1. Introdução

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença auto imune que se

caracteriza por manifestações sistêmicas com instauração de processo inflamatório,

produzindo anticorpos contra suas proteínas, principalmente, potencialmente

perigosas as proteínas nucleares. Estes anticorpos formam imunocomplexos (IC)

com os antígenos, que se depositam nos tecidos ativando o sistema imunológico

celular.

Sua etiologia é desconhecida, provavelmente multifatorial, e, acomete o tecido

conjuntivo de vários órgãos. Sua evolução apresenta períodos de atividade e

remissão, que podem ser desencadeados por fatores genéticos, infecciosos,

hormonais, ambientais e mesmo psicológicos. É considerada uma enfermidade

crônica, de caráter imprevisível, que atinge vários sistemas do organismo,

simultânea ou sucessivamente, muitas vezes, levando à falência de órgãos vitais ou

comprometendo definitivamente suas funções (ANTOLÍN, AMÉRIGO, 1996).

Em estudos norte-americanos, a incidência estimada de LES na população é

de 5,7 a 7,6 casos por ano para cada 100 mil habitantes, com prevalência variando

de 1/2000 a 1/10000. Acomete predominantemente indivíduos jovens, do sexo

feminino, na proporção de cerca de dez mulheres para cada homem. O desequilíbrio

imunológico no LES caracteriza-se pela perda da tolerância imunológica, desen-

volvimento de auto-anticorpos e resposta citotóxica contra auto-antígenos,

desencadeando fenômenos inflamatórios, que levam à lesão tecidual e/ou a

destruição celular (CERVERA, INGELMO, 1996; GÓMEZ-REINO, 1996). Já Bennett

e colaboradores (1997) em sua obra relatam que o LES pode ocorrer em qualquer

idade, porém, seu inicio é observado principalmente entre os 16 e os 55 anos,

ocorrendo mais frequentemente em mulheres, e, nas crianças a relação entre sexo

feminino e masculino é de 1,4 a 5,8:1; nos adultos, varia de 8:1 a 13:1; e nos

indivíduos de idade mais avançada, a relação é de 2:1. A prevalência do LES é

estimada entre 4 e 250 casos por 100.000 indivíduos.

Sua distribuição é universal, entretanto, dependente de fatores étnicos e

ambientais, sendo assim, parece ter maior incidência em raças não caucasóides.

(FERNANDES et al., 2002). A sua fisiopatologia possivelmente representa o

resultado da interação de múltiplos fatores, entre os quais merecem destaque a

ação dos fatores ambientais em indivíduos geneticamente predispostos.

11

Os sintomas que acarretam no seu diagnóstico são exantemas cutâneos,

artrite e glomerulonefrite, porém, são também comuns a anemia hemolítica, a

trombocitopenia e o envolvimento do sistema nervoso central. Nos pacientes de LES

são encontrados muitos anticorpos diferentes. Os mais freqüentes são os anticorpos

antinucleares, particularmente os anti-DNA, e os outros são anticorpos contra

ribonucleoproteínas, histonas, e antígenos nucleares. Os complexos imunes

formados por esses auto-anticorpos e seus antígenos específicos são responsáveis

por glomerulonefrite, artrite, e, por vasculite, envolvendo todas as pequenas artérias

através de todo o corpo. A anemia hemolítica e a trombocitopenia são devidas à

auto-anticorpos contra eritrócitos e plaquetas, respectivamente. O principal teste

para a doença é a presença de anticorpos antinucleares; os anticorpos de DNA de

dupla-fita são específicos para o LES (ABBAS, LICHTMAN, POBER, 2002).

O lúpus não altera a capacidade de conceber e as maiorias das mulheres

com lúpus podem ter uma gestação com sucesso. Pacientes com alto risco para

complicações, incluem aqueles com doença renal, cardíaca, pulmonar ativa ou do

SNC. O lúpus cutâneo e o induzido por medicamentos não representam riscos para

a gravidez. Geralmente dois terços das gestantes evoluem com sucesso, comparado

com 80% das gestantes normais.

As exacerbações da doença são mais comuns na primeira metade da

gestação e no puerpério. Deve-se estar atento para o diagnóstico de atividade do

lúpus e da doença hipertensiva específica da gestação (DHEG), quando a síndrome

HELLP (anemia hemolítica, enzimas hepáticas aumentadas e plaquetopenia) pode

simular atividade do LES, uma vez que estas patologias têm tratamento diverso

(DUERBECK, CONEY, 1998; VON MUHLEN, 1994).

O lúpus neonatal é uma manifestação decorrente da passagem

transplacentária de auto-anticorpos maternos, podendo ocasionar bloqueio cardíaco

congênito, lesões cutâneas, citopenias, e mais raramente, hepatopatias nos fetos e

recém-nascidos (SATO, 2004).

12

2. Revisão Bibliográfica

2.1 Etiologia:

A etiologia do LES permanece desconhecida, apesar das observações

sugerirem fatores genéticos, hormonais, imunes e ambientais. Algumas dessas

associações de marcadores genéticos são encontradas mais frequentemente em

pacientes de diferentes etnias com LES. Em sua obra Bennett e Plum (1997)

afirmam em relação as variantes clínicas do LES e o mecanismo auto-imune:

“Cada gene afeta presumivelmente algum aspecto da regulação imune, da degradação de proteínas, do transporte de lipídios através das membranas celulares, das respostas imunes, do complemento, do sistema reticuloendotelial (incluindo fagocitose), das imunoglobulinas, da apoptose e dos hormônios sexuais. Por conseguinte, as combinações de defeitos gênicos distintos podem resultar em diferentes respostas anormais, produzindo processos mórbidos distintos e uma expressão clínica diferente.”

A evidência de anormalidades hormonais baseia-se primariamente na

observação de que o LES é muito mais comum em mulheres durante os anos

reprodutivos. Além disso, foi constatada a ocorrência de LES em alguns homens

com Síndrome de Klinefelter, e foram observadas algumas anormalidades no

metabolismo de estrogênio de homens e mulheres com LES (BENNETT, PLUM,

1997).

Em todos os indivíduos existe o potencial para a auto-imunidade, porque

durante seu desenvolvimento os linfócitos podem expressar receptores específicos

para antígenos próprios, e muitos desses antígenos são rapidamente acessíveis ao

sistema imune, à tolerância aos próprios é normalmente mantida por processos de

seleção que evitam a maturação de alguns linfócitos específicos de auto-antígenos,

e, por mecanismos que inativam ou deletam os linfócitos auto-reativos. Não é

conhecido se o defeito patogênico primário do LES (falha de tolerância central ou

periférica) está nos linfócitos B, nas células T auxiliares ou em ambos. (ABBAS,

LICHTMAN, POBER, 2002).

O LES é primariamente uma doença caracterizada por anormalidades da

regulação imune. Bennett e Plum (1997) teorizam sobre as causas da reação auto-

imune no Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) postulando que estas anormalidades

sejam secundarias a uma perda da autotolerância, isto é, pacientes com LES (tanto

13

antes quanto durante a evolução da doença) deixam de ser totalmente tolerantes a

seus auto-antígenos, e, em conseqüência, desenvolvem uma resposta imune contra

eles. O número de células T supressoras também dimimui, estas células

normalmente reduzem (mantendo a homeostasia) as respostas imunes. Além disso,

complementam, que observações em camundongos com lúpus, e, possivelmente,

seres humanos com LES apresentam algum defeito (genético) na apoptose,

resultando em morte celular programada anormal. Em conseqüência desses

defeitos, ocorre degradação anormal das células e certos antígenos (sobretudo

nucleares) são processados por células de apresentação de antígenos (isto é,

macrófago, linfócitos B, células dentríticas) em peptídeos, ativando assim a

imunidade celular, ocasionando processo inflamatório e produção de anticorpos.

2.2 Mecanismo de Ação:

Em sua obra, no capítulo sobre doenças auto-imunes, Abbas, Lichtman e

Pober (2002) afirmam que em experimentos com animais com LES, a produção de

anticorpos de alta afinidade tem demonstrado depender das células T auxiliares, em

que muitas células T auxiliares patogênicas parecem ser reativas aos peptídeos

derivados de proteínas nucleossômicas. Presumivelmente, as células B específicas

para o auto-DNA ligam-se ao complexo proteína nucleossômica-DNA, processam as

proteínas e apresentam os epítopos peptídeos às células T auxiliares, com a

subseqüente produção de anticorpos anti-DNA. Admiti-se que o antígeno que

desperta a produção de anticorpos seja liberado pelas células apoptóticas anormais,

que é uma das razões pela qual a exposição à luz ultravioleta (que promove

apoptose) exacerba a doença. Os fatores genéticos também contribuem para a

doença. O risco relativo dos indivíduos portadores de genes que codificam

específicas classes de MHC (moléculas apresentadoras de antígenos) o HLA-DR2

ou de HLA-DR3 é de 2 a 3, e, se estiverem presentes ambos os haplótipos, o risco

relativo é cerca de 5. Em aproximadamente 10% dos pacientes com LES são

observadas deficiências de proteínas da via clássica do complemento,

especialmente da C2 ou da C4. As deficiências do complemento podem resultar na

depuração insuficiente dos complexos imunes. Estudos recentes em camundongos

sugerem também participação das proteínas do complemento na exibição dos

antígenos próprios e na manutenção da tolerância das células B.

14

No livro de Medicina Interna Bennett e Plum (1997) descrevem o mecanismo

de LES como:

“Após a degradação anormal das células; certos antígenos (sobretudo nucleares) são processados por células de apresentação de antígenos (isto é, macrófago, linfócitos B, células dentríticas) em peptídeos. O complexo de histocompatibilidade maior peptídico (CHCM) estimula a expansão de células T auxiliares (CD4) auto-reativas que através da liberação de citocinas (IL-6, IL-4), induzem ativação, proliferação e diferenciação das células B auto-reativas em células produtoras de anticorpos, com conseqüente produção de quantidades excessivas de anticorpos contra muitos antígenos nucleares. Por conseguinte, surge um perfil imunológico típico no paciente com LES, desenvolvimento de níveis elevados de anticorpos antinucleares (ANA), sobretudo contra o DNA, Sm, RNP, Ro, La e outros. Ocorrem numerosas anormalidades imunes em pacientes com LES; tampouco se sabe quais as anormalidades que são primárias e quais as secundárias.”

2.3 Manifestações Clínicas

O LES é uma doença de evolução aguda, subaguda ou crônica, de curso e

prognóstico variáveis e com quadro clínico pleomórfico, caracterizado por períodos

de atividade e remissão, nos quais as diversas manifestações clínicas podem

aparecer concomitantemente ou sucessivamente ao longo da doença (WALLACE,

METZGER, 1997). De acordo com avaliações do Colégio Americano de

Reumatologia (ACR) que comparou a incidência de manifestações clínicas, e,

laboratórios de diversos centros de referência, os critérios de classificação do LES

são:

“Rash” malar

Lesão Discóide

Fotossensibilidade

Úlceras Orais

Artrite não erosiva

Serosite (pleural, pericárdica e/ou peritoneal).

Glomerulonefrite

Desordens neurológicas

Anemia Hemolítica, Leucopenia, linfopenia ou trombocitopenia.

Presença de células LE ou anti-DNA ou anti-Sm ou VDRL falso-positivo

Anticorpo antinuclear positivo

O paciente será classificado como portador de LES quando apresentar no

mínimo 4 dos 11 critérios.

15

O LES possui início de evolução altamente variável. Os sintomas iniciais

podem ser inespecíficos, incluindo mialgia, náusea, vômitos, cefaléia, depressão,

equimoses fáceis, ou sintomas mais específicos ou qualquer combinação. Os

sintomas podem ser leves ou graves, transitórios ou persistentes (BENNETT, PLUM,

1997).

2.3.1 Manifestações cutâneas

As manifestações cutâneas são comuns ocorrendo em mais de 50%

dos pacientes (BENNETT, PLUM; 1997) geralmente, em conseqüência da

fotossensibilidade após exposição à luz UV que resulta em erupções cutâneas que

variam em duração e gravidade. Os indivíduos de pele clara tendem a ser mais

suscetíveis. A fotossensibilidade, que pode surgir a qualquer momento, varia na sua

intensidade durante a evolução da doença. As várias manifestações cutâneas de

acordo com Sontheimer e Provast (1997) classificam em relação à gravidade do LES

como:

LE Cutâneo Agudo: “rash” malar e forma difusa

LE Cutâneo Subagudo: Lesões anulares não cicatriciais e lesões pápulo-

escamosas

LE Cutâneo Crônico: Lesões discóides, hipertrófico ou verrucoso, paniculite,

mucoso e pérnio.

A erupção clássica em asa de borboleta, isto é, eritema nas bochechas e no

nariz, ocorre frequentemente, podendo a pele ficar quente e ligeiramente

edematosa, preservando o sulco nasolabial e geralmente não deixando cicatrizes.

Fonte: http://www.telmeds.org/CasosClinicos/Figura 1. Lesão cutânea aguda característica de manifestação do LES – “Asa de Borboleta”.

16

A erupção cutânea pode ter duração de várias horas ou dias e quase sempre

sofre recidiva. Ocorre lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS) ocorre em cerca

de 10% dos pacientes com LES. Pode ocorrer erupção maculopapular com escamas

finas de maior duração, as lesões consistem em pequenas pápulas eritematosas e

ligeiramente escamosas que evoluem para formas anulares e psoriasiformes.

Tipicamente, as lesões aparecem nos antebraços e na parte superiores das costas.

As lesões discóides, que são observadas em 25% dos pacientes com LES, também

podem ocorrer na ausência de qualquer outra característica; Estes caracterizam-se

por placas isoladas ligeiramente infiltradas, redondas, anulares e eritematosas

recobertas por uma escama aderente bem formada. As lesões sofrem lenta

expansão com inflamação ativa na periferia, deixando cicatrizes centrais deprimidas,

telangiectasia e despigmentação. As lesões tendem a ocorrer na face, couro

cabeludo, pescoço, orelhas e ombro. Pacientes com lúpus discóide isolado,

apresentam uma probabilidade de cerca de 10% á 30% de desenvolver quadro

sistêmico lúpico (BENNETT, PLUM, 1997).

Fonte: https://www3.dermis.net/dermisroot/pt/38892/image.htmFigura 2. Lúpus Subagudo Cutâneo: Caracterizado por placas papuloescamosas ou lesões policíclicas anulares.

17

O lúpus profundo/paniculite constitui uma rara manifestação do LES,

caracteriza-se pelo desenvolvimento de nódulos dolorosos sob uma lesão cutânea

no couro cabeludo, rosto, braços, tórax, costas, coxas e nádegas, cicatrizando na

forma de depressão. A perda de cabelos tanto no couro cabeludo quanto em outros

locais, é observada em 71% dos pacientes. As mucosas são quase sempre

afetadas. O palato mole e o palato duro podem ser afetados por placas discóides,

áreas de eritema, e, sobretudo, úlceras dolorosas. Foram observadas úlceras nasais

em 20% dos pacientes (FERNANDES et al., 1997).

É comum o achado de telangiectasia na face e em outras áreas do corpo, que

são vasos sanguíneos dilatados que não indicam uma lesão inflamatória ativa.

Ocorre o fenômeno de Raynaud em 17 a 30% dos pacientes, que se caracteriza por

despigmentação dos leitos ungueais, dedos das mãos e dos pés e, em certas

ocasiões, orelhas, nariz e língua por constrição das pequenas artérias (BENNETT,

PLUM, 1997).

Sobre a etiologia e fatores desencadeantes das manifestações cutâneas

Bennett e Plum (1997) hipotetizam após observações que, as lesões cutâneas

sejam de origem multifatorial, tendo como principal fator desencadeante os raios UV

solares, a qual causa lesão do DNA (o paciente produz anticorpos contra o DNA,

formando imunocomplexos (IC), o complemento é ativado e surge uma resposta

inflamatória local), aumentando a ligação de anti-Ro, anti-La e anti-RNP a

queratinócitos ativados pela luz UV, que altera o metabolismo dos fosfolipídios da

membrana celular, e ainda aumenta a liberação de IL-1 dos queratinócitos cutâneos

e das células de Langerhans, afetando as células T supressoras.

2.3.2 Manifestações Renais

As manifestações renais do LES são altamente variáveis na sua

apresentação clínica, de acordo com Fernandes e colaboradores (2000), podendo

variar desde uma proteinúria leve até uma glomerulonefrite rapidamente progressiva,

causando insuficiência renal dentro de algumas semanas. Os achados mais comuns

são alterações do sedimento urinário, como hematúria, leucocitúria, cilindrúria e

proteinúria maior que 500 mg em urina de 24 horas. Nefrites, clinicamente

aparentes, desenvolvem-se em 40% a 75% dos casos, mais frequentemente, dentro

dos cinco anos de início da doença, e pode ser a apresentação inicial em apenas

18

5% a 25% dos casos. Cerca de 5% dos pacientes progride para falência renal

crônica, requerendo diálise ou transplante renal, porém, não é uma manifestação

comum do início da doença. Os achados histológicos renais no LES são

caracterizados em seis grupos, de acordo com a recém-modificada classificação da

Organização Mundial da Saúde (OMS). Os níveis de atividade e cronicidade na

biópsia renal ajudam a definir o prognóstico e a direcionar a terapêutica (BERDEN,

1997).

Dentre estes achados podemos diagnosticar a glomerulonefrite proliferativa

difusa ativa, que afeta mais de 50% dos glomérulos, por: Proliferação celular,

necrose, alça em arame, depósitos subendoteliais e corpúsculos de hemotoxilina.

Seu mecanismo está na formação de Imunocomplexos (IC), que consistem em

antígenos nucleares (sobretudo DNA), IgG fixadora de complemento de alta

afinidade e ANA - Fator-Antinúcleo (sobretudo anticorpos contra o DNA), que se

depositam na membrana basal glomerular (MBG)). A seguir, ocorre ativação do

sistema complemento; produção fatores quimiotáticos, resultando na atração e

infiltração de leucócitos que, fagocitam os IC e liberam mediadores (p.ex., ativadores

do sistema de coagulação), perpetuando a inflamação glomerular (BENNETT,

PLUM, 1997).

Verifica-se nesta glomerulonefrite a presença de sedimento urinário ativo,

sendo que a proteinúria pode ser pronunciada, enquanto a depuração glomerular

está diminuída. Os níveis de complemento estão significativamente reduzidos, e

como já citados anteriormente há elevação dos níveis de anticorpos anti-DNA e de

IC, denunciando nefrite ativa. Os níveis de creatinina no estágio inicial maior que

1,2mg/dL apresentam prognóstico sombrio em relação à função renal em longo

prazo. Em geral os pacientes são hipertensos.

Já na nefrite membranosa, ocorre espessamento uniforme e difuso da MBG,

com deposição granular fina de IC na região subendotelial abaixo dos processos

podálicos fundidos. Não é raro haver alterações degenerativas tubulares com células

mononucleares intersticiais. Verifica-se a atuação de mecanismo semelhante à

glomerulonefrite proliferativa difusa, embora ocorra formação de outros tipos de IgGs

contidos IC, com baixo grau de fixação de complemento, primariamente in situ na

MBG. Não há nenhum infiltrado celular (BENNETT, PLUM, 1997).

Cerca de 24% dos pacientes desenvolvem nefrite mínima ou mesangial de

acordo com Bennett e Plum (1997), que ainda ressaltam:

19

“Os pacientes podem apresentar algumas anormalidades urinárias. A TFG geralmente está normal, e os níveis do complemento podem estar um tanto elevados. Na glomerulonefrite mesangial do lúpus, as células mesangiais (células semelhantes a macrófagos) fagocitam os IC, impedindo a sua deposição na MBG.”

2.3.3 Manifestações Hematológicas

No trabalho de Fernandes e col. (2000) cerca de 80% dos pacientes lúpicos

desenvolvem durante o curso da doença: Anemia normocítica; anemia hemolítica

com teste de Coombs positivo; leucopenia < 4.000 células/ml; plaquetopenia entre

100.000 a 150.000/mm3; aumento das provas de atividade inflamatória, como

velocidade de hemossedimentação e alfa-1-glicoproteína, tendo como principais

causas destas anormalidades, o caráter crônico da doença, a deficiência de ferro, a

falência renal, conseqüentes da atividade da doença. Anemia hemolítica auto-imune

clássica pode estar presente agudamente ou ser uma condição crônica em 10%

casos. A leucopenia e linfopenia ocorrem em muitos casos e podem ser resultado de

atividade da doença. A leucocitose pode refletir a presença de um processo

infeccioso ou a terapia esteróide.

Trombocitopenia auto-imune ocorre em 25% dos pacientes lúpicos;

consideramos comprometimento grave, quando inferior a 5.000 plaquetas/mm3, que

ocorre em apenas 5% dos pacientes. Esplenomegalia pode ocorrer em cerca de

20% dos pacientes durante atividade da doença e a linfadenopatia (principalmente

axilar e cervical) é encontrada em cerca de metade deles, em geral também

associada com atividade da doença (RASARATNAM, RYAN, 1988).

Na anemia hemolítica, a contagem de reticulócitos está elevada, os níveis de

haptoglobina estão baixos e o teste de Coombs fornece um resultado positivo. O

teste de Coombs positivo com imunoglobulinas e complemento sobre os eritrócitos

está associado com hemólise, enquanto o teste de coombs positivo, apenas, com

complemento, raramente indica hemólise. Em geral, os anticorpos consistem em

anticorpos anti-Rh e “quentes”.

Foi constatada leucopenia (<4.500) em mais de 50% dos pacientes, enquanto

as contagens inferiores a 4.000 só ocorrem em 17% dos casos. Os granulócitos são

mais afetados do que os linfócitos. Em geral, a leucopenia resulta de mecanismos

imunes (isto é, anticorpos antineutrófilos, IC) ou do uso de medicações. Pode

ocorrer linfocitopenia (que pode ser devida à IgM fixadora de complemento ou a

20

anticorpos criorreativos) durante a doença ativa. Verifica-se um aumento das células

T ativadas, enquanto ocorre redução das células destruidoras naturais (NK),

sobretudo durante a doença ativa (BENNETT, PLUM, 1997).

A trombocitopenia com contagens de plaquetas inferiores a 150.000/mm3 tem

sido observada em menos de metade dos pacientes. A trombocitopenia pode refletir

doenças mieloproliferativas, trombopoese ineficaz (p.ex. anemias megaloblásticas),

distribuição anormal das plaquetas (p.ex., esplenomegalia) e mecanismos imunes

anormais (anticorpos antiplaquetários, coagulação intravascular disseminada e

púrpura trombocitopênica idiopática ou PTI). A PTI pode constituir a primeira

manifestação do LES. A maioria dos pacientes com anemia hemolítica e PTI possui

LES. Na PTI do LES, as plaquetas são sensibilizadas por anticorpos IgG que, a

seguir, ligam-se a receptores Fc de macrófagos (esplênicos), com conseqüente

fagocitose. Contagens plaquetárias abaixo de 50.000 (que ocorre em 10% dos

casos) raramente podem causar sangramento sintomático, enquanto as contagens

aproximadas a 20.000/mm3 podem provocar petéquias, púrpura, epistaxe e

sangramento gengival (BENNETT, PLUM, 1998).

Já foram descritos anticorpos dirigidos contra numerosos fatores da

coagulação em pacientes com LES, incluindo os fatores VIII, IX, XI, XII e XIII. Estes

anticorpos podem induzir sangramento. Observam-se anticorpos antifosfolipídios

(APL) em cerca de 25% dos pacientes com LES. Os anticorpos antifosfolipídios

representam um importante componente da resposta humoral no lúpus eritematoso

sistêmico, pois é base patogênica para um complexo sintomático específico,

caracterizado por tromboembolismo arterial e venoso e perdas fetais recorrentes.

Liga-se a uma série de fosfolipídios, incluindo cardiolipina, fosfatidilserina,

fosfatidiletanolamina e fosfatidilinositol. Representam à base do tradicional VDRL

falso-positivo biológico, tido há alguns anos atrás como critério diagnóstico do LES.

Os anticorpos antifosfolipídios devem ser idealmente pesquisados mediante teste

para anticorpos anticardiolipina por método imunoenzimático e mediante o teste do

anticoagulante lúpico. Em aproximadamente 70-80% dos pacientes com anticorpos

antifosfolipídios, ambos os testes serão positivos (ANDRADE, 2004).

Foram obtidas provas falso-positivas para sífilis em 25% dos pacientes com

LES; com efeito, este resultado pode preceder de vários anos o desenvolvimento do

LES. A natureza “falsa” é confirmada com a obtenção de um resultado negativo no

teste de imobilização de Treponema pallidum (TPI) ou no teste de absorção do

21

Anticorpo Treponêmico Fluorescente (FTA-ABS). Não existe nenhum fundamento

racional para solicitar a realização de provas para sífilis em pacientes com LES, a

não ser que haja suspeita da doença. A velocidade de hemossedimentação

apresenta-se elevada na maioria dos pacientes com LES (BENNETT, PLUM, 1997).

2.3.4 Manifestações Cardiopulmonares:

Ocorre comprometimento pulmonar na maioria dos pacientes, manifestando-

se na forma de pleurite, tosse, dispnéia, provas de função pulmonar anormal ou

anormalidades nas radiografias de tórax. Dor torácica é um sintoma muito freqüente

nos pacientes com lúpus e pode representar desde osteocondrite, espasmo

esofagiano ou até serosite pleuropericárdica. A pericardite sintomática ocorre em

aproximadamente 25% dos pacientes lúpicos. Miocardite é uma manifestação rara,

embora séria, traduzida clinicamente por arritmia, cardiomegalia e, às vezes, quadro

de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Quando evolui para fibrose, o risco de

anormalidades de condução aumenta (FERNANDES et al., 2000).

Pacientes com LES apresentam alto risco para o desenvolvimento ou

aceleração de doença aterosclerótica e hipertensão arterial. Isso está diretamente

ligado tanto a efeitos diretos da doença como a efeitos colaterais do tratamento. A

presença de altos níveis de homocisteína sérica nesses pacientes, fator de risco

conhecido para aterosclerose, confirma ainda mais tais achados (MEYER, 1997).

O pulmão é um órgão freqüentemente envolvido no lúpus. Pleuris é evidente

em 40% a 60% dos pacientes no curso da doença e derrame pleural ocorre em

cerca de 20% a 30%, podendo ser a manifestação inicial em 2% a 3% dos casos. A

pneumonite lúpica aguda pode ocorrer em menos de 5% dos casos e o paciente

pode apresentar-se febril, com dispnéia progressiva, tosse e às vezes hemoptise,

com infiltrado alveolar difuso na radiografia simples de tórax (PETRI, 1998). A

pleurite (inflamação da pleura) também provoca pleurisia. A pleurisia ocorre em mais

de 50% dos pacientes. Geralmente, os derrames apresentam baixos níveis de

complemento e de proteína, poucos leucócitos (a pleura apresenta células

mononucleares), níveis de glicose que se aproximam dos níveis plasmáticos

(enquanto estão baixos na Artrite Reumatóide - AR) e células LE. Em geral a tosse

representa alguma infecção; todavia, deve-se considerar a possibilidade de edema

22

pulmonar secundário à insuficiência cardíaca ou renal ou à sobrecarga hídrica em

paciente tratado com corticosteróides (BENNETT, PLUM, 1998).

Os achados tardios incluem dispnéia, hipoxemia, doença pulmonar restritiva e

redução da capacidade de difusão do CO2. Uma manifestação rara dessa doença é

a chamada síndrome do pulmão encolhido (SPE), que se caracteriza por disfunção

dos músculos respiratórios, particularmente do diafragma, por mecanismos ainda

não bem definidos, e que leva a dispnéia (KARIM et al., 2002).

Encontra-se derrame pericárdico na ecocardiografia da maioria dos pacientes;

já pericardite clínica, manifestada na forma de dor torácica subesternal, atrito

pericárdico e alterações eletrocardiográficas (ECG), têm sido observados em até

48% dos pacientes. A arteriopatia coronária está sendo identificada cada vez mais,

particularmente em pacientes com doença de longa duração, sobretudo naqueles

que recebem corticosteróides crônicos. Em conseqüência, observa-se um maior

número de pacientes mais jovens com angina, infarto do miocárdio e ICC. A causa

da aterosclerose prematura permanece obscura, mas as anormalidades dos lipídios

induzidas pelos esteróides, a deposição de IC ao longo dos vasos sangüíneos e a

hipertensão podem, todos eles, desempenhar algum papel. A hipertensão é comum,

sobretudo com exacerbações de nefrite, doença renal crônica e uso de esteróides.

Ocorre tromboflebite em mais de 10% dos pacientes com LES. Afeta mais

comumente a parte inferior das pernas e quase sempre está associada a anticorpos

antifosfolipídios e ao uso de anticoncepcionais orais (BENNETT, PLUM, 1998).

2.3.5 Manifestações Reumáticas

Observa-se a ocorrência de artralgia e artrite em 95% dos pacientes com

LES, de acordo com Bennett e Plum (1997), ainda segundo estes, os sintomas

tendem a ser assimétricos e migratórios, com queixas numa determinada articulação

que quase sempre desaparecem em 1 a 3 dias. Ocorre comprometimento dos dedos

das mãos, dos punhos, dos joelhos e, com menos freqüência, dos tornozelos, dos

cotovelos, dos ombros e dos quadris. Em geral, a rigidez matinal é de alguns

minutos, em contraste com a duração de várias horas observada na artrite

reumatóide (AR).

A artrite de pequenas articulações das mãos, punhos e joelhos

freqüentemente são simétricos e costuma ter caráter intermitente. Mas raramente,

23

pode ter evolução crônica, lembrando a artrite reumatóide, entretanto,

caracteristicamente, não cursa com erosões ósseas. O comprometimento de tecidos

periarticulares é freqüente, principalmente dos tendões e cápsulas, podendo causar

deformidades articulares, como subluxações, dedos em pescoço de cisne e em

botoeira (SATO, 2004).

A miosite inflamatória é encontrada em 5% a 11% dos casos, inclusive com

elevação de enzimas musculares em níveis moderados. O paciente refere dor e

fraqueza muscular, principalmente proximal. Necrose óssea avascular se

desenvolve em 4% a 9% dos pacientes, em geral como complicação de longo tempo

de uso de corticóides ou vasculite localizada. Osteoporose é causada por

inatividade, inflamação crônica e terapia prolongada com corticóides (GLADMAN,

UROWITZ, 1997).

2.3.6 Manifestações neuropsiquiátricas

Os transtornos neuropsiquiátricos são freqüentes, com uma incidência de

24% a 51%. As alterações no LES mais intimamente relacionadas ao Sistema

Nervoso Central são: psicose, epilepsia, estados confusionais, desorientação e

distúrbios de atenção (MODREGO, et al., 1994; WARD, STUDENSKI, 1991). Essas

manifestações são atribuídas a um processo primário que resulta diretamente de

oclusão vascular devido à vasculopatia mediada por imunocomplexos ou por

anticorpos antineuronais (WALLACE, METZGER, 1997).

Estes sintomas são observados em praticamente todos os pacientes. Muitos

pacientes manifestam ansiedade e/ou depressão, quase sempre em resposta à

doença ou de suas conseqüências sociais. Os sintomas podem incluir queixas

psicossomáticas, como insônia, anorexia, constipação, mialgia, fadiga, palpitações,

diarréia, crises de vertigem, perda da memória, labilidade emocional, confusão,

diminuição da concentração, cefaléias e defeitos cognitivos. Pode-se verificar o

desenvolvimento de psicose franca com comportamento compulsivo-obsessivo,

fobias e até mesmo suicídio. Esses sintomas também podem preceder de vários

anos o diagnóstico de LES, produzindo frustração em termos de diagnóstico correto

tanto no paciente quanto no médico (BENNETT, PLUM, 1997).

Síndrome cerebral orgânica manifestada por convulsões e demência é

geralmente, como foi dito anteriormente, devido a seqüelas de vasculite do sistema

24

nervoso central ou anticorpos antifosfolipídios. Porém pode indicar processo

infeccioso ou uso de fármacos, como antiinflamatórios não hormonais, anti-

hipertensivos, corticóides e antimaláricos, que são tóxicos para o sistema nervoso

central, podendo alterar o humor e o comportamento (WALLACE, METZGER, 1997).

A disfunção cognitiva é a síndrome do sistema nervoso central mais comum

no lúpus, ocorrendo dificuldade para pensar e articular, fadiga e diminuição da

memória. Manifestações de envolvimento do sistema nervoso periférico ocorrem em

cerca de 10% a 20% dos pacientes. Neuropatias cranianas ou periféricas ocorrem

em 10 a 15% dos pacientes. Em geral, ocorrem, concomitantemente, com uma

exacerbação do lúpus. Mielite lúpica é incomum, sendo que em metade dos casos

ocorre em pacientes portadores do anticorpo antifosfolípide (PETRI, 1998).

Embora o mecanismo patogênico envolvido no lúpus neuropsiquiátrico seja

ainda pouco conhecido, acredita-se que sua ação na vascularização cerebral tenha

um papel importante. A deposição de imunocomplexos no endotélio vascular pode

causar vasculite; a ativação simultânea das células endoteliais e das moléculas de

adesão de neutrófilos pelas citocinas e produtos do sistema de complemento podem

levar a quadros de leucotromboses e vaso-oclusão. Além do mais, auto-anticorpos

antifosfolipídios ocasionariam oclusão vascular e auto-anticorpos antineuronais

poderiam causar disfunção neuronal. Anormalidades no sistema imuno-neuro-

endócrino podem também provocar algumas das manifestações neuropsiquiátricas

observadas em pacientes com LES (WEST, 2002).

Foi observada a ocorrência de enxaqueca em 10 a 37% dos pacientes. As

convulsões podem refletir uma antiga fibrose ou algum episódio inflamatório agudo,

ou podem ser devidas a desequilíbrio metabólico, uremias, hipertensão, infecção,

tumores, traumatismo craniano ou vasculopatia. (BENNETT, PLUM, 1997).

2.4 Exames Clínicos para o Diagnóstico:

Entre os achados laboratoriais já citados anteriormente pelas alterações

clínicas podemos observar: Anemia normocítica com hematócrito abaixo do normal;

anemia hemolítica com teste de Coombs positivo; leucopenia < 4.000 células/mL;

plaquetopenia entre 100.000 a 150.000/mm3; aumento das provas de atividade

inflamatória, como velocidade de hemossedimentação; aumento de creatinina e

25

uréia quando há insuficiência renal; presença de proteinúria, cilindrúria e

dismorfismo eritrocitário; complemento sérico total e frações diminuídas nas fases de

atividade da doença; e como veremos adiante a pesquisa de fator reumatóide

positiva em 20% dos casos.

O primeiro teste de laboratório elaborado para o diagnóstico do LES foi o

teste celular LE (lupus erythematosus). Quando o teste é repetido várias vezes, é

eventualmente positivo em 90% das pessoas com lúpus sistêmico. Infelizmente, o

teste celular LE não é específico para o lúpus sistêmico, teste também pode dar

positivo em até 20% de pessoas com artrite reumática; síndrome de Sjogren's ou

esclerodermia; em pacientes com problemas no fígado; e em pessoas que tomem

certas drogas (tais como procainamide, hydralazine e outras).

O LES, sendo uma doença auto-imune, apresenta auto-anticorpos

antinucleares dirigidos contra antígenos intracelulares. Na detecção destes auto-

anticorpos, a técnica de imunofluorescência indireta (IFI) funciona como um teste

sensível (MOURA, 1992).

A técnica de imunofluorescência indireta foi adaptada para a pesquisa de

auto-anticorpos em 1957, por Fries. Desde então diversos substratos antigênicos

foram utilizados, como, por exemplo, corte de fígado ou rim de rato, imprint de fígado

de camundongo, leucócitos humanos e diversas linhagens celulares. Estes

substratos foram substituídos largamente por células HEp-2 (ANDRADE, et al.,

1996). Estas células imortalizadas originam-se de carcinoma laríngeo humano e

crescem em monocamadas sobre lâminas de vidro. As vantagens do uso de células

HEp-2 são porque possuem antígenos humanos não-encontrados em tecidos de

roedores, estes antígenos semelhantes estão em maior concentração, as células

apresentam-se em todas as fases de divisão celular (interfase/prófase, metáfase,

anáfase e telófase) sendo cada uma delas a expressão fenotípica da atuação de

uma série de genes, que funcionam como auto-antígenos que possibilitam a

identificação de inúmeros auto-anticorpos, além das células possuírem uma relação

núcleo/citoplasma em favor do núcleo (DELLAVANCE, et al, 2002).

Em 1957 eram reconhecidos apenas quatro padrões de FAN (Fator anti-

núcleo), no entanto as células as HEp-2 permitem o reconhecimento de mais de 30

diferentes padrões nucleares, nucleolares, da membrana nuclear, do aparelho

mitótico e citoplasmático, que são dados por diferentes autoanticorpos. A vantagem

do método é a sua grande sensibilidade, que permite a triagem de uma gama

26

imensa de anticorpos, além de uma idéia da concentração dos mesmos e uma

informação qualitativa importante que pode ser usada como um passo inicial para

uma identificação específica (DOI, 1995).

De acordo com Dellavance e colaboradores no trabalho de padronização dos

laudos de FAN-Hep-2 (2002) alguns padrões de fluorescência são relativamente

inespecíficos, podendo ser evocados por vários autoanticorpos. Outros padrões de

fluorescência, entretanto, são ocasionados por uma gama restrita de auto-

anticorpos, e outros, ainda, exclusivamente por um único auto-anticorpo (Ex:

centromérico). Na maior parte das vezes, entretanto, o padrão de fluorescência não

pode identificar qual o autoanticorpo presente, mas sua definição é de vital

importância, pois pode sugerir ao clínico ou patologista clínico qual o próximo passo

na investigação de sua especificidade. Assim, o FAN-HEp2 apresenta-se como

importante método de triagem, pois possibilita o conhecimento do(s) anticorpo(s)

provavelmente envolvido(s), restringindo assim os pedidos laboratoriais e

colaborando com a viabilidade econômica do processo. Os ensaios para

identificação dos autoanticorpos (imunodifusão dupla, contra-imunoeletroforese,

hemaglutinação passiva, Elisa, imunoprecipitação, imunodot e Western-blot) são

específicos para cada teste (DELLAVANCE et al., 2002).

Seis padrões de fluorescência são reconhecidos identificando a diferença

entre os auto-anticorpos que podem estar presentes: nuclear homogêneo, nuclear

periférico, nuclear pontilhado, nucleolar, centromérico e citoplasmático. Os auto-

anticorpos ocorrem em 95% dos pacientes em atividade e 70% dos em remissão do

LES quando pesquisados por imunofluorescência indireta, especialmente no

substrato de células HEp-2 (VON MUHLEN, 1994). Um padrão de IFI é mostrado na

figura a seguir:

Fonte: http://www.fleury.com.br/site/calandra.nsfom

27

Figura 3. Padrão de IFI, citoplasmático fibrilar filamentar: Coloração de filamentos com acentuação uni ou bipolar em relação à membrana nuclear. Núcleos e nucléolos não-fluorescentes. Padrão inespecífico.

Pacientes com LES podem produzir anticorpos para uma variedade de

antígenos nucleares. Entretanto, os anticorpos direcionados contra Sm (antígeno

Smith) e DNA nativo mostram alta correlação com a doença. Anticorpos

direcionados contra Sm mostram um padrão pontilhado de coloração na

imunofluorescência, enquanto que os direcionados contra DNA nativo são

geralmente de padrão periférico e/ou homogêneo (WANNA, 2004).

Fonte:http://www.fleury.com.br/imagens/publicacoes/fleury_com_br/2005/0405/artigo_lupus.jpg

Figura 4. Organograma de triagem de exames laboratoriais para diagnóstico de LES usando como partida os resultados observados no teste de FAN e componentes do sistema complemento sérico.

De acordo com Von Muhlen (1994) os anticorpos anti-DNA dupla hélice (Anti-

dsDNA) são específicos para lúpus e implicados na sua patogênese, com formação

de imunocomplexos e destruição tecidual. Sua detecção é feita por IFI utilizando

28

como substrato o flagelado Crithidia luciliae, tendo-se como reatividade o núcleo

deste microrganismo como na figura a seguir:

Fonte: http://www.scmedical.net/education.htmFigura 5. FAN em substrato Crithidia luciliae reagindo com DNA nativo ou de dupla hélice.

De acordo com Fernandes e colaboradores (2000) os Anticorpos anti-Sm

também são considerados específicos para a doença, havendo correlação com

atividade da doença e sendo marcador prognóstico; há correlações clínicas com

atividades do sistema nervoso central e doença renal. Os principais anticorpos

antinucleares estão listados na Tabela 1 a seguir (FERNANDES et al., 2000):

Auto-antígeno Padrão IFI com células HEp-2 Freqüência na LES

DNA nativo Homogêneo 40-70%

DNA desnaturado Periférico <70%

Histonas Homogêneo 50%-70%

Sm Pontilhado grosso 30

RNP nuclear Pontilhado grosso 30%-40

SS-A/Ro Pontilhado fino 35%SS

B/La Pontilhado fino 15%

Os testes de laboratório são mais úteis quando se consegue lembrar as

seguintes informações: Se um indivíduo apresenta sinais e sintomas de lúpus (pelo

menos quatro dos critérios apresentados pela Associação Americana de

29

Reumatismo), um resultado positivo no teste FAN confirma o diagnóstico e não são

necessários mais exames; se uma pessoa tem apenas dois ou três sintomas, então

um resultado positivo no ANA (Fator Anti Nuclear - ANA ou FANA - The

Immunofluorescent Antinuclear Antibody) reforça o diagnóstico. Nesse caso, a

menos que testes mais específico dêem positivo (ex.: anti-DNA, anti-Ro - contra

RNA), o diagnóstico do lúpus é considerado incerto até que sejam encontrados mais

sinais clínicos ou outros exames sangüíneos mais específicos. Alguns médicos

também podem optar por fazer uma biópsia nas erupções cutâneas e nos cabelos

do paciente. Essas biópsias podem ajudar a diagnosticar o lúpus sistêmico em 75%

dos casos (BENNETT, PLUM, 1997).

Testes de laboratório que medem os níveis de complementos no sangue,

também são de algum valor. Se o nível total de complemento no sangue é baixo, ou

os valores dos complementos C3 e C4 são baixos, e o paciente também tem um

FAN positivo, algum peso é adicionado ao diagnóstico do lúpus. Baixos níveis dos

complementos C3 e C4 em indivíduos com resultados positivos no teste FAN,

também podem indicar lúpus com envolvimento maior dos rins (BENNETT, PLUM,

1997).

2.5 Gravidez no Lúpus:

O binômio lúpus e gestação é relativamente comum, e, em razão de possíveis

complicações maternas e fetais, a gestação em pacientes com LES deve ser

considerada de alto risco. A fertilidade em pacientes com LES em geral é

considerada semelhante à da população. Infertilidade temporária é referida em

pacientes que fazem uso de doses altas de corticosteróides ou estão com a doença

muito ativa.

Na década de 80, Jungers et al., (1988) estudando pacientes com nefrite

lúpica, demonstraram que o uso de anticoncepcionais orais contendo estrógenos na

dose de 30 a 50 mg de etinilestradiol causava, significativamente, maior número de

reativação da doença, quando comparado ao uso de anticoncepcionais com

progestágenos. Anticoncepcionais com estrógenos são contra-indicados em

pacientes com doença ativa, devido à possibilidade de piorar a atividade da doença

ou com antecedente de tromboembolismo ou enxaqueca, pela possibilidade de

complicações trombóticas.

30

Tanto a gestação pode influenciar a evolução da doença materna quanto o

LES pode influenciar o desenvolvimento e prognóstico fetal. Do ponto de vista

imunológico em sua obra Sato (2006) relata que, a gestação representa um período

de maior vulnerabilidade da paciente com lúpus, porque para prevenir a rejeição do

feto, há uma adaptação do sistema imune materno, levando a um perfil Th2, com

aumento de expressão de citocinas IL-10 e IL-4, que também estão envolvidos na

patogênese do LES. A importante alteração hormonal observada na gestação e a

presença de antígenos fetais de origem paterna também são fatores que podem

contribuir para o aumento de risco de atividade da doença em gestantes com LES.

Sobre os riscos de gravidez no LES Sato (2002) afirma que é de consenso que a

gravidez em paciente com lúpus fora de atividade por 6 a 12 meses e sem disfunção

renal tem menor probabilidade de exacerbação da doença tanto durante a gravidez

quanto no puerpério, porém há maior risco de exacerbação em pacientes com

doença ativa, principalmente com nefrite ativa por ocasião da concepção.

Algumas alterações que podem ocorrer na gestante podem ser confundidas

com atividade do lúpus, portanto a análise deve ser cuidadosa, antes de se tomar

conduta para o tratamento do lúpus. Durante a gestação, o aumento do fluxo

glomerular causa aumento do clearence de creatinina, com redução dos níveis

séricos de uréia e creatinina. Sato (2002) sobre os níveis de creatinina e uréia no

decurso da gravidez em pacientes com LES e suas conseqüências; afirmando que:

“Considerando apenas os trabalhos realizados nas duas últimas décadas, observamos que um aumento nos níveis de creatinina sérica durante a gravidez de pacientes com LES foi observado em porcentagens que variam de 0% a 50%, contudo a freqüência de insuficiência renal irreversível foi de 2% a 19%. Os trabalhos da última década mostram uma incidência ainda menor de insuficiência renal transitória e definitiva.”

A gravidez pode ainda aumentar em até 30% a proteinúria preexistente.

Aumentos maiores de proteinúria devem ser imputados à reativação da doença. O

aumento de volume intravascular de até 50% na gestação pode causar anemia leve

por hemodiluição. Deficiência de ferro também pode contribuir para a anemia.

Plaquetopenia leve entre 100.000 e 150.000/mm3 pode ocorrer devido ao aumento

de turnover plaquetário, portanto a plaquetopenia deve ser analisada dentro de todo

o contexto clínico e laboratorial antes de se atribuir à atividade do lúpus.

A velocidade de hemossedimentação aumenta na gestação, devido ao

aumento de proteínas séricas, sobretudo do fibrinogênio, podendo chegar a 40

31

mm/1 a hora e não deve ser considerado como marcador de atividade inflamatória

devido ao lúpus. Durante a gestação, normalmente, ocorre aumento dos níveis de

complemento, portanto quedas dos níveis de C3 e C4 podem ser valorizadas como

sendo por atividade da doença (SATO, 2006).

Pacientes com LES tem maior risco de apresentarem pré-eclâmpsia e

hipertensão induzida pela gravidez; cerca de 20% das pacientes com LES iniciam a

doença durante a gestação ou no período pós-parto; os fatores de risco para o

desenvolvimento de pré-eclâmpsia em pacientes lúpicas incluem: nefrite ativa,

hipertensão arterial, presença de anticorpos antifosfolipídios e uso de doses altas de

corticosteróides (BENNETT, PLUM, 1997).

No início da gestação deve-se fazer uma reavaliação, revendo critérios de

atividade e gravidade da doença. Os exames laboratoriais incluem: hemograma,

função hepática, dosagem de complemento e frações, anticorpo anti-DNA, anti-Ro

anti-La e exame do sedimento urinário, glicemia, uréia, creatinina e anticorpos

antifosfolipídios.

A freqüência de atividade do LES associada à gravidez varia de 37% a 60%,

sendo a maioria da atividade considerada leve e a mortalidade materna em

pacientes com LES, atualmente, é estimada em menos que 0,7%, conquanto a

freqüência de surtos de atividade seja maior em lúpicas grávidas do que em não

grávidas (SATO, 1999). As manifestações mais frequentemente observadas na

gravidez são as mucocutâneas e/ou articulares.

Na última década, revela Sato (1999), ainda que houvesse maior

conhecimento das causas de mortalidade fetal e melhor prognóstico fetal em virtude

do planejamento terapêutico mais adequado, a perda fetal total relatada era em

média de 27% nas décadas de 1950 a 1980, de 25% na década de 80 e de 22 % na

década de 90. A média de abortos espontâneos atualmente em pacientes com LES

é estimada em 15%, enquanto na população em geral é estimada em 7% a 12,5%

das gestações. A taxa de óbito intra-uterino em pacientes com LES é maior do que

na população geral, variando de 0% a 12% em estudos da década de 90, com uma

média de 4,3%. A maioria dos óbitos neonatais está relacionada à extrema

prematuridade e alguns casos ao lúpus neonatal, devido ao bloqueio cardíaco

congênito.

32

3. Considerações Finais

Como vimos no trabalho apresentado o lúpus eritematoso sistêmico é

uma doença de múltiplos sintomas e de difícil diagnóstico, devido a especificidade

de exames de autoanticorpos e pela semelhança de sintomas com outras

patologias. Sua etiologia continua sem esclarecimentos concretos embora seu

mecanismo de ação esteja quase que totalmente elucidado. É uma doença auto-

imune que se caracteriza por manifestações sistêmicas com instauração de

processo inflamatório, com participação tanto da resposta celular quanto humoral.

Sua etiologia é desconhecida, porém, observamos fatores genéticos,

influencia hormonal e ambientais que podem desencadear sua manifestação clínica,

como a exposição a raios UV. A imunogenética influencia a manifestação da doença

pelo fato de que cada gene afeta presumivelmente algum aspecto da regulação

imune, da degradação de proteínas, do transporte de lipídios através das

membranas celulares, das respostas imunes, do complemento, das imunoglobulinas,

da apoptose e dos hormônios sexuais. Por conseguinte, as combinações de defeitos

gênicos distintos podem resultar em diferentes respostas anormais, produzindo

processos mórbidos distintos.

O lúpus acomete o tecido conjuntivo de vários órgãos. Sua evolução apresenta

períodos de atividade e remissão. É uma doença que não cura descoberta na

atualidade, considerada uma enfermidade crônica, de caráter imprevisível, que

atinge vários sistemas do organismo, simultânea ou sucessivamente, muitas vezes,

levando à falência de órgãos vitais ou comprometendo definitivamente suas funções,

por isso necessitando de acompanhamento constante e observação em todas as

etapas da vida.

Seus dados epidemiológicos expressam a predominância em indivíduos

jovens, do sexo feminino, na proporção de cerca de dez mulheres para cada homem

e com prevalência na população mundial de 4 a 250 casos por 1000.000 indivíduos.

O seu mecanismo de ação caracteriza-se por desequilíbrio imunológico devido à

perda da tolerância imunológica, desenvolvimento de auto-anticorpos e resposta

citotóxica contra auto-antígenos, desencadeando ou por defeito na apoptose celular

ou na seleção irregular de linfócitos auto-reativos.

33

As diferentes manifestações clínicas são devido a diversas irregularidades da

resposta imunológica havendo assim, depósito de complexos imunes formados por

auto-anticorpos e seus antígenos específicos nos glomérulos renais, articulações, e

membrana basal do endotélio dos vasos sanguíneos, responsáveis, assim, por

glomerulonefrite, artrite, e, por vasculite, envolvendo todas as pequenas artérias

através de todo o corpo, respectivamente. A anemia hemolítica e a trombocitopenia

são devidas à produção de auto-anticorpos contra eritrócitos e plaquetas,

respectivamente.

Além de manifestações cutâneas devido à exposição a raios UV

correlacionarem algum defeito genético de pessoas predispostas a algum na

apoptose, resultando em morte celular programada anormal. Em conseqüência

desses defeitos, ocorre degradação anormal das células e certos antígenos

(sobretudo nucleares) são processados por células de apresentação de antígenos

em peptídeos, ativando assim a imunidade celular, ocasionando processo

inflamatório e produção de anticorpos.

Admiti-se que aja apresentação de auto-antígenos a células de respostas

imunológicas específicas como as células T auxiliares produzindo assim anticorpos

de alta afinidade. Com essa suspeita defini-se a resposta inflamatória generalizada

do lúpus devido às células T auxiliares (CD4) auto-reativas que através da liberação

de citocinas (IL-6, IL-4), induzem ativação, proliferação e diferenciação das células B

auto-reativas em células produtoras de anticorpos, com conseqüente produção de

quantidades excessivas de anticorpos contra muitos antígenos nucleares. Por

conseguinte, surge um perfil imunológico típico no paciente com LES,

desenvolvimento de níveis elevados de anticorpos antinucleares (ANA), sobretudo

contra o DNA, Sm, RNP, Ro, La e outros.

O LES é uma doença de clínica evolutiva de caráter aguda, subaguda ou

crônica, de curso e prognóstico variáveis e com quadro clínico pleomórfico.

Classificada através de sintomas pelo Colégio Americano de Reumatologia (ACR)

que comparou a incidência de manifestações clínicas e determinando que o paciente

seja classificado como portador de LES quando apresentar no mínimo quatro dos 11

critérios, preestabelecidos.

As manifestações cutâneas são comuns ocorrendo em mais de 50% dos

pacientes, geralmente, em conseqüência da fotossensibilidade após exposição à luz

34

UV que resulta em erupções cutâneas que variam em duração e gravidade, sua

característica sintomática mais enfática é a erupção clássica em asa de borboleta,

isto é, eritema nas bochechas e no nariz, nos achados renais são mais comuns com

alterações do sedimento urinário, como hematúria, leucocitúria, cilindrúria e

proteinúria.

Alterações hematológicas correspondem à solicitação das células mono e

polimorfonucleares para o processo inflamatório generalizado, ocasionando; anemia

hemolítica com teste de Coombs positivo; leucopenia; plaquetopenia e aumento das

provas de atividade inflamatória, como velocidade de hemossedimentação e alfa-1-

glicoproteína. Anemia hemolítica auto-imune clássica pode estar presente

agudamente ou ser uma condição crônica. Os anticorpos antifosfolipídios

representam um importante componente da resposta humoral no lúpus eritematoso

sistêmico, pois é base patogênica para um complexo sintomático específico,

caracterizado por tromboembolismo arterial e venoso e perdas fetais recorrentes.

As manifestações cardiopulmonares caracterizam se em sua maioria em

pleurite, tosse, dispnéia, miocardite, além de no seu caráter crônico possibilitar o

desenvolvimento ou aceleração de doença aterosclerótica e hipertensão arterial.

Os transtornos neuropsiquiátricos são freqüentes. As alterações no LES mais

intimamente relacionadas ao Sistema Nervoso Central são: psicose, epilepsia,

estados confusionais, desorientação e distúrbios de atenção. Essas manifestações

são atribuídas a um processo primário que resulta diretamente de oclusão vascular

devido à vasculopatia mediada por imunocomplexos ou por anticorpos

antineuronais. A disfunção cognitiva é a síndrome do sistema nervoso central mais

comum no lúpus, ocorrendo dificuldade para pensar e articular, fadiga e diminuição

da memória.

Os exames laboratoriais específicos para o diagnóstico da LES evoluíram em

sua sensibilidade e especificidade. Atualmente o teste de LE, já não é específico

para o lúpus sistêmico, pois este teste também pode dar positivo em pessoas com

artrite reumática; síndrome de Sjogren's ou esclerodermia; em pacientes com

problemas no fígado; e em pessoas que tomem certas drogas. O teste mais aceito

de triagem, é o teste de pesquisa de auto-anticorpos nucleares ou FAN Fator

antinúcleo, pela técnica de imunofluorescência indireta (IFI). Usando-se células HEp-

2, que fornecem vantagens sobre as de3mais células porque possuem antígenos

humanos não-encontrados em tecidos de roedores, e antígenos semelhantes estão

35

em maior concentração, e possuírem uma relação núcleo/citoplasma em favor do

núcleo. Assim, o FAN-HEp2 apresenta-se como importante método de triagem, pois

possibilita o conhecimento dos anticorpos provavelmente envolvidos, restringindo

assim os pedidos laboratoriais e colaborando com a viabilidade econômica do

processo. A pesquisa de anticorpos anti-DNA dupla hélice (Anti-dsDNA) são

específicos para lúpus e implicados na sua patogênese, com formação de

imunocomplexos e destruição tecidual.

A gestação em pacientes com LES deve ser considerada de alto risco, haja

vista que a fertilidade em pacientes com LES em geral é considerada semelhante à

da população. Tanto a gestação pode influenciar a evolução da doença materna

quanto o LES pode influenciar o desenvolvimento e prognóstico fetal. Do ponto de

vista imunológico, a gestação representa um período de maior vulnerabilidade da

paciente com lúpus, porque para prevenir a rejeição do feto, há uma adaptação do

sistema imune materno, levando a um perfil Th2, com aumento de expressão de

citocinas IL-10 e IL-4, que também estão envolvidos na patogênese do LES. Assim,

pacientes com LES tem maior risco de apresentarem pré-eclâmpsia e hipertensão

induzida pela gravidez, além do risco elevado das pacientes com LES iniciam a

doença durante a gestação ou no período pós-parto. A maioria dos óbitos neonatais

está relacionada à extrema prematuridade e alguns casos ao lúpus neonatal, devido

ao bloqueio cardíaco congênito.

36