Novas perspectivas no tratamento do diabetes do tipo 2 Papel da insulinoterapia basal diante delas

Novas perspectivas no tratamento do diabetes do tipo 2Novas perspectivas no tratamento do diabetes do tipo 2

Papel da insulinoterapia basal diante delasPapel da insulinoterapia basal diante delas

sem sem diabetesdiabetes

pré- pré- diabetesdiabetes

com com diabetes diabetes

tipo 2tipo 2

resistência à insulinaresistência à insulina

produção de insulinaprodução de insulina

nível de glicosenível de glicose

Progressão da Resistência/ deficiência Progressão da Resistência/ deficiência rumo ao diabetes tipo 2rumo ao diabetes tipo 2

Rickheim et al. Diabetes BASICS, Int. Diabetes Center, 2000

tempotempo

A perda da resposta de primeira fase de secreção de A perda da resposta de primeira fase de secreção de insulina ocorre mais precocemente do que se pensavainsulina ocorre mais precocemente do que se pensava

Brunzell JD, et al. Brunzell JD, et al. J Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222-229. 1976;42:222-229

Embora o diagnóstico do diabetes seja feito com glicemia de jejum 126 mg% a resposta de primeira fase é perdida

com glicemia de jejum 108 mg%

Adaptado de RiddLe M. Endo Metab Clin NA 1997;26:659―77.RiddLe M. Am J Med 2004;116:35―95.

Estratégias de tratamento para o DM2Tratamento baseado em metas

7

9

A1c

(%)

8

Diagnóstico

Modificação do estilo de vida

Anos

Monoterapia com AO: em geral SU ou MET

Combinações de AOs: SU + MET

Insulina basal /3ºADO

Insulinização plena

O algoritmo do consenso ADA/EASD paraO algoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006) (2006) reconhece que:reconhece que:

Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.

1. A meta geral de controle é A1c 7%, mas a meta de A1c

6% deve ser buscada sempre que não houver risco inaceitável

de hipoglicemia. Ex: monoterapia com metformina,TZD, etc.

2. Para atingir essas metas, o tratamento precoce mais

agressivo é necessário -> tratamento farmacológico no

diagnóstico

3. Metformina é eficaz, segura, e barata

Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006)(2006)


HbA1c 7%

Diagnóstico

Alteração de estilo de vida e metformina

Não Sima

HbA1c 7% HbA1c 7% HbA1c 7%Não SimaNão SimaNão Sima

HbA1c 7% HbA1c 7%Não Sima Não Sima

Adicionar insulina basalc − mais efetivo

Adicionar sulfoniluréia − mais barato

Adicionar glitazona − Sem hipoglicemia

aa Checar HbA Checar HbA1c1c cada 3 meses até que HbA cada 3 meses até que HbA1c 1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses. esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses.

bb Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia é preferível, baseada em eficácia e custo. é preferível, baseada em eficácia e custo.

cc Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina. Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina.

Insulinização intensiva + metformina +/− glitazona

Adicionar insulina basal ou intensificarc

Adicionar glitazonabIntensificar insulinac Adicionar insulina basal

Adicionar sulfoniluréiab

Alteração de estilo de vida e Alteração de estilo de vida e metforminametformina

Anos após diagnóstico

Fu

nç

ão

da

s c

élu

las

be

ta

(%)

Holman RR. Holman RR. DiabetesDiabetes Res Clin Pract. Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25. UKPDS. 1998;40(suppl 1):S21-S25. UKPDS. Diabetes.Diabetes. 1995;44:1249-1258. 1995;44:1249-1258.Copyright 1998. Reprinted with permission from Elsevier.Copyright 1998. Reprinted with permission from Elsevier.

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 60

20

40

60

80

100

AGL

•

•

circulação esplancnica & sistêmica

•

Gordura visceralGordura visceral

estímulo de curto prazo de secreção da insulina

dano às células beta a longo prazo diminuição da secreção de insulina

O algoritmo do consenso ADA/EASD reconhece que o O algoritmo do consenso ADA/EASD reconhece que o diabetes tipo 2 é uma condição progressiva – dif meddiabetes tipo 2 é uma condição progressiva – dif med

Kahn S et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443Kahn S et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443

Kaplan-Meier Estimates of the Cumulative Incidence of Monotherapy Failure at 5 YearsKaplan-Meier Estimates of the Cumulative Incidence of Monotherapy Failure at 5 Years

e que os agentes orais tem efeito temporário e mudanças são eventualmente necessárias ( checar a

cada 3 -6 meses)

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

Perfil glicêmico no diabetes tipo 2Perfil glicêmico no diabetes tipo 2

Glic

emia

pla

smát

ica

(mg

/dl)

Glic

emia

pla

smát

ica

(mg

/dl) 300-300-

200-200-

100-100-

0-0-06000600 12001200 18001800 24002400 06000600

Tempo (horas)Tempo (horas)

Picos prandiais da Picos prandiais da glicose:secreção glicose:secreção prandial de insulinaprandial de insulina

Hiperglicemia em Hiperglicemia em jejum:secreção basal jejum:secreção basal de insulinade insulina

NormalNormal

café

café

alm

oço

alm

oço

jan

tar

jan

tar

O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera a O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera a A1c inicial do pacienteA1c inicial do paciente

00 100100 200200 300300 400400

66

77

88

99

1010

1111

1212A

1c (

%)

A1c

(%

)

GlicGlicemiaemia Plasmática Média (mg/dl) Plasmática Média (mg/dl)

Correlação entre glicemia Correlação entre glicemia plasmática média e A1Cplasmática média e A1C

ADA ADA Standards of Medical Care Standards of Medical Care 20020044. . DDiabetes Careiabetes Care. 2. 27 7 (suppl 1):S(suppl 1):S1515-S-S35, 35, 20020044..

Contribuição relativa da hiperglicemia Contribuição relativa da hiperglicemia de jejum e da pós-prandial para o nível de jejum e da pós-prandial para o nível

de A1cde A1c

Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881――5. 5.

290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOs290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOsGJ normal definida como 110 mg/dlGJ normal definida como 110 mg/dl

100100

00

5050

Contr

ibu

ição r

ela

tiva (

%)

Contr

ibu

ição r

ela

tiva (

%)

<7,<7,33

7,3―7,3―8,48,4 8,5―8,5―9,29,2 9,39,3――10,210,2 >10,>10,2 2 Quintis para a A1CQuintis para a A1C (%)(%)

jejum 70%jejum 70%jejum 70%jejum 70%

pp 70%pp 70%pp 70%pp 70%50%50%

Nathan D. Finding new treatments for diabetes - How many, how fast...how good? N Engl J Med 2007;356:437-440Nathan D. Finding new treatments for diabetes - How many, how fast...how good? N Engl J Med 2007;356:437-440

O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera os novos tratamentosos novos tratamentos

Diabetes tipo 2 é uma doença intestinalDiabetes tipo 2 é uma doença intestinal

Toft-Nielsen M, et al. J. Clin Endoc Metab 2001;86:3717-3723

Efeito da incretina após glicose oral está diminuida Efeito da incretina após glicose oral está diminuida no diabetes tipo 2no diabetes tipo 2

*p*p 0.05 vs respective value after oral load; IR=immunoreactive 0.05 vs respective value after oral load; IR=immunoreactiveAdapted from: Nauck M, et al. Adapted from: Nauck M, et al. Diabetologia.Diabetologia. 1986;29:46–52. 1986;29:46–52.

efeito diminuído deincretinas

efeito normal de incretinas

glicose oral (50 g/400 ml) glicose intravenosa isoglicêmica

0–10

10

15

20

glicose p

lasm

áti

ca

ven

osa (

mm

ol/

L)

5

60 120 180

Tempo (min)

0

40

60

80

in

su

lin

a I

R

(mU

/L)

20

controls sadios (n=8) diabetes tipo 2 (n=14)

0

10

15

20

5

Tempo (min)

0

40

60

80

20

–5 –10 60 120 180–5

–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5

** * * * * *

* **

glicose p

lasm

áti

ca

ven

osa (

mm

ol/

L)

in

su

lin

a I

R

(mU

/L)

Célula L(íleo)

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

Célula K(jejuno)

ProGIP

GIP [1-42]

GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideGLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideAdapted from: Drucker DJ. Adapted from: Drucker DJ. Diabetes Care.Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 2003;26:2929-2940.

GLP-1 e GIP são sintetizados e secretados a partir do GLP-1 e GIP são sintetizados e secretados a partir do intestino em resposta à ingestão dos alimentosintestino em resposta à ingestão dos alimentos

GLP-1 encontra-se diminuido em pacientes com intolerância glicose (IG) ou diabetes mellitus tipo 2 (DM2)

GLP-1 encontra-se diminuido em pacientes com intolerância glicose (IG) ou diabetes mellitus tipo 2 (DM2)

Data from Toft-Nielsen M, et al. J. Clin Endoc Metab 2001;86:3717-3723

*p <0,05 entre DM2 e normais

Média (DP)

RefeiçãoRefeição

Tempo (min)

NormaisPacientes IGPacientes DM2

Ação do GLP-1 glicose-dependente em pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2

Ação do GLP-1 glicose-dependente em pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2

Tempo (min) Tempo (min) Tempo (min)

Glicose (mg/dl)

0

45

90

136

181

226

272

316

A resposta diminuída de incretinas se correlaciona com A resposta diminuída de incretinas se correlaciona com a menor supressão do glucagona menor supressão do glucagon

No diabetes tipo 2, insulina insuficiente e secreção No diabetes tipo 2, insulina insuficiente e secreção elevada de glucagon resultam em hiperglicemiaelevada de glucagon resultam em hiperglicemia

glicoseglicose

glicoseglicose

e. neurale. neural

insulinainsulina

Meier JJ, Diabetes,2004Meier JJ, Diabetes,2004

insu

lina

mU

/Lin

sulin

a m

U/L

insu

lina

pmol

/Lin

sulin

a pm

ol/L

bolusbolusbolusbolus bolusbolusbolusbolus bolusbolusbolusbolus

No diabetes tipo 2 há resistência à ação do GIPNo diabetes tipo 2 há resistência à ação do GIP

diabéticosdiabéticos normais normais

No diabetes tipo 2, a massa de células beta nas ilhotas No diabetes tipo 2, a massa de células beta nas ilhotas pancreáticas está reduzidapancreáticas está reduzida

Secreção e inativação do GLP-1Secreção e inativação do GLP-1Secreção e inativação do GLP-1Secreção e inativação do GLP-1

Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131

Ações agudas do GLP-1Ações agudas do GLP-1 secreção insulínica induzida pela secreção insulínica induzida pela

glicoseglicose secreção do glucagon e produção secreção do glucagon e produção

hepática da glicose hepática da glicose Retarda o esvaziamento gástricoRetarda o esvaziamento gástrico

GLP-1 (9-36)

Inativo

Maior liberação do

GLP-1

GLP-1 (7-36)Ativo

Alimentomisto

DPP4

Ações de longa duração do GLP-1Ações de longa duração do GLP-1

biossíntese de insulinabiossíntese de insulinaPromove diferenciação das células ß Promove diferenciação das células ß em roedoresem roedores

t1/2 = 1 a 2 min

Sitagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cSitagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cSitagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cSitagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cPlacebo controlado (24 semanas)Placebo controlado (24 semanas)

Ashner et al, #1995, ADA 2006

Charbonnel B, et al. American Diabetes Association, 2006.Charbonnel B, et al. American Diabetes Association, 2006.

• diminui A1C em terapia mono- ou

combinada

• melhora glicemia pós-prandial

• atinge o target se A1c inicial ~7,5%

Sitagliptina

24-semanas

-0,57

-0,8

-1,52-1,8

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

AIC <8% 8–9%>9%

7.39 8.369.58

Red

ução n

a

A1

C

(%)

n=62

n=130

n=37

Vildagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cVildagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cVildagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cVildagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cH

bA

1c

média

(%

)H

bA

1c

média

(%

)

Placebo controlado (24 semanas)Placebo controlado (24 semanas)

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

-4 0 4 8 12 16 20 24Tempo (semanas)Tempo (semanas)

PlaceboPlacebo

Vildagliptina (50mg/ d)Vildagliptina (50mg/ d)

Vildagliptina (50mg 2x/d)Vildagliptina (50mg 2x/d)

Vildagliptina (100mg/ d)Vildagliptina (100mg/ d)

Pratley R et al. Diabetes 2004, 53(52),A83Pratley R et al. Diabetes 2004, 53(52),A83

Vildagliptina

• atinge o target se A1c inicial

~7,5%

• melhora a glicemia pós-prandial

D’Alessio DA, et al. American Diabetes Association 2006; Abstract 454-P.D’Alessio DA, et al. American Diabetes Association 2006; Abstract 454-P.

-1,35

-1,71

-0,63

-1,8

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

A1C ≤8Basal: 7.6%

A1C >8Basal: 9.3%

A1C >9Basal: 9.9%

Eventos resultantes da inibição de DPP4Eventos resultantes da inibição de DPP4

aumento fisiológico dos níveis de GLP-1 aumento fisiológico dos níveis de GLP-1

redução da glicemia principalmente da pós-prandialredução da glicemia principalmente da pós-prandial

inibição da secreção de glucagon e diminuição da inibição da secreção de glucagon e diminuição da

produção hepática de glicoseprodução hepática de glicose

não altera o esvaziamento gástrico nem o peso não altera o esvaziamento gástrico nem o peso

redução da A1c em ~1%redução da A1c em ~1%



Diagnóstico


HbA1c 7%

Alteração de estilo de vida e iDPP-IV

Não Sima




Adicionar iDPP-IV − Sem hipoglicemia





Racional para o uso dos inibidores da DPPIVRacional para o uso dos inibidores da DPPIV

Clivagem de GIP e GLP-1 pela DPPIVClivagem de GIP e GLP-1 pela DPPIV

Toft-Nielsen M, et al. J. Clin Endoc Metab 2001;86:3717-3723

Exendina-4 e GLP-1

seqüência dos aminoácidos

afinidade de ligação com o receptor de GLP-1

•identidade parcial das seqüências•produtos de genes diferentes do monstro de Gila•ambos se ligam ao receptor de GLP-1 humano in vitro•exendina-4 NÃO é substrato para a DPP-4Eng et al, J.Biol.Chem.1992

Chen et al, J.Biol.Chem,1997

Data on file, Amylin Pharm.,Inc

Fineman et al, Diabetes Care 26:2370,2003Fineman et al, Diabetes Care 26:2370,2003

Exenatida e o controle glicêmico no diabetes tipo 2 com sulfa ou metformina ou ambos (N=109)com sulfa ou metformina ou ambos (N=109)

IMC:27-40 kg/m2 , glicemia jejum 201-221 mg/dL, A1c:9,1-9,4%seguimento: 28 dias

Exenatida 1-3 x/dia 0,08 ug/kg vs. placebo

Metformina + ExenatidaMetformina + ExenatidaRedução da A1c basal (8,1-8,2%) até a semana 30Redução da A1c basal (8,1-8,2%) até a semana 30

placebo BID (n=113); BL= 8,1-8,2%

5 ug. Exenatide BID (n=110); BL= 8,1-8,2%

10 ug. Exenatide BID (n=113); BL= 8,1-8,2%

De Fronzo, Diabetes Care, 2005

0,0

-0,46

-0,86

Redução progressiva da perda de peso nos Redução progressiva da perda de peso nos pacientes em uso de Exenatidapacientes em uso de Exenatida

R. Ratner ADA -2006

R.Ratner ADA 2006

Redução sustentada de A1c nos pacientes em uso de Exenatida associada a SU + MET

-0.5

-1.5

-1

0

-0.9 *

-0.6 *

+0.1

-0.7

-1.4 *

-1.9 *

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

Estudos clínicos de fase III (combinados):Exenatide reduziu A1C e peso

ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p<0.005; Weight was a ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p<0.005; Weight was a secondary endpoint.secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Alt

eraç

ão n

a A

1C(%

)

Alt

eraç

ão n

o p

eso

(kg

)

Placebo BID Exenatide 5 µg BID Exenatide 10 µg BID

Heine et al. Annals Internal Med.,2005

Exenatide vs. Insulin glargine em pacientes sem controle ótimo com SU +MET (A1c inicial ~8,1%)

redução igual da A1c em 26 semanas :

com Exenatida - glicemia pós-prandial

com glargina - glicemia de jejum

limitações:•estudo aberto (dose titulada vs. dose

fixa•taxa de drop-out maior no grupo

Exenatida (54 casos vs. 25 casos)•eventos adversos (27 vs 2)•maioria dos pacientes não alcançou

alvo•dose de glargina usada muito baixa (25

U/dia vs. 44 U/dia no TTT)

Contribuição relativa da hiperglicemia Contribuição relativa da hiperglicemia de jejum e da pós-prandial para o nível de jejum e da pós-prandial para o nível

de A1cde A1c



100100

00

5050

Contr

ibu

ição r

ela

tiva (

%)

Contr

ibu

ição r

ela

tiva (

%)

<7,<7,33



pp 70%pp 70%pp 70%pp 70%50%50%

Estudo Comparator (Exenatide/Insulin Glargina) :Exenatide reduziu excursões glicêmicas pós-prandiais

gli

ce

mia

(m

mo

l/L

)

ITT sample; Mean ± SE shown.ITT sample; Mean ± SE shown.Heine RJ, et al. Heine RJ, et al. Ann Intern Med.Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians.Physicians.

6

8

10

12

14basalsemana 26

6

8

10

12

14basalsemana 26

Exenatide Insulin Glargina

Pré- c

afé

da m

anhã

Pré-a

lmoç

o

Pré-ja

ntar

03:0

0Pré

-caf

é da

man

hãPré

-alm

oço

Pré-ja

ntar

03:0

0

Eventos adversos gastrintestinais são comuns durante o tratamento com análogo de GLP-1 (Exenatide)

Vômitos DiarréiaNáuseas

Pro

porç

ão d

e pa

cien

tes

(%)

125125

37373636

33333131

28282525

39394141

4343

1010

00 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818

100100

150150

200200206206

128128135135135135

142142153153

175175

1616

4444

00

1010

2020

3030

4040

5050

22**

100100

150150

200200

153153

121121118118 117117 116116

Do

se d

iári

a to

tal

Do

se d

iári

a to

tal

± SE

(U

I/d

)

± SE

(U

I/d

)G

J Méd

ia ± SE

(mg

/dl)

GJ M

édia ± S

E (m

g/d

l)

Semanas no estudoSemanas no estudo

Rosenstock J et al. Rosenstock J et al. Diabetes.Diabetes. 2001;50(suppl 2):A129- 2001;50(suppl 2):A129-A130. A130.

Ambos os grupos de tratamentoAmbos os grupos de tratamento

Dose de insulina vs glicemia de jejumDose de insulina vs glicemia de jejum

Dose de insulina*Dose de insulina*

GJGJ

* NPH ou glargina* NPH ou glargina

N= 756N= 756

Redução na A1CRedução na A1C médiamédia

66

77

88

99

00 44 88 1212 1616 2020 2424

8,618,61

7,477,47

7,107,106,916,91 6,946,94

A1C

méd

iaA

1C m

édia

(%)

(%)

58,0% 58,0% 7%7%

8,568,56

7,407,40

7,117,116,956,95 6,946,94

Riddle M et al. Riddle M et al. Diabetes Care. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. 2003;26:3080-3086.

Semanas de tratamentoSemanas de tratamento

glarginaglargina

NPHNPH

57,3% 57,3% 7%7%

N= 756N= 756

Proporção de Pacientes que alcançam Proporção de Pacientes que alcançam A1c A1c 7% na semana 26 7% na semana 26

No TTT 75% dos pacientes com A1c inicial menor que 8.5% No TTT 75% dos pacientes com A1c inicial menor que 8.5% atingiram o targetatingiram o target

GlarginaGlarginan=110/229n=110/229

ExenatideExenatiden=117/252n=117/252

Heine et al. Ann. Internal Med.,2005Heine et al. Ann. Internal Med.,2005

46,446,4 48,048,0

porc

enta

gem

de

paci

ente

s av

alia

dos

porc

enta

gem

de

paci

ente

s av

alia

dos

5050

4040

3030

1010

00

2020

Ratner, ADA 2006, poster 485

Indicações relativas ao uso de Exenatida em Indicações relativas ao uso de Exenatida em pacientes que falharam a terapia oral duplapacientes que falharam a terapia oral dupla

se a A1c se a A1c 8%, adicione terceiro ADO ou Exenatida 8%, adicione terceiro ADO ou Exenatida

se o paciente estiver em SU, diminua dose pela metadese o paciente estiver em SU, diminua dose pela metade

se A1c estiver entre 8 e 9% em paciente obeso, terceiro se A1c estiver entre 8 e 9% em paciente obeso, terceiro

ADO (MET) ou Exenatida (reduzir a SU se hipo )ADO (MET) ou Exenatida (reduzir a SU se hipo )

se A1c > 9%, introduzir insulinase A1c > 9%, introduzir insulina

Papel da terapia baseada em GLP-1

Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881―5.

100

0

50

Contr

ibu

ição r

ela

tiva (

%)

<7,3

7,3―8,4 8,5―9,2 9,3―10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%)

70%

30%

Jejum

mon

om

ono

com

bco

mb



7

9

A1c

(%)

8

Diagnóstico

Modificação do estilo de vida / insulina

Anos

Monoterapia com ADO + DPPIV

Combinações de ADOs + GLP-1

Insulina basal /3ºADO / GLP-1


Papel da terapia baseada em GLP-1


100

0

50

Contr

ibu

ição r

ela

tiva (

%)

<7,3

7,3―8,4 8,5―9,2 9,3―10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%)

70%

30%

Jejum

mon

om

ono

com

bco

mb



Não

Diagnóstico

HbA1c 7% HbA1c 7% HbA1c 7%Não SimaNão SimaSima

HbA1c 7%


Não Sima




Adicionar GLP-1 − Sem hipoglicemia



AdicionarGLP-1bIntensificar insulinac Adicionar insulina basal


O contato com o líquido de revestimento alveolar faz com que as partículas de O contato com o líquido de revestimento alveolar faz com que as partículas de EXUBERA se dissolvam rapidamente, sendo absorvidas através da membrana EXUBERA se dissolvam rapidamente, sendo absorvidas através da membrana alveolaralveolar

Partícula dePartícula deEXUBERAEXUBERA

Líquido alveolarLíquido alveolar

EpitélioEpitéliopulmonarpulmonar

EpitélioEpitéliocapilarcapilar

CapilarCapilar

Distribuição Pulmonar de EXUBERADistribuição Pulmonar de EXUBERA

Perfil Farmacodinâmico de EXUBERAPerfil Farmacodinâmico de EXUBERA

00

2020

4040

6060

8080

100100

00 120120 240240 360360 480480 600600

Tax

a de

Infu

são

de G

licos

e M

édia

Tax

a de

Infu

são

de G

licos

e M

édia

(Por

cent

agem

do

Máx

imo)

(Por

cent

agem

do

Máx

imo)

Tempo (min)Tempo (min)

EXUBERA 6 mgEXUBERA 6 mgInsulina regular humana SC 18 UIInsulina regular humana SC 18 UIInsulina Lispro SC 18 UIInsulina Lispro SC 18 UI

Copyright © 2005 American Diabetes Association from Rave K et al. Diabetes Care, Vol. 28, 2005; 1077-1082. Modificado com Copyright © 2005 American Diabetes Association from Rave K et al. Diabetes Care, Vol. 28, 2005; 1077-1082. Modificado com permissão de permissão de The American Diabetes Association.The American Diabetes Association.

EXUBERA em diabetes tipo 2EXUBERA em diabetes tipo 2Falha de dois AOs: Falha de dois AOs: Rosenstock et alRosenstock et al..

Falha de 2 AOs Falha de 2 AOs

2 AOs (n = 102)2 AOs (n = 102)

EXUBERA Isolada (n = 105)EXUBERA Isolada (n = 105)

2 AOs + EXUBERA2 AOs + EXUBERAPré-prandial (n=102)Pré-prandial (n=102)

Rosenstock J et al. Rosenstock J et al. Ann Intern MedAnn Intern Med. 2005;143:549-558.. 2005;143:549-558.

Desenho do estudoDesenho do estudo

3 meses3 meses

A1c > 8%A1c > 8%

EXUBERA em diabetes tipo 2EXUBERA em diabetes tipo 2Falhas de 2 AOs: Falhas de 2 AOs: Rosenstock et al.Rosenstock et al.

Rosenstock J et al. Rosenstock J et al. Ann Intern Med.Ann Intern Med. 2005;143:549-558. 2005;143:549-558.

-2-2

-1-1

00

Alt

era

ção

Méd

ia n

a A

1c (

%)

A

lte

raç

ão M

édia

na

A1c

(%

) 2 AOs2 AOs EXUBERAEXUBERA

EXUBERAEXUBERA+ 2 AOs+ 2 AOs

ΔΔ - 0,2 - 0,2

**ΔΔ - 1,4 - 1,4

**ΔΔ - 1,9 - 1,9

Alterações na A1cAlterações na A1c

Diferença ajustada na Semana 12 (última observação prospectiva): Diferença ajustada na Semana 12 (última observação prospectiva): EXUBERA – AO: 1,18%; intervalo de confiança (IC) 95%,EXUBERA – AO: 1,18%; intervalo de confiança (IC) 95%,

-1,41 a -0,95; EXUBERA + AO – AO: -1,67%; IC 95%, -1,90 e -1,44.-1,41 a -0,95; EXUBERA + AO – AO: -1,67%; IC 95%, -1,90 e -1,44.



7

9

A1c

(%)

8

Diagnóstico

Modificação do estilo de vida / insulina

Anos

Monoterapia com ADO + DPPIV

Combinações de ADOs + GLP-1

Insulina basal /3ºADO / GLP-1


Exubera

Exubera

Glic

emia

pla

smát

ica

(mg

/dl)

Glic

emia

pla

smát

ica

(mg

/dl) 300-300-

200-200-

100-100-

0-0-06000600 12001200 18001800 24002400 06000600

Tempo (horas)Tempo (horas)

Picos prandiais da Picos prandiais da glicose:secreção glicose:secreção prandial de insulinaprandial de insulina

Hiperglicemia em Hiperglicemia em jejum:secreção basal jejum:secreção basal de insulinade insulina

NormalNormal

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

Perfil glicêmico no diabetes tipo 2Perfil glicêmico no diabetes tipo 2

café

café

alm

oço

alm

oço

jan

tar

jan

tar

Contribuição da hiperglicemia de Contribuição da hiperglicemia de jejum para a glicemia globaljejum para a glicemia global



100100

00

5050

Contr

ibu

ição r

ela

tiva (

%)

Contr

ibu

ição r

ela

tiva (

%)

<7,<7,33



pp 70%pp 70%pp 70%pp 70%50%50%



Diagnóstico


HbA1c 7%


Não Sima




Adicionar TZD − Sem hipoglicemia





Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006) reconhece que:(2006) reconhece que:


1. A insulina basal é o tratamento mais efetivo para o controle

da glicemia no diabetes do tipo 2

2. Pode ser usada já na falha ao primeiro agente oral

3. O único fator limitante é a hipoglicemia

Adaptado de Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:1231Adaptado de Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:1231――9.9.

Tempo do dia (horas)Tempo do dia (horas)

400400

300300

200200

100100

0066 661010 1414 1818 2222 22

Glic

em

ia

pla

smáti

ca

Glic

em

ia

pla

smáti

ca

(mg

/dl)

(mg

/dl)

NormalNormalRefeiçãoRefeiçãoRefeiçãoRefeição RefeiçãoRefeição

O tratamento da hiperglicemia de jejum diminui O tratamento da hiperglicemia de jejum diminui todo o perfil de glicemia plasmática de 24 horastodo o perfil de glicemia plasmática de 24 horas

Hiperglicemia causada peloHiperglicemia causada pelo aumento na glicemia de jejumaumento na glicemia de jejum

DM2DM2

Controles vs Controles vs pacientes pacientes DM2 DM2 (p<0,001)(p<0,001)

A produção excessiva de glicose hepática é A produção excessiva de glicose hepática é a principal causa de hiperglicemia de jejuma principal causa de hiperglicemia de jejum

A insulina basal suprime a produção hepática de glicose e A insulina basal suprime a produção hepática de glicose e diminui os níveis AGLdiminui os níveis AGL

Adaptado de DeFronzo R. Diabetes 1988;37:667Adaptado de DeFronzo R. Diabetes 1988;37:66787.87.

Glicemia de jejum (mg/dl)Glicemia de jejum (mg/dl)

Pro

du

ção h

ep

áti

ca d

ePro

du

ção h

ep

áti

ca d

e g

licose

(m

g/k

g.m

in)

glic

ose

(m

g/k

g.m

in)

Normal (n=73)Normal (n=73)

DM2 (n=77)DM2 (n=77)Faixa normalFaixa normal

r=0,847r=0,847

p<0,001p<0,001

00 100100 200200 300300

1,51,5

2,02,0

2,52,5

3,03,0

3,53,5

4,04,0

Vasodilatação dependente do endotélio melhora Vasodilatação dependente do endotélio melhora após início do tratamento com insulina basalapós início do tratamento com insulina basal

18 pacientes com diabetes tipo 2 não controlados por MET18 pacientes com diabetes tipo 2 não controlados por METidade ~58 anos, IMC ~29idade ~58 anos, IMC ~29

6 meses apenas MET ou MET + NPH ao deitar6 meses apenas MET ou MET + NPH ao deitarA1c 9% antes e 7,6% após insulinaA1c 9% antes e 7,6% após insulina

Fluxo sanguíneo máximo no antebraçoFluxo sanguíneo máximo no antebraçoapós 15 umol/min. acetilcolina intra-arterialapós 15 umol/min. acetilcolina intra-arterial

Yki-Jarvinen H et al., Asterioscl. Throm. Vasc. Biol. 2000; 20: 545-50Yki-Jarvinen H et al., Asterioscl. Throm. Vasc. Biol. 2000; 20: 545-50

NormalNormal 11,611,6Antes da insulina Antes da insulina 7,5 7,5Depois da insulinaDepois da insulina 10,810,8 +44% (P<0,05)+44% (P<0,05)

mL/dL/minmL/dL/min

Dandona et al, J. clin.Endrocrinol.Metab.,2001Dandona et al, J. clin.Endrocrinol.Metab.,2001

100100-21%-21%p,0,05p,0,05

-12%-12%p,0,05p,0,05

-42%-42%p,0,05p,0,05

MCP-1MCP-1 sICAM-1sICAM-1 PAI-1PAI-1

Marcadores plasmáticos da inflamação Marcadores plasmáticos da inflamação são suprimidos por infusão de insulina são suprimidos por infusão de insulina

10 obesos saudáveis, idade ~48, IMC ~4210 obesos saudáveis, idade ~48, IMC ~42insulina + glicose, infusão por 4 horasinsulina + glicose, infusão por 4 horas

% do basal% do basal

Terapia intensiva com insulina em pacientes Terapia intensiva com insulina em pacientes criticamente doentes - benefícios na morbidade e criticamente doentes - benefícios na morbidade e

mortalidademortalidade

van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367.van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367.

PorcentagemPorcentagemde Reduçãode Redução

-60-60

-50-50

-40-40

-30-30

-20-20

-10-10

00MortalidadeMortalidade SepseSepse DiáliseDiálise PolineuropatiaPolineuropatiaTransfusãoTransfusão

34%34%

46%46%

41%41%44%44%

50%50%

Contribuição da hiperglicemia de jejum para a glicemia global


290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOsGJ normal definida como 110 mg/dl

100

0

50

Contr

ibu

ição r

ela

tiva (

%)

<7,3

7,3―8,4 8,5―9,2 9,3―10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%)

70%

30%

mon

om

ono

com

bco

mb

A1c >9% = insulinoterapiaA1c >9% = insulinoterapia

Adaptado de Polonsky KS et al. Adaptado de Polonsky KS et al. N Engl J Med. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.1988;318:1231-1239.

Efeito do tratamento da hiperglicemia basal sobre a Efeito do tratamento da hiperglicemia basal sobre a glicemia de 24 horasglicemia de 24 horas

Diabético Diabético não tratadonão tratado(A1c ~9,2%)(A1c ~9,2%)

Diabético Diabético após o após o tratamentotratamentoA1c de 6,5-A1c de 6,5-7.5%7.5%

200200

100100

Hora do dia (h)Hora do dia (h)

400400

300300

00

66 661010 1414 1818 2222 22

NormalNormal

RefeiçãoRefeição RefeiçãoRefeição RefeiçãoRefeição

Glic

ose

plas

mát

ica

(m

g/dl

)G

licos

e pl

asm

átic

a (

mg/

dl)

Terapia com insulina é efetiva mas metade dos pacientes Terapia com insulina é efetiva mas metade dos pacientes necessitará tratamento prandialnecessitará tratamento prandial

Wysham C, ADA 2006Wysham C, ADA 2006

Introdução da Exenatida em diversas Introdução da Exenatida em diversas associaçõesassociações

A1c (%)A1c (%)

basalbasal

3 meses3 meses

peso (kg)peso (kg)

TZDTZD+ ins+ ins

SU+METSU+METbulabula

TZDTZD insins SU+MESU+MEbulabula

TZDTZD TZDTZD+ ins+ ins

insins

100100

110110

120120

55

66

77

88

Degraus no manejo do DMDegraus no manejo do DM



7

9

A1c

(%)

8

Diagnóstico

Modificação do estilo de vida

Anos

Monoterapia com AO: em geral SU ou MET

Combinações de AOs: SU + MET

Insulina basal /3ºADO


Potencial de redução da APotencial de redução da A1c 1c pelos pelos

antidiabéticos oraisantidiabéticos orais

CLASSE TERAPÊUTICA

AÇÃO SOBRE RESISTÊNCIA INSULÍNICA

AÇÃO SOBRE A SECREÇÃO DE

INSULINA

REDUÇÃO DO NÍVEL DE HbA1c

SULFONILURÉIAS

Tradicionais

Glimepirida

0/+

+ +

+ + + +

+ + +

1% a 2%

1% a 2%

GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%

METFORMINAS + + + 0 1% a 2%

GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%

INIBIDORES DA

-GLICOSIDASE0 0 0,5% a 1%

Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176 / / Data from Bell & Hadden. Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; Med. 1996;334:574-579 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-19031998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903

Bell and Ovalle. Diab.Obes.Metabol. 8:110,2006

Durabilidade (ou a falta de) de resposta da terapia tripla com agentes orais (TZD + SU +MET)

Apesar da nova terapia oral, mais de 50% Apesar da nova terapia oral, mais de 50% dos diabéticos apresentavam controle dos diabéticos apresentavam controle

inadequado da glicemiainadequado da glicemia

Adultos entre 20 e 74 anos com diabetes previamente diagnosticado que participaram da Adultos entre 20 e 74 anos com diabetes previamente diagnosticado que participaram da

entrevista e e exames do NHANES, 1999-2000 e 1999-2002entrevista e e exames do NHANES, 1999-2000 e 1999-2002

Saydah et al. JAMA,2004, Resnick et al., Diabetes Care 2006.Saydah et al. JAMA,2004, Resnick et al., Diabetes Care 2006.

20 -20 -

00

40 -40 -

60 -60 -

80 -80 -

100 -100 -

1999-20001999-2000 1999-20021999-2002

>8%>8%

7-8%7-8%

<7%<7%

A1cA1c

A1

c e

m %

A1

c e

m %

Objetivos da HbA1c na prática clínicaObjetivos da HbA1c na prática clínicaObjetivos da HbA1c na prática clínicaObjetivos da HbA1c na prática clínica

10.010.0

9.59.5

9.09.0

8.58.5

8.08.0

7.57.5

7.07.0

6.56.5

6.06.0

5.55.5

A1C - %A1C - %

-30% dos DM2 -30% dos DM2 em uso de em uso de insulina <8%insulina <8%

Limite superior de normalidade: 6%Limite superior de normalidade: 6%

AACE/ACE: recomenda HbA1c <6.5%AACE/ACE: recomenda HbA1c <6.5%

ADA: recomenda HbA1c <7%ADA: recomenda HbA1c <7%

ADA: ADA: Diabetes Care 2003; 26 (suppl 1): S33-S50Diabetes Care 2003; 26 (suppl 1): S33-S50ACE: Endocrine Practice 2002; 8 (suppl 1); 5-11ACE: Endocrine Practice 2002; 8 (suppl 1); 5-11NCQA: Health Plan Employer Data and Information Set (HEDIS), 2000NCQA: Health Plan Employer Data and Information Set (HEDIS), 2000NCQA: The State of Managed Care Quality, 2001NCQA: The State of Managed Care Quality, 2001

-20 to >40% tem A1C >9.5%-20 to >40% tem A1C >9.5%

-40 to >50% tem A1C >8%-40 to >50% tem A1C >8%

Opções terapêuticas para o tratamento do DM2

Intervenção A1C Vantagens Desvantagens

Dieta e exercícios 1 a 2% Baixo custo

Melhora de vários parâmetros

Pouca aderência após os 1ºs meses

Metformina 1,5% Neutralidade sobre o peso

Baixo custo

Efeitos GI,

acidose lática (rara)

Sulfoniluréias 1,5% Baixo custo Ganho peso, hipoglicemia

TZDs 0,5 a 1,4%

Melhora do perfil lipídico

Retenção de líquido, ganho de peso, alto custo


Glinidas 0,5 a 1,5% Curta duração de ação

Posologia 3x/dia, alto custo

Inibidor da -glicosidase

0,4 a 0,8% Neutralidade sobre o peso

Efeitos GI frequentes, posologia 3x/dia, alto custo

Pramlintide 0,5 a 1,0% Perda de peso Injetável, posologia 3x/dia, alto custo, pouca experiência



Exenatida 0,5 a 1,0% Perda de peso Injetável, efeitos GI frequentes, alto custo, pouca experiência

Inibidores da DPP-IV

0,5 a 0,9% Neutralidade sobre o peso

Alto custo, pouca experiência

Insulina Sem limite Sem limite de dose, melhora do perfil lipídico

Injetável, monitorização, ganho de peso, hipoglicemia


A Rubino et al. Oral # 324, ADA 2006A Rubino et al. Oral # 324, ADA 2006

Estudo populacional do tempo decorrido para o início da Estudo populacional do tempo decorrido para o início da insulinoterapia após falha à terapia oral em DM2 na Inglaterrainsulinoterapia após falha à terapia oral em DM2 na Inglaterra

pacientes com A1c > 8% ( com e sem complicações) - tempo médio para pacientes com A1c > 8% ( com e sem complicações) - tempo médio para

iniciar insulina 4,9 anosiniciar insulina 4,9 anos

após 1 ano de falha apenas 15% estão em insulinaapós 1 ano de falha apenas 15% estão em insulina

pacientes com A1c > 9% - tempo médio para iniciar insulina 4,2 anospacientes com A1c > 9% - tempo médio para iniciar insulina 4,2 anos

pacientes com A1c > 7% - tempo médio para iniciar insulina 6,3 anospacientes com A1c > 7% - tempo médio para iniciar insulina 6,3 anos

Escolha o tratamento baseado na A1c do paciente, no potencial de diminuição da A1c da droga e não permaneça no mesmo patamar por um tempo maior do

que o necessário se o resultado não for satisfatório

As novas terapias trarão ummelhor controle do diabetes?

Adapted from Camptell IW Br J Cardiol 2000: 1:625-31

DietOAD

Combination

OADCombination

titration OAD + insulin

Diabetes duration

9

8

7

6

HbA

1c (

%)

Hyperglycemia

Target HbA1c

OADmonotherapy

O grande desafio é a inércia clínicaO grande desafio é a inércia clínica

o problema não é número de

degraus na escada, é o

tempo que se permanece

parado em cada degrau

Utilizando adequadamente

as novas terapias com as

associações certas, temos

as ferramentas para

conseguir que a grande

maioria dos pacientes atinja

as metas do bom controle

inicie a insulinoterapia no momento oportuno !!inicie a insulinoterapia no momento oportuno !!

Documents

Novas perspectivas no tratamento do diabetes do tipo 2 Papel da insulinoterapia basal diante delas