Neoadjuvância para o Câncer de Mama

Localmente Avançado

Dr Antonio C Buzaid

Diretor, Centro Oncológico Antonio Ermírio de Moraes, Beneficência Portuguesa de São Paulo

Membro do Comitê Gestor, Centro de Oncologia Dayan-Daycoval, Hospital Israelita Albert Einstein

Disclaimer

De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina nº 1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA nº 96/2008, eu declaro os seguintes potenciais conflitos de interesse:

Pesquisa Clínica – Como investigador: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer

Apresentações científicas – Como palestrante: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer, Eisai, AstraZeneca

Atividades de Consultoria – Como membro de Advisory Boards: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer, Eisai, AstraZeneca, e Blau

Declaro não ter ações em bolsa de valores das empresas supracitadas.

Meus pré-requisitos para participar destas atividades são o intercâmbio científico, a autonomia do pensamento científico, independência de opinião e liberdade de expressão, aspectos estes respeitados pela Novartis.

Esta apresentação pode conter informações que não constam nas bulas aprovadas dos produtos Novartis . Estas informações têm o intuito de fornecer a você os dados científicos pertinentes para tirar suas próprias conclusões e para tomar suas próprias decisões. A Novartis não corrobora a promoção de seus produtos de uma forma que não esteja de acordo com suas bulas aprovadas.

• Citorredução tumoral pode aumentar a chance

de realizar cirurgia conservadora

• Permite avaliar a taxa de resposta in vivo

Valor da QT neoadjuvante

Quimioterapia Neoadjuvante

Quimioterapia Neoadjuvante

Tumor de 5 cm comlinfonodos envolvidos

Tumor reduzido para 1 cme linfonodos negativos

Imunohistoquímica N RCp %

TN 152 36,2

HER-2+, RH neg 56 55,4

HER-2+, RH + 65 30,8

RE+, HER-2 neg 287 4,9

RCp e Imunohistoquímica

Estudo I-SPY 1

Subtipo molecular RCp % (n=116)

Luminal A 3

Luminal B 16

Basal 33

HER-2 positivo 50

Normal like 33

Subtipo molecularRCp % (n)

ILC IDC

Luminal A 3 (1/29) 4 (4/101)

Luminal B 0 (0/2) 10 (8/79)

Basal 0 (0/4) 41 (39/96)

HER-2 positivo 50 (1/2) 49 (31/63)

Normal like 0 (0/4) 28 (8/29)

Estudo I-SPY 1

Metanálise EBCTCG 2017

QT Neoadjuvante vs Adjuvante

Years 0-4

2·58 (245/9493)

1·95 (185/9477)

1·35 (1·11-1·64)

30·4/102·0

Years 5-9

1·43 (79/5528)

0·96 (54/5618)

1·53 (1·08-2·17)

13·6/31·8

Years 10-14

0·93 (26/2784)

0·69 (19/2769)

1·29 (0·70-2·38)

2·7/10·3

Years ≥15

2·16 (16/740)

1·42 (11/772)

1·11 (0·48-2·57)

0·6/5·4

Neoadjuvant

Adjuvant

Rate ratio

(95% CI) from

(O-E)/V

0 5 10 15

10

20

30

40

50

60

Local recurrence crude rates (events per woman-years)

and log-rank analyses

Loca

l rec

urre

nce

(%)

Neoadjuvant

21·4%

9·0%

12·1%

13·2%

17·9%

Adjuvant

15·9%

4756 women, 635 events

15 year loss 5·5% (95% CI 2·4?8·6)

RR 1·37 (95% CI 1·17?1·61)

Log-rank p=0·0001

Years 0-4

5·69 (568/9983)

5·44 (535/9840)

1·07 (0·94-1·21)

16·5/251·5

Years 5-9

2·58 (162/6291)

2·54 (157/6187)

0·99 (0·79-1·24)

-0·6/75·5

Years 10-14

1·49 (50/3351)

1·84 (60/3270)

0·80 (0·55-1·18)

-5·7/25·8

Years ≥ 15

1·44 (14/974)

1·74 (16/919)

0·75 (0·35-1·61)

-1·9/6·7

0 5 10 15

10

20

30

40

50

60

Distant recurrence at any time crude rates (events per woman-years)

and log-rank analyses

Dist

ant r

ecur

renc

e at

any

tim

e (%

)

Neoadjuvant

38·2%

23·5%

24·9% 32·4%

33·8%

Adjuvant

38·0%

4756 women, 1562 events

15 year loss 0·2% (95% CI ?3·1 to 3·5)

RR 1·02 (95% CI 0·92?1·14)

Log-rank p=0·66

00

NACT

Adjuvant

• QT neoadjuvante aumenta chance de cirurgia

conservadora e permite avaliar resposta in vivo

• Metanálise sugere impacto semelhante entre QT neo e

adjuvante em termos de SG mas com aumento na taxa

de recorrência local

• Tumores luminais A têm baixa taxa de RCp enquanto

tumores HER-2 positivos têm a maior taxa de RCp

seguido de tumores luminais B HER-2 positivo e TN

Take Home Message

Câncer de mama HER-2 positivo

0 20 40 60

Chemotherapy + H

Chemotherapy(hormone receptor-negative)

Chemotherapy + H

Chemotherapy(hormone receptor-positive)

Chemotherapy + H

Chemotherapy

H+(EC→T([X])

EC→T→X(HER2-negative)

H+(AC→T→CMF)

AC→T→CMF

H+(AT→FEC)

T→FEC

HMD Anderson1

NOAH2

GeparQuattro3

German trials

meta-analysis4

CTNeoBC

meta-analysis5

n = 45

n = 19

n = 117

n = 118

n = 445

n = 1050

n = 662

n = 665

n = 385

n = 701

n = 364

n = 471

60*

26*

43 †

22 †

32*

16*

27*

18*

30 ‡

18 ‡

50 ‡

31 ‡

p = not reported

p < 0.0007

p = not reported

p = not reported

p = not reported

p = not reported

pCR (%)

Impacto da adição de trastuzumabe à quimioterapia neoadjuvantenas taxas de RCp em pacientes com câncer de mama HER-2 positivo

* Sem evidência de câncer invasivo / in situ residual em mama ou axila† Sem evidência de doença residual na mama‡ Ausência de câncer invasivo na mama e em linfonodos axilares independente de carcinoma ductal in

situ; ausência de câncer invasivo e in situ na mama e em linfonodos axilares; ausência de câncer invasivo

na mama independente de carcinoma ductal in situ ou envolvimento linfonodal

FEC, 5-fluorouracil + epirrubicina + ciclofosfamida;

EC, epirrubicina + ciclofosfamida; X, capecitabina

1. Buzdar AU, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:228233;

2. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375:377384;

3. Untch M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:20242031;

4. Loibl S, et al. SABCS 2011 (Abstract S5-4; oral presentation);

5. Cortazar P, et al. SABCS 2012 (Abstract S1-11; oral presentation).

pCR = ypT0/is ypN0 *Nominal p-value

Metanálise CTNeoBC

Não há correlação entre magnitude de RCp e diferença de SLE/SG

Não pode ser considerada como surrogate endpoint

Cortazar P e tal. Lancet 384: 164, 2014

Ev

en

t-Fre

e s

urv

iva

l pro

ba

bili

ty 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20 40 60 80 100 120

Months since Randomization

HR=0.39, P* < 0.001

pCR (n = 586)

no pCR (n = 1403)

HER2+

Ev

en

t-Fre

e s

urv

iva

l pro

ba

bili

ty 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20 40 60 80 100 120

Months since Randomization

HR=0.58, P* = 0.001

pCR (n = 247)

no pCR (n = 839)

HER2+ HR+

Ev

en

t-Fre

e s

urv

iva

l pro

ba

bili

ty 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20 40 60 80 100 120

Months since Randomization

HR=0.25, P* < 0.001

pCR (n = 325)

no pCR (n = 510)

HER2+ HR−

Estudos neoadjuvantes com Pertuzumabe

Adaptado de Alvarez et. al Breast Cancer 2013

NeoSphere: N = 417

THRYPHAENA: N = 225

NeoSphere: N = 417

THRYPHAENA: N = 225

Stage II-III

Her2+

Stage II-III

(LABC-IBC)

Her2+ centrally

Confirmed

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Doce

Doce

Doce

Doce

Doce

Doce

Doce

Tz Tz

Tz

Tz

Tz

Tz + Pz

Tz + Pz

Pz

Pz + Tz

Pz + Tz

Tz + Pz

FEC

FEC

FEC

FEC

FEC

FEC

S

U

R

G

E

R

Y

S

U

R

G

E

R

Y

29%

Carbo

45.8%

16.8%

24%

61.6%

57.3%

66.2%

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Recomendações do FDA e ANVISA para tratamento

neoadjuvante com Pertuzumabe

Pertuzumabe deve ser administrado a cada 3 semanas por 3 a 6 ciclos como

parte de um dos seguintes esquemas de tratamento para câncer de mama

com T> 2 cm ou N+:

DOCETAXEL + CARBOPLATINA + TRASTUZUMABE + PERTUZUMABE

NEOSPHEREPertuzumabe + trastuzumabe

+ docetaxel (n = 107)Trastuzumabe + FEC

TRYPHAENA

FEC (Ciclos 1-3) →

pertuzumabe + trastuzumabe + docetaxel

(Ciclos 4-6)

Pertuzumabe + trastuzumabe + docetaxel

+ carboplatina (Ciclos 1-6)

Cirurgia

Cirurgia

Duplo bloqueio com Pertuzumabe na Adjuvância

APHINITY Schema

S

U

R

G

E

R

Y

Central

confirmation

of HER2

status

N=3806

ACT or TCH

ACT or TCH

Trastuzumab + pertuzumab*

x 1 year

Trastuzumab + placebo*

x 1 year

*Anticorpo com taxano

KRISTINE: Estudo fase III de T-DM1 +

pertuzumabe vs TCH + pertuzumabe

TCH + pertuzumabe

T-DM1 + pertuzumabe

Trastuzumabe +

pertuzumabe

T-DM1 + pertuzumabe

CIRURGIA

R1:1

HER2+

Estádio clínico

II-III

N = 432

Objetivo primário: RCp (ypT0/is, ypN0)

Objetivos secundários: SLE, SLDi, SG, taxa de cirurgia conservadora de mama, segurança

Hurvitz et al. J Clin Oncol 34: abstr 500, 2016

Objetivo primário: RCp (ypT0/is, ypN0)

Diferença: -11,3

IC de 95%: -20,5, -2,0

Teste bicaudal p=0,0155b

0

20

40

60

80

TCH+P T-DM1+P

RC

p (

%)a

56%

44%

a Taxa RCp e IC de 95% são mostrados. Pacientes com status RCp indisponível foram considerados não-respondedores: TCH+P, 7 (3,2%); T-DM1+P, 18 (8,1%). Descontinuação do tratamento na fase neoadjuvante por progressão de doença: TCH+P, 0% das pacientes; T-DM1+P, das pacientes.b Cochran-Mantel-Haenszel Chi-square.

Hurvitz et al. J Clin Oncol 34: abstr 500, 2016

RCp por status RE/RP

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

RE e RP negativos RE e/ou RP positivo

60/82 45/83 56/128 46/131

TCH+P T-DM1+PTCH+P T-DM1+P

Diferença (IC de 95%): −19,0 (−33,3, −4,6)

Diferença (IC de 95%): −8,6 (−20,5, 3,2)

73%

54%

44%35%

RC

p (

%)a

a ypT0/is, ypN0; pacientes com status RCp indisponível foram considerados não-respondedores. Vintepacientes apresentaram status RE/RP “desconhecido” por análise central.

Hurvitz et al. J Clin Oncol 34: abstr 500, 2016

ADAPT HER2+/RH+: desenho do estudo

Harbeck et al. J Clin Oncol Ebup ahead of print Jul 6, 2017

R

T-DM13.6 mg/kg

T-DM13.6 mg/kg

Endocrinetherapy

Trastuzumab

Endocrinetherapy

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Su

rge

ry*

Endpoint

EOT

pCR

pCR

pCR

vs.

vs.

3 weeks therapyPrognosisEfficacy

e.g. KI-67

BIOPSY

BIOPSY

*Standard chemotherapy recommended after surgery / 12-week biopsy (in case of clinical non-pCR);trastuzumab to be completed, for a total of one year.

ADAPT HER2+/RH+: RCp

(sem tumor invasivo na mama e linfonodos)

Harbeck et al. J Clin Oncol Ebup ahead of print Jul 6, 2017

60.0

40.0

20.0

0.0

pC

R r

ate

p < 0.001

p < 0.001

48/117 51/123

18/119

A(T-DM1)

B(T-DM1+ET)

C(Transtuzumab+ET)

41.0% 41.5% 15.1%

Câncer de mama Triplo Negativo

GeparSixto: esquema

von Minckwitz et al. Lancet Oncol 15:747, 2014

N=315

Centrally

Confirmed

TNBC

PM

R

PMCb

Ciru

rgia

Paclitaxel 80 mg/m2 q1w

Doxorrubicina lipossomal não-peguilada (M) 20 mg/m2 q1w

Carboplatina AUC 1,5-2 q1w

Bevacizumabe 15 mg/kg q3w

CALGB 40603: Esquema – Fase II randomizado

Sikov W, et al. J Clin Oncol 2014

Taxas RCp (ypTis/ypN0) em TN com platina

GeparSixtoCALGB

40603

0%

20%

40%

60%

41%54%

N=212 N=221

Sikov W, et al. J Clin Oncol 2014

Teste unicaudal p=0.0029

CarboSem Carbo

54% 0%

20%

40%

60%

PM PMCb

37% 53%

p=0.005

N=157 N=158

von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol 2014

PM PMCb

Análises de sobrevida atualizadas

Carboplatina Controle Carboplatina Controle

SLD 3 anos 85,8% 76,1% 76% 71%

HR 0,56 p=0,03 HR 0,84 p=0,36

SG 3 anos NR NR 81% 85%

HR 1,15 p=0,53

GeparSixto CALGB 40603

Von Minckwitz et. al SABCS 2015Sikov et al. SABCS 2015

Análises de sobrevida atualizadas do GeparSixto

Hahnen et al. JAMA Oncol Epub ehead of print Jul 13, 2017

100

80

60

40

20

0

Dis

ea

se F

ree

, %

0 12 24 36 48Disease-free survival, mo

No. at risk

PM

PMCb145

146

127

132

107

115

49

47

0

0

CensoredPM (31 of 145 events)PMCb (20 of 146 events)

Taxa de pCR no GeparSixto de Acordo com mutação do BRCA

Mutado

(n=24)

Selvagem

(n=121)

Mutado

(n=26)

Selvagem

(n=120)

Taxa de

pCR66,7% 36,4% 65,4% 55,0%

P value P=0,008 P=0,33

Não Carboplatina Carboplatina

Hahnen et al. JAMA Oncol Epub ehead of print Jul 13, 2017

Análises de sobrevida do GeparSixto de acordo com

mutação do BRCA

Hahnen et al. JAMA Oncol Epub ehead of print Jul 13, 2017

100

80

60

40

20

0

Dis

ea

se F

ree

, %

0 12 24

Disease-free survival, mo

36 48

No. at riskBRCA wt PM

BRCA wt PMCb

BRCA mt PM

BRCA mt PMCb

121

120

24

26

104

107

23

25

88

95

19

20

43

40

6

7

0

0

0

0

Censored

BRCA wt PM (31 of 121 events)

BRCA wt PMCb (17 pf 120 events)

BRCA mt PM (4 of 24 events)

BRCA mt PMCb (3 of 26 events)

Análises de sobrevida do GeparSixto de acordo com

mutação do BRCA

Hahnen et al. JAMA Oncol Epub ehead of print Jul 13, 2017

100

80

60

40

20

0

Dis

ea

se F

ree

, %

0 12 24

Disease-free survival, mo

36 48

No. at riskBRCA wt PM

BRCA wt PMCb

BRCA mt PM

BRCA mt PMCb

121

120

24

26

104

107

23

25

88

95

19

20

43

40

6

7

0

0

0

0

Censored

BRCA wt PM (31 of 121 events)

BRCA wt PMCb (17 pf 120 events)

BRCA mt PM (4 of 24 events)

BRCA mt PMCb (3 of 26 events)

Paclitaxel vs Carbo/Paclitaxel vs Carbo/Paclitaxel + Veliparib

Loibl et al. Lancet Oncol Epub ehead of print Feb 28, 2018

Masuda et al. N Engl J Med 376: 2147, 2017

CREATE-X: Trial Design

HER2-

NAC Surgery

PathologyNon-pCRor node+

R

Control:Standard therapy

Standard therapy+ Capecitabine(n=900)

Stratification factors:

ER, Age, NAC, ypN,

5FU and institution

Standard therapy:

HR+: Hormone therapy

HR-: No further systemic treatment

Capecitabine Therapy

Capecitabine (X): 2,500 mg/m2/day, po, day 1-14Repeat every 3 weeks for 8 cycles

According to the safety interim analysis of the first 50 pts treated with6 cycles of X, the IDMC recommended extending X to 8 cycles

3w 6w 12w 18w 24w

1 2 3 4 5 6 7 8

Masuda et al. N Engl J Med 376: 2147, 2017

Disease Free Survival

Dis

ea

se F

ree

Su

rviv

al

1

0.9

0.8

0.7

0.6

00 1 2 3 4 5

Time from randomization (year)

Capecitabine

Non-capecitabine

440

445

385

367

359

329

286

256

175

158

34

19

82.8%

74.0%

5yr DFS

74.1% Capecitabine

67.7% Control

Overall Survival

Ove

rall

Su

rviv

al

1

0.9

0.8

0.7

0.6

00 1 2 3 4 5

Time from randomization (year)

Capecitabine

Non-capecitabine

440

445

408

407

391

376

321

298

197

180

43

27

94.0%

89.2%

5yr OS

89.2% Capecitabine

83.9% Control

HR (95%CI) 0.60 (0.40-0.92)

One-sided p < 0.01

HR (95%CI) 0.70 (0.53-0.93)

One-sided p = 0.00524 < 0.00671

Análise de subgrupo para SLD

Categoria (n) HR (95%CI)

Total (885) 0,70 (0,53 – 0,93)

Idade -50 (531)

50- (354)

0,72 (0,50 – 1,03)

0,68 (0,45 – 1,04)

HR + (561)

HR – (296)

0,84 (0,57 – 1,23)

0,58 (0,39 – 0,87)

ypN0 (345)

ypN1 (339)ypN2 ou 3

0,88 (0,48 – 1,62)

0,54 (0,36 – 0,83)0,82 (0,52 – 1,29)

Masuda et al. N Engl J Med 376: 2147, 2017

Meta-análise do uso de capecitabine no ca de mama inicial

Natori et al. Eur J Cancer 77:40, 2017

Natori et al. Eur J Cancer 77:40, 2017

Meta-análise do uso de capecitabine no ca de mama inicial

Mensagens finais

• Tratamento neoadjuvante tem o mesmo impacto na SG que

adjuvância

• Tumores luminais respondem menos à QT que tumores HER-2

positivos ou TN

• Para tumores HER-2 positivos com T> 2 cm ou N+ usar esquema

com trastuzumabe e pertuzumabe (favoreço TCH+P)

• Para tumores TN, papel dos platinantes permanece controverso,

mas é defendido por alguns experts (não é recomendado pelo

ASCO guideline 2016)

• Em pacientes com tumores TN que não atingem RCp com QT neo,

recomendamos Capecitabina adjuvante

Thank you