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Novidades na área da Cognição no Transtorno Depressivo Maior: os mais recentes achados clínicos

Apoiado por um subsídio educacional independente da Lundbeck

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Público-alvoEsta atividade educacional se destina a um público internacional de profissionais da saúde atuando fora dos EUA, especialmente psiquiatras e médicos de atenção básica envolvidos no gerenciamento de pacientes com Transtorno Depressivo Maior.

MetaO objetivo desta atividade é divulgar e discutir os resultados de estudos recentes sobre o uso de antidepressivos no comprometimento cognitivo e no Transtorno Depressivo Maior.

Objetivos do aprendizadoAo fim desta atividade, os participantes estarão capacitados para:

1. Discutir as implicações clínicas do distúrbio cognitivo no Transtorno Depressivo Maior e seu impacto sobre os resultados do paciente

2. Analisar dados de estudos clínicos atuais que avaliam a função cognitiva em pacientes com Transtorno Depressivo Maior tratados com antidepressivos

Informações sobre o editor e Declarações de divulgaçãoLeanne Fairley, BJHon, diretora científica, WebMD Global, LLC

Leanne Fairley, BJHon, não divulgou nenhuma relação financeira relevante.

Informações sobre o Autor/Membro do corpo docente e Declarações de divulgaçãoGuy M. Goodwin, FMedSci, Guy M. Goodwin, FMedSci, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes:

Possui ações, opções de ações ou títulos de:

Foi testemunha especializada para:

O Prof. Goodwin não pretende discutir o uso off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.

O Prof. Goodwin não pretende discutir medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos ainda em fase de estudo e não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.


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Palestrante:Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes:

Foi orientador ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; GlaxoS-mithKline; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Organon Pharmaceuticals USA Inc.; Pfizer Inc; Shire

Foi conferencista ou membro de uma associação de conferencistas para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Pfizer Inc

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Pfizer Inc; Shire

O Prof. McIntyre não pretende discutir o uso off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.

O Prof. McIntyre pretende discutir medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos ainda em fase de estudo e não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.

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Guy M. Goodwin, FMedSci: Meu nome é Guy Goodwin e sou Professor Catedrático de Psiquiatria na Universidade de Oxford. Tenho o prazer em lhes dar as boas vindas a este programa chamado “Novidades na área da Cognição no Transtorno Depressivo Maior: os mais recentes achados clínicos”. Tenho a satisfação de ter comigo Roger McIntyre, Professor Catedrático de Psiquiatria e Farmacologia da Universidade de Toronto e Chefe da Unidade de Psicofarmacologia dos Transtornos do Humor da UHN (University Health Network).

Neste programa, discutiremos as implicações clínicas do distúrbio cognitivo no Transtorno Depressivo Maior (TDM), os achados recentes sobre a cognição no TDM e o efeito dos antidepressivos sobre a cognição.

Roger, você poderia começar nos falando sobre as implicações do distúrbio cognitivo no TDM e seu impacto sobre os resultados do paciente?


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Roger S. McIntyre, MD, FRCPC: Antes de mais nada, precisamos começar com uma revisão dos critérios. Os critérios para o diagnóstico de episódios depressivos listam, entre outras coisas, distúrbios da cognição, especificamente da concentração. Se analisarmos o ambiente clínico onde trabalhamos todos os dias, sabemos que os pacientes se queixam com frequência de problemas cognitivos. Eles não se queixam apenas de problemas de memória e de concentração, mas apresentam também dificuldades em termos de capacidade organizacional e velocidade de processamento.[1] Então, todos os domínios são afetados.

Também foi observado, não somente na clínica médica mas também na pesquisa, que as dificuldades cognitivas são comuns e persistentes. Elas persistem mesmo após a resolução de outros domínios da depressão, como a tristeza. Consideradas como um todo, elas são um achado frequente.

Em muitos dos indivíduos que atendemos com depressão, na verdade são os problemas cognitivos de que se queixam que estão mediando os problemas funcionais. Estes incluem problemas no ambiente de trabalho, no ambiente doméstico e no ambiente social. Para mim, o fato da cognição ser determinante para os resultados funcionais ressalta a sua relevância na depressão.[1]

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Sabemos também que, quando a depressão foi resolvida e o paciente está no que chamamos de remissão, se buscarmos especificamente e medirmos a presença ou ausência de dificuldades cognitivas, observamos que até 50% dos pacientes continuam a manifestar problemas cognitivos.[2] Praticamente todos os médicos possuem pacientes que, pelo menos aparentemente, estão em remissão, porém se queixam ao médico, enfermeira ou outro provedor de cuidados em saúde, que ainda não estão se sentindo eles mesmos. Eles dizem: “Não estou me sentindo bem. Ainda não voltei ao meu funcionamento normal”. Ao sondá-los sobre suas rotinas diárias, é possível perceber que ainda não estão retornando ao ponto onde se encontravam inicialmente.

Fica a pergunta: se a gravidade geral da depressão foi resolvida, por que essa pessoa não está tão bem em termos funcionais? Subjetivamente, de uma perspectiva paciente-resultado relatado, por que ela não está se sentindo ela mesma de novo? Temos razões para acreditar que, em parte, para muitas dessas pessoas, isso acontece devido à persistência de problemas cognitivos.

Dr. Goodwin: Sim, pelo que você está dizendo, essa questão não é bem reconhecida atualmente. A percepção do problema entre os médicos talvez não seja tão boa quanto poderia ser.

Dr Goodwin: Até que ponto você acredita que esse seja um problema comum dentro do espectro geral de transtornos do humor?

Dr. McIntyre: Talvez não surpreenda o fato de que as queixas cognitivas sejam muito mais comuns entre pessoas com depressão sindrômica – as estimativas são de que 60% a 90% dos pacientes relatam e/ou apresentam distúrbios cognitivos durante depressões sindrômicas.[1-3]


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Dr McIntyre: É verdade, e isso resulta, em parte, do nome “transtornos do humor”. Essa expressão põe ênfase nos distúrbios do humor. O que aprendemos é que, como outros distúrbios que envolvem o cérebro, como a esquizofrenia, o transtorno bipolar, o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, e o mal de Alzheimer, o comprometimento cognitivo desempenha um papel central no TDM.

Em parte, o ímpeto de entender melhor o papel da cognição no TDM deu-se pela observação clínica de que os resultados funcionais dos pacientes não estavam de acordo com o que deveriam ser, ou seja, eles não parecem estar tão correlacionados à melhora de humor do paciente. Devem existir outras dimensões para essa depressão que estão mediando o resultado funcional. Para mim, isso foi o que realmente despertou a nossa atenção, há muito adormecida, para essa dimensão.

Dr Goodwin: Há algum tempo, o meu interesse tem sido, obviamente, o tratamento e, especialmente, o uso de antidepressivos. É impressionante perceber que a questão de como os antidepressivos tratam da cognição foi muito pouco discutida na literatura. Quando foi discutida, geralmente se concentrou em pacientes mais velhos, nos quais o problema do distúrbio cognitivo já costuma estar declarado, devido à idade, vulnerabilidade, fragilidade etc.

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Estive analisando isso, e me parece que a pergunta passa a ser: existem evidências de que os antidepressivos tenham algum impacto sobre a cognição? Claro, para determinarmos isso, precisamos de estudos com voluntários sadios. Esses estudos, que já têm sido conduzidos há alguns anos, analisam especialmente os aspectos emocionais da cognição.[4-8] Um número relativamente pequeno tratou de aspectos mais frios da cognição, como memória e função executiva.

Temos o exemplo de um estudo no qual o citalopram facilitou a memória tardia de itens em um teste simples de memória em voluntários sadios. Na minha opinião, isso parece nos alertar para a possibilidade, e até agora isso tem sido apenas uma possibilidade, de que os antidepressivos possam ter efeitos diretos sobre a função. Acredito que deveríamos continuar avançando e pensar mais sobre isso, principalmente porque o citalopram talvez seja um dos exemplos de inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRSs) mais seletivos que usamos atualmente. Pelo menos começou assim, e ele vem de uma época em que buscávamos medicamentos seletivos. Achávamos que a ação única era a melhor forma de agir. Tínhamos seletividade, especificidade e ótimos medicamentos. Hoje temos diversos ISRSs. São medicamentos muito úteis e os mais usados para tratar da depressão.[9]


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Agora parece haver uma mudança de direção para a ideia de antidepressivos mais complexos. Eles têm sido chamados às vezes de polimodais e permitem que o usuário se beneficie tanto do efeito primário do ISRS quanto de efeitos adicionais através de outros receptores e mecanismos. Um que eu vi recentemente foi o vilazodona, que pode ser classificado como polimodal por agir como ISRS e como agonista parcial do receptor 5-HT1A. Esse me parece ser um dos primeiros exemplos de medicamento polimodal. Depois, tem a vortioxetina, que foi aprovada pela FDA (Food and Drug Administration) nos EUA, e cuja eficácia foi avaliada em estudos clínicos convencionais. Os dados foram resumidos em estudos maiores[10,11], e estamos bastante confiantes em relação aos seus efeitos antidepressivos. Roger, sei que você foi um agente fundamental em incentivar as investigações da ação desse medicamento na cognição. Você poderia nos contar um pouco sobre isso?

Dr. McIntyre: Sim. Como você disse, primeiro precisamos de um tratamento que possa ajudar os pacientes que sofrem de depressão. A vortioxetina demonstrou isso, como você mencionou.[10,11] Pensamos na depressão como uma síndrome multidimensional, na qual, como você disse, o componente emocional é muito importante. Também são importantes outros componentes, como a cognição, como estamos enfatizando aqui hoje.

Tivemos alguns resultados post-hoc de um estudo realizado com pacientes idosos, no qual, em termos de resultados secundários, a vortioxetina foi capaz de melhorar uma medida composta do desempenho cognitivo, em comparação ao placebo. Esse efeito foi amplamente identificado como um efeito direto. Houve algumas diferenças entre a vortioxetina e o composto ativo de controle desse estudo, a duloxetina. Em termos metodológicos, a ideia era prosseguir então para o estudo da cognição como resultado primário.

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Realizamos um estudo em pacientes mais jovens, com idades entre 18 e 65 anos, os quais apresentavam TDM recorrente segundo os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5a. edição (DSM-IV). Esses pacientes apresentavam depressão moderada ou mais grave, e definimos isso como um escore de 26 ou mais na Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS). Incluimos pessoas que passavam por episódios recorrentes de depressão moderada a grave e nos impusemos a pergunta: será que a vortioxetina poderia beneficiar os pacientes em uma medida composta do desempenho cognitivo, em relação ao placebo?

As duas métricas que usamos foram o Teste de Substituição de Símbolos e Dígitos e o Teste de Aprendizagem Auditivo-verbal de Rey. De modo geral, eles exploraram os quatro domínios chamados “frios”: função executiva, atenção, velocidade de processamento, e aprendizagem e memória.

Nesses pacientes mais jovens com depressão recorrente, observamos que, após 8 semanas de tratamento, a vortioxetina foi superior ao placebo em termos do resultado primário, como foi evidenciado pelo chamado escore Z de melhora geral da função cognitiva.


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Foi um achado muito significativo, por ter sido a primeira vez que esse efeito pode ser demonstrado em um estudo controlado por placebo em uma população mais jovem bem caracterizada e de amostragem suficiente. Demonstrou-se pela primeira vez que a cognição poderia ser melhorada em indivíduos com TDM.

Dr. Goodwin: A que conclusões você poderia chegar sobre a primazia do efeito? Foi o seu resultado primário, mas claro, isso não prova que essa é a primeira coisa que muda no tratamento da depressão, embora possa ser.

Dr. McIntyre: É verdade.

Dr. Goodwin: Que análise poderia ser feita para ilustrar isso?

Dr. McIntyre: Acredito que seja algo intuitivo que, se a depressão do paciente está melhorando, a cognição também deva estar melhorando. As coisas devem estar caminhando na mesma direção, por assim dizer, e isso é verdade. Nós queríamos descobrir até que ponto a melhora na cognição era um efeito direto do medicamento e não um efeito indireto da melhora na depressão.

Usando uma análise de trajetória, determinamos que cerca de metade a dois terços do efeito era um efeito direto, não atribuído à melhora na severidade dos sintomas da depressão. Analisamos também os subgrupos: pacientes com depressão, alguns dos quais melhoram e outros não. Queríamos descobrir como a cognição melhora naqueles que “melhoraram” em termos do escore na escala MADRS e naqueles que não melhoraram. Observamos que a cognição melhorou em ambos os grupos, independentemente da melhora ou não da severidade da depressão, como evidenciada pela escala MADRS.

Acreditamos que essas duas abordagens, a análise de trajetória e a análise de subgrupo, conferem validade à nossa conclusão de que, de fato, esse efeito foi um efeito direto do tratamento sobre a cognição.

Dr. Goodwin: Isso poderia vir a impactar a ideia que as pessoas têm sobre o funcionamento dos antidepressivos. Você vê muito escopo nessa questão para ser explorada no futuro? Como você vê isso avançar?

Dr. McIntyre: Acho que faz parte de uma direção estratégica mais ampla que já estamos ignorando há muito tempo. Precisamos reduzir o impacto da depressão sobre os indivíduos e sobre a população. Todos estamos cientes desse fato. Vivemos na chamada “economia do conhecimento humano” e precisamos preservar e aumentar a capacidade cognitiva da nossa população. Quando analisamos os níveis mais detalhados dessa síndrome chamada depressão, percebemos que os distúrbios cognitivos estão causando comprometimentos funcionais em uma grande quantidade de pessoas. Podemos reverter isso, e podemos até prevenir que isso aconteça, influenciando o impacto da doença.

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Isso também traz implicações para os resultados relatados pelo paciente. Podemos dizer que provavelmente os pacientes se sentiriam mais atraídos ou inclinados a persistirem com um plano de tratamento se ele gera benefícios em áreas tão relevantes para eles. Todos nós sabemos que a cognição é importante para os pacientes. Acho que esse é o primeiro passo, o ponto de partida de uma campanha mais ampla que precisamos adotar, e ela não se restringe ao âmbito da medicina. Precisamos estender isso a mudanças no estilo de vida, talvez mudanças na dieta, uma série de abordagens neuroestimulatórias, e assim por diante. Tudo o que pudermos fazer para tratar e prevenir essa dimensão gera implicações no resultado funcional.

Dr. Goodwin: É um estudo de referência. Para completarmos o cenário, ouvimos sobre a eficácia, mas e quanto à segurança e tolerabilidade dessa abordagem?

Dr McIntyre: No nosso estudo, observamos que a taxa global de descontinuidade devido a efeitos adversos com duas doses diferentes, vortioxetina 10 e 20 mg, foi semelhante à do placebo. Isso é bastante animador. Os eventos adversos ocorreram na região gastrointestinal, como náusea, o que não é incomum com agentes que atuam sobre a serotonina. Algumas pessoas também apresentaram efeitos colaterais no sistema nervoso central, como dor de cabeça. Não observamos uma taxa de distúrbio sexual maior do que com o placebo. Também não observamos mudanças nos parâmetros metabólicos nem mudanças indicativas de cardiotoxicidade. O medicamento foi, em geral, muito bem tolerado.


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Dr. McIntyre: A principal diferença em relação a estudos anteriores é que esse foi o primeiro estudo a analisar pacientes mais jovens com depressão e a ter a cognição como alvo primário. Não tivemos um composto ativo de controle no estudo, um outro antidepressivo para fins de comparação. Além disso, não temos dados de longo prazo. O estudo teve uma duração relativamente curta, de até 8 semanas de tratamento. Não temos dados após 24 ou 52 semanas. Essas questões são importantes em matéria de persistência, de ganhos adicionais que poderiam ser alcançados e da estabilidade dos benefícios nesses pacientes. Estamos apenas no ponto de partida da discussão sobre cognição.

Dr. Goodwin: Obviamente, o estudo avaliou o composto de forma monoterápica. Você poderia falar sobre como ele se relaciona a outros tipos de tratamentos adicionais que poderiam lidar com questões da cognição (incluindo estimulantes e até abordagens psicológicas)?

Dr Goodwin: O estudo parece fantástico. Que limitações você acredita que ele teve e como ele se compara a estudos anteriores que lidaram com o mesmo tipo de problema?

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Dr. McIntyre: Esta é uma ótima pergunta. Estamos começando a ver alguns estudos com psicoestimulantes clássicos, como metilfenidato e lisdexanfetamina, nos quais os autores perceberam que, em algumas pessoas, quando esses psicoestimulantes são adicionados a um antidepressivo convencional, há uma melhora na cognição. Pesquisadores também estão analisando moléculas mecanisticamente muito interessantes, que agem sobre o sistema imunológico e inflamatório, sobre o sistema metabólico e sobre os chamados bioenergéticos presentes no cérebro. Em alguns casos, são tratamentos que também combatem o estresse oxidativo, por exemplo.

E quanto à psicoterapia baseada em manuais, como a terapia cognitiva e as abordagens baseadas em mindfulness? Acredito que essa ainda seja uma pergunta aberta. A neuroestimulação (terapia eletroconvulsiva [TEC]) também é muito interessante. Sabemos que a TEC pode ser associada a problemas cognitivos persistentes como eventos indesejados. Porém, deixamos de reconhecer que a TEC melhora a função cognitiva geral de muitas pessoas que recebem esse tratamento. Na verdade, acredito que a estimulação magnética transcraniana repetitiva ainda é uma alternativa muito aberta como opção viável de tratamento para a cognição e a depressão.

Essas abordagens são totalmente diferentes em termos mecanísticos, e não estamos confinados à farmacoterapia. Acho que podemos ampliar isso também a abordagens comportamentais e neuroestimulatórias.


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Dr. Goodwin: Para resumirmos tudo isso para o nosso público da área clínica, a relevância para a prática clínica ocorre de diversas formas. O primeiro ponto é informar sobre o distúrbio cognitivo no TDM, um problema muito difundido mas talvez não muito bem reconhecido. O segundo ponto é, potencialmente, a desestigmatização, reforçando a ideia de que é um problema cerebral, não um problema mental. Isso significa que é uma doença, e não uma fraqueza, o que acredito que ainda tenhamos que aprender nessa área. Por fim, precisamos considerar como usaremos os tratamentos se a situação se tornar mais complicada, como drogas e outras modalidades. Na sua opinião, tudo isso tem potencial, certo?

Dr. McIntyre: Exatamente. Você resumiu tudo muito bem.

Dr. Goodwin: Muito obrigado, Prof. McIntyre. Foi ótimo ter você aqui hoje. E muito obrigado a todos vocês que participaram desta atividade.

Esta transcrição foi editada para garantir melhor clareza e estilo.

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Referências

1. McIntyre RS, Cha DS, Soczynska JK, et al. Cognitive deficits and functional outcomes in major depressive disorder: determinants, substrates, and treatment interventions. Depress Anxiety. 2013;30(6):515-527.2. Fava M, Graves LM, Benazzi F, et al. A cross-sectional study of the prevalence of cognitive and physical symptoms during long-term antidepressant treatment. J Clin Psychiatry. 2006;67(11):1754-1759.3. Conradi HJ, Ormel J, de Jonge P. Presence of individual (residual) symptoms during depressive episodes and periods of remission: a 3-year prospective study. Psychol Med.2011;41(6):1165-1174.4. Raskin J, Wiltse CG, Siegal A, et al. Efficacy of duloxetine on cognition, depression, and pain in elderly patients with major depressive disorder: an 8-week, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2007;164(6):900-909.5. Herrera-Guzmán I, Gudayol-Ferré E, Herrera-Abarca JE, et al. Major depressive disorder in recovery and neuropsychological functioning: effects of selective serotonin reuptake inhibitor and dual inhibitor depression treatments on residual cognitive deficits in patients with major depressive disorder in recovery. J Affect Disord. 2010;123(1-3):341-350.6. Cassano GB, Puca F, Scapicchio PL, Trabucchi M; Italian Study Group on Depression in Elderly Patients. Paroxetine and fluoxetine effects on mood and cognitive functions in depressed nondemented elderly patients. J Clin Psychiatry. 2002;63(5):396-402.

7. Ferguson JM, Wesnes KA, Schwartz GE. Reboxetine versus paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18(1):9-14.8. Constant EL, Adam S, Gillain B, Seron X, Bruyer R, Seghers A. Effects of sertraline on depressive symptoms and attentional and executive functions in major depression. Depress Anxiety. 2005;21(2):78-89.9. Bauer M, Pfennig A, Severus E, Whybrow PC, Angst J, Möller HJ; Task Force on Unipolar Depressive Disorders. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J Biol Psychiatry. 2013;14(5):334-385.10. Katona C, Hansen T, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebo- controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27(4):215-223.11. Thase ME, Mahableshwarkar A, Dragheim M. The efficacy of vortioxetine vs placebo in the treatment of adults with major depressive disorder: patient level data from 10 short-term studies and a meta-analysis. Neuro psychopharmacology. 2013;38(Suppl 2):S363.

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