de nove meses de idade que desenvolveu intussuscepção 98 dias após a dose 3 e morreu de sepse pós-operatória. Houve um único caso de intussuscepção entre 2.470 receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em uma criança do sexo masculino de sete meses de idade nos estudos de fase I e II (716 receptores de placebo).

68

Convulsões Todas as convulsões relatadas nos estudos de fase III da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente (por grupo de vacinação e intervalo após a dose) são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7 – Convulsões relatadas por intervalo de dias em relação a qualquer dose nos estudos de fase III da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente

Faixa de dias 1-7 1-14 1-42

Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente 10 15 33

Placebo 5 8 24

As convulsões relatadas como reações adversas graves ocorreram em <0,1% (27/36.150) dos receptores da vacina e <0,1% (18/35.536) dos receptores de placebo (não significativo). Dez convulsões febris foram relatadas como reações adversas graves, cinco foram observadas em receptores da vacina e cinco em receptores do placebo.

Reações adversas mais comuns Reações adversas solicitadas Foram coletadas informações de segurança detalhadas de 11.711 bebês (6.138 receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente) os quais incluíram um subgrupo de crianças do REST e todas as crianças dos estudos 007 e 009 (coorte de segurança detalhada). Um cartão de registro de vacinação foi utilizado por pais/tutores para registrar a temperatura da criança e quaisquer episódios de diarréia e vômitos diariamente durante a primeira semana após cada vacinação. A Tabela 8 resume as freqüências dessas reações adversas e de irritabilidade.

Tabela 8 – Reações adversas solicitadas na primeira semana após as doses 1, 2 e 3 (coorte de segurança detalhada)

Reações Adversas Dose 1 Dose 2 Dose 3

Vacina contra rotavírus,

vivo, oral, pentavalente

Placebo Vacina contra rotavírus,

vivo, oral, pentavalente

Placebo Vacina contra rotavírus,

vivo, oral, pentavalente

Placebo

Temperatura Elevada

n= 5.616 17,1%

n= 5.077 16,2%

n= 5.215 20,0%

n= 4.725 19,4%

n= 4.865 18,2%

n= 4.382 17,6%

Vômitos n= 6.130 17,1%

n= 5.560 5,4%

n= 5.703 5,0%

n= 5.173 4,4%

n= 5.496 3,6%

n= 4.989 3,2%

Diarréia 10,4% 9,1% 8,6% 6,4% 6,1% 5,4% Irritabilidade 7,1% 7,1% 6,0% 6,5% 4,3% 4,5%

* Temperatura ≠100.5°F [38,1°C] equivalente retal obtida pela adição de 1 grau F às temperaturas ótica e orais e 2 graus F às temperaturas axilares

69

Outras reações adversas Também foi solicitado aos pais/tutores dos 11.711 bebês que relatassem a presença de outras reações no cartão de registro de vacinação por 42 dias após cada dose. Foi observada febre em taxas semelhantes entre os receptores da vacina (n= 6.138) e de placebo (n= 5.573) (42,6% versus. 42,8%). As reações adversas que ocorreram com incidência estatisticamente mais alta (isto é, valor de p bicaudal <0,05) no período de 42 dias após qualquer dose entre os receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com os receptores do placebo são apresentados na Tabela 9.

Tabela 9 – Reações adversas que ocorreram com incidência estatisticamente mais alta no período de 42 dias após qualquer dose entre os receptores da vacina contra rotavírus, vivo, oral,

pentavalente em comparação com os receptores do placebo

Reações Adversas Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente

n= 6.138

Placebo

N= 5.573

n (%) n (%) 5

Diarréia 1.479 (24,1%) 1.186 (21,3%)

Vômitos 929 (15,2%) 758 (13,6%)

Otite média 887 (14,5%) 724 (13,0%)

Nasofaringite 422 (6,9%) 325 (5,8%)

Broncospasmo 66 (1,1%) 40 (0,7%)

Relatos pós-comercialização: As seguintes reações adversas foram relatadas espontaneamente após aprovação da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente. Pelo fato dessas reações terem sido relatadas voluntariamente por uma população de tamanho desconhecido, não é possível fazer uma estimativa fidedigna da freqüência dessas reações ou estabelecer relação causal à exposição da vacina.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: urticária.

Superdose Não há dados disponíveis sobre superdosagem.

Armazenamento Armazenar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Proteger da luz.

Registro MS - 1.0029.0175 TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. “USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA”

70

O’Ryan ML, Matson DL, Estes MK, Pickering LK. Anti-rotavirus G type-specific and otype-specific antibodies in children with natural rotavirus infection. J Infect Dis. 1994;169:504–511.

120. Matson DO, O’Ryan ML, Herrera I, et al. Fecal antibody responses to symptomatic and asymptomatic rotavirus infections. J Infect Dis. 1993;167:577–583.

121. Haber P, Chen RT, Zanardi LR, et al for the VAERS Working Group. An analy- sis of rotavirus vaccine reports to the vaccine adverse event reporting sys- tem: more than intussusception alone? Pediatrics. 2004;113:353–359.

122. Joensuu J, Koskenniemi E, Vesikari T. Symptoms associated with rhesus–human reassortant rotavirus vaccine in infants. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:334–340.

Copyright © Merck & Co, Inc.Whitehouse Station, NJ, EUA, 2006.Todos os direitos reservados.

Nota: antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) para informações detalhadas sobre o produto.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

MC 338/08 10-2009-RTV-08-BR-(MVD-20605420[1])-338-MO

Formatted: Left