Avanços na doença arterial coronariana: indo além da terapia antiplaquetáriawww.medscape.org/roundtable/noacs-af-realworld

A. John Camm, MD: [00:00:06] Olá, meu nome é John Camm, Professor de Cardiologia Clínica no Setor de Ciências Cardiológicas da Universidade St. George de Londres. Sejam bem-vindos a este programa, chamado “Dados da vida real na cardiologia: Enfoque na fibrilação atrial”.

Integrantes do painelCraig Coleman, Professor de Prática Farmacêutica da Universidade de Connecticut de Storrs, Connecticut, está hoje aqui comigo no congresso da ESC em Barcelona. Bem-vindo, Craig...

Craig I. Coleman, PharmD: [00:00:35] Obrigado, John.

John Camm, MD: [00:00:36] Temos também Graham Turpie, Professor de Medicina da Universidade McMaster de Hamilton, Ontário. Bem-vindo, Graham, e dou as boas-vindas ao nosso público.

Alexander G. G. Turpie, MD: [00:00:47] Muito obrigado.

Dados da vida real na

cardiologia: Enfoque na fibrilação atrial

Moderador A. John Camm, MD ProfessorDepartamentodeCiênciasCardiovasculares,SetordeCiênciasCardiológicasUniversidadeSt.GeorgedeLondresLondres,ReinoUnido

Integrantes do painel Alexander G.G. Turpie, MD

ProfessorEméritoUniversidadedeMcMasterHamilton,Ontário,Canadá

Craig I. Coleman, PharmD ProfessordePráEcaFarmacêuEcanaUniversidadedeConnecEcutFaculdadedeFarmáciaStorrs,ConnecEcut

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Objetivos do ProgramaDr. Camm: [00:00:49] Durante este programa, vamos conversar sobre os dados da vida real em comparação aos dados de estudos clínicos randomizados na fibrilação atrial. Vamos tentar compreender as diferenças, incluindo as limitações, da análise de bancos de dados. Queremos compreender a utilização e a administração responsável e as implicações nos cuidados clínicos.

Graham, sabemos que os NOACs estão sendo amplamente utilizados na prevenção de AVC relacionado à FA. Você poderia nos dar um resumo breve sobre esses resultados?

NOACs na prevenção de AVC na FA[1-4]

Dr. Turpie: [00:01:23] Todos sabemos que a trombose e a embolia são os fatores patogênicos envolvidos nos pacientes com fibrilação atrial que apresentam um AVC. Assim, não é surpresa nenhuma que os medicamentos anticoagulantes possam ser benéficos. O que é surpreendente é que demorou até quase o final dos anos 1980 para demonstrar isso com um antagonista da vitamina K.

Os antagonistas da vitamina K têm várias limitações. Assim, foi desenvolvida toda uma série de novos medicamentos anticoagulantes, uma explosão no desenvolvimento de medicamentos anticoagulantes direcionados a fatores de coagulação individuais. Diversos desses medicamentos foram rigorosamente testados nos estudos clínicos mais recentes, a rivaroxabana, a apixabana, a edoxabana e a dabigatrana. Todos eles foram testados em estudos clínicos muito grandes cujo objetivo primário era demonstrar a inferioridade conhecida. Acredito que isso é muito importante porque as taxas de evento são relativamente baixas e seria impossível, ou pelo menos quase impossível, usar dois tratamentos ativos para demonstrar superioridade.

O que é importante é o fato de que assim que a não inferioridade seja demonstrada, é possível testar a superioridade. É assim que todos esses estudos foram realizados. Todos eles demonstraram que os NOACs são, no mínimo, tão benéficos quanto o antigo padrão de tratamento com heparina e varfarina, sem hemorragia maior excessiva. Creio que é significativa a redução em hemorragia

Objetivos do Programa

• DiscussãosobreosdadosdavidarealemcomparaçãoaosdadosdeestudosclínicosrandomizadosnaprevençãodoAVCempacientescomFA

• Quaissãoasdiferenças,incluindoaslimitações,daanálisedebancosdedados?

• DequemaneiraissoafetaauElizaçãoresponsável,aadministraçãoeasimplicaçõesnoscuidadosclínicos?

a.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151;b.PatelMR,etal.NEnglJMed.2011;365:883-891;c.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011;365:981-992;d.GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369:2093-2104.

NOACs na prevenção de AVC na FA • OsAVKstêmdiversaslimitações• OsNOACssãodirecionadosafatoresdecoagulaçãoindividuais

• Dabigatrana,rivaroxabana,apixabana,edoxabana•  Rigorosamentetestadosemestudosclínicosrandomizadosdegrandeporte[a-d]

• Nomínimo,tãobenéficosquantoheparina/varfarinasemhemorragiamaiorexcessivae,demaneiraimportante,umareduçãonahemorragiaimportantecomo,porexemplo,HIC[a-d]

•  ComoosclínicostraduzemessasinformaçõesparaapráEcaclínicadavidareal?

importante como, por exemplo, hemorragia intracraniana. Isso representa um grande avanço no tratamento de pacientes com fibrilação atrial.

O que todos nós como clínicos queremos saber é, essas informações podem ser traduzidas para a prática clínica? Isso já foi examinado de diversas formas. Temos especialistas, como o próprio Craig, que podem explicar as diversas maneiras que podemos lidar com a questão de traduzir os dados dos estudos clínicos para a prática.

O que são evidências da vida real?[5]

Dr. Coleman: [00:04:01] Com prazer, John. Primeiramente, vou definir o que significa, na verdade, evidências da vida real. Se você quiser uma definição bem técnica, podemos dizer que elas são os dados que são utilizados para tomar decisões. Elas não estão sendo coletadas em estudos clínicos tradicionais, controlados, randomizados. Uma definição mais pragmática seria simplesmente dizer que elas são os dados que descrevem o que acontece de fato na prática clínica cotidiana.

Tipos e fontes de evidências da vida realExistem diversas fontes de evidências da vida real. Temos estudos apenas sobre esses registros prospectivos. Eles são provavelmente as formas mais avançadas de evidências da vida real. Eles têm eventos adjudicados. Eles conseguem coletar muitas informações sobre os pacientes que, frequentemente, não é possível obter em outros tipos de desenhos de coleta de evidências da vida real.

Depois disso temos os estudos clínicos retrospectivos. Eles frequentemente dependem do exame de fichas do paciente ou de prontuários eletrônicos do paciente ou ambos. Normalmente, eles são realizados em um ou dois centros para responder a perguntas clínicas importantes. Temos as análises de bancos de dados de pedidos de reembolso, que são análises retrospectivas. Algumas vezes, elas podem ser realizadas em conjunto com prontuários eletrônicos integrados. Alguns dados laboratoriais e de sinais vitais podem ser obtidos nessas análises. De modo geral, elas se baseiam apenas nos dados de pedidos de reembolso.

a.GarrisonLPJr,etal.ValueHealth.2007;10:326-335.

O que são evidências da vida real?

Adefiniçãotécnica(ISPOR)[a]

•  “Osdadosquesãousadosparaatomadadedecisõesquenãosãocoletadosemestudosclínicostradicionais,randomizados,controlados”

• UmadefiniçãomaispragmáEca• OsdadosquedescrevemoqueacontecedefatonapráEcaclínicacoEdiana

.ISPORRealWorldDataTaskForce:Usingrealworlddataforcoverageandpaymentdecisions2006.

Tipos e fontes de evidências da vida real

• OtermoevidênciasdavidarealéumtermoabrangenteparamuitosEposdedesenhosdeestudo/fontes,incluindo:–  RegistrosprospecEvos–  EstudosclínicosretrospecEvospormeiodaanálisedePEPs

e/oudefichasdopaciente–  Análisesdepedidosdereembolso

±PEP

Tipos e fontes de evidências da vida real (cont.)Uma coisa importante a ser percebida é que nem todos os estudos de evidências da vida real são criados da mesma forma. A validade interna ou a confiabilidade desses estudos, bem como sua validade externa ou quão generalizáveis podem ser os resultados, podem ser significativamente diferentes entre e dentro dos diversos desenhos de estudo de vida real. Infelizmente, essas diferenças nem sempre ficam óbvias ao leitor ou ao revisor por pares quando os estudos são publicados nas revistas científicas. Mas os diferentes tipos de evidências da vida real oferecem alternativas diferentes dependendo de parâmetros importantes como, por exemplo, quais dados foram disponibilizados, o orçamento e o prazo necessário quando estamos tentando gerar essas evidências da vida real.

Dr. Camm: [00:05:58] A informação mais importante que você está tentando passar é que nem todas as informações ou evidências da vida real são iguais. Há tipos diferentes. Precisamos saber de que maneira esses dados são coletados e de que maneira eles podem ser interpretados.

Dr. Coleman: [00:06:13] Exatamente. Você não pode simplesmente olhar o resumo ou o título no artigo ou no site da internet. Você precisa examinar muito detalhadamente os métodos para compreender de que maneira esses estudos de evidências da vida real estão sendo realizados, e por que alguns deles são realizados muito bem e por que alguns não são. É também importante notar que há diversos usos das evidências da vida real.

Por que esses estudos de evidências da vida real estão sendo realizados? Queremos compreender como as coisas se comportam na prática clínica rotineira real, porém, algumas vezes isso é feito na forma de iniciativas de aperfeiçoamento da qualidade.

Usos das evidências da vida real[6,7]

Um ótimo exemplo disso é o Memorial Sloan-Kettering Clinical Pathway onde eles estão de fato examinando a rivaroxabana no contexto de trombose oncológica. Essa única instituição está examinando de que maneira o medicamento está agindo nessa população de pacientes específica na prática clínica cotidiana.

Tipos e fontes de evidências da vida real (cont.) • NemtodososestudosdeEVRsãocriadosdamesmaforma

•  Avalidadeinterna(eexterna)podevariarsignificaEvamenteentreedentrodosdesenhosdeestudodevidareal

•  Asdiferenças(eseusefeitos)nemsempreficamóbviasaoleitorouaorevisorporpares

• OsdiferentesEposdeEVRoferecemalternaEvasdiferentesdependendodeparâmetrosimportantescomo,porexemplo:–  adisponibilidadedosdados;–  oorçamento;–  oprazo.

Estudosindividuaispodemseratribuídosaváriascategorias.a.ManthaS,etal.JThrombThrombolysis.2017;43:166-171;b.LewisJD,etal.DiabetesCare.2011;34:916-922.

Usos das evidências da vida real

Aperfeiçoamentodaqualidade• MemorialSloanKeseringClinicalPathway• RivaroxabanaparatromboseoncológicanapráEcadiária[a]

Programadefarmacovigilância• Comunicados/análisesdesegurançadaFDA

–  Pioglitazonaecâncerdebexiga(uElizandoobancodedadosKaiserPermanentedaCalifórniadoNorte)[b]

Usos das evidências da vida real[8-10]

Podemos ver as evidências da vida real sendo usadas em programas de farmacovigilância, por agências normativas como a Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) ou a Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Eles com frequência examinam dados da vida real que eles coletam para ver se efeitos colaterais ou eventos adversos estranhos ou inesperados estão ocorrendo.

Com certeza estamos vendo pesquisas de eficácia comparativa em que um fármaco está sendo comparado a outro, em que sua segurança e eficácia são comparadas. Existem evidências da vida real que nos ajudam a avaliar os padrões de receita na utilização da medicação. Todos falamos bastante sobre estudos como o GARFIELD e o XANTUS. Eles são ótimos exemplos. Também é possível fazer isso por meio de tipos de análises múltiplas e diversas de bancos de dados de pedidos de reembolso. Podemos também avaliar padrões de receita.

Por último, podemos utilizar evidências da vida real para cumprir com as exigências das agências normativas. Por exemplo, o estudo de vigilância da segurança pós-comercialização que foi realizado nos EUA foi uma análise de banco de dados de pedidos de reembolso que foi exigido pela FDA. O XANTUS foi um estudo normativo pós-autorização exigido pela EMA. Graham, o que você pode nos contar sobre algumas das informações mais recentes do XANTUS?

XANTUS[10-12]

Dr. Turpie: [00:08:18] Sobre o XANTUS, vou voltar um pouco atrás no tempo. O XANTUS é um estudo de fase 4 não intervencionista que examina a utilização da rivaroxabana para o manejo de pacientes com fibrilação atrial. O estudo XANTUS foi realizado primeiro em países da Europa Ocidental, no Canadá e em Israel. Ele demonstrou muito claramente e, em minha opinião, de maneira muito significativa, que houve taxas de resultados adversos muito baixas nos pacientes tratados com rivaroxabana para fibrilação atrial.

Depois disso o programa foi ampliado e agora inclui outras duas regiões do mundo. Temos agora um estudo chamado XANTUS EL, que é realizado em grande parte na Europa Oriental, América Latina e também no Médio Oriente e algumas partes da África. O XANAP examinou a Ásia Oriental. Eles são estudos separados, mas o desenho do estudo é o mesmo. O objetivo principal é oferecer um panorama global da

Estudosindividuaispodemseratribuídosaváriascategorias.a.SitedainternetdoTRI;b.PicciniJP,etal.AmHeartJ2011;162:606-612.e1;c.CammAJetal,EurHeartJ2016;37:1145-1153.

Usos das evidências da vida real (cont.)

• PesquisadeeficáciacomparaEva–  MúlEplasanálisesdebancosdedadosdepedidosde

reembolso• AvaliarospadrõesdereceitaeauElizaçãodamedicação–  GARFIELD-AF,[a]ORBITAF[b]–  MúlEplasanálisesdebancosdedadosdepedidosde

reembolso• CumprircomasexigênciasdosórgãosnormaEvos

–  Vigilânciadasegurançapós-comercialização–  XANTUS[c]

Europa,IsraeleCanadáMédioOriente,

EuropaOriental,ÁfricaeAméricaLaJna

Ásia-Pacífico

XANTUS[a]

(N=6.784)XANTUS-EL[b]

(N=2.064)XANAP[c]

(N=2.273)

XANAP

XANTUS

XANTUS-EL

XANTUS

a.CammAJ,etal.EurHeartJ.2016;37:1145-1153;b.ClinicalTrials.gov.NCT01800006;c.ClinicalTrials.gov.NCT01750788.

utilização da rivaroxabana em pacientes com fibrilação atrial.

XANTUS: Análise agrupada[13]

Após os estudos serem concluídos, o conjunto de dados agrupados foi recentemente apresentado no congresso da Sociedade Europeia de Cardiologia, eles incluem 11.121 pacientes. É um banco de dados muito abrangente e diversificado sobre pacientes com fibrilação atrial. Setenta e três por cento dos pacientes receberam a dose de 20 mg, que é a dose padrão para pessoas com função renal normal, e 25% recebeu doses reduzidas. Há algumas diferenças entre as diversas regiões do mundo.

Acredito que o importante são os dados globais, sobre os quais desejo falar. A idade média dos pacientes era 70 anos, o que mais uma vez é consistente com aquilo que temos observado na prática clínica em geral. Aproximadamente trinta por cento das pessoas tinham mais de 75 anos de idade, o que é uma observação muito importante porque os clínicos tendem a se afastar da ideia de administrar anticoagulantes à pessoas idosas. Apreciamos cada vez mais os benefícios de administrar terapia anticoagulante a pessoas mais idosas, com ajuda da educação e dos dados que estão sendo gerados. Um pouco mais da metade eram do sexo masculino.

Como é de vosso conhecimento, o risco dos pacientes é estratificado de acordo com diversos fatores de risco para determinar o risco de apresentar AVC. Em geral, a pontuação da escala CHADS2 que foi vista foi 2, e do CHA2DS2-VASc foi 3,5. Talvez vocês se lembrem que alguns estudos clínicos decidiram examinar pacientes com risco mais elevado. O que vemos agora é a maneira pela qual essas informações são aplicadas na prática em geral. Como podem ver, as pessoas com fibrilação atrial têm, em média, um risco moderado de apresentar AVC.

KirchhofP,etal.EurHeartJ.2017;38(suppl):768-769.

XANTUS Análise agrupada

Pacientesdosexomasculino=57,1%

dosede20mgderivaroxabana=73,1%dosede15mgderivaroxabana=25,1%

Idademédia70,5anos(±10,48)>75anos=34,8%

Pontuação(±SD)CHADS2média2,0(1,28)

PontuaçãoCHA2DS2VASc3,5(1,74)

EuropaOcidental/Canadá/Israel47,5

EuropaOriental23,2

ÁsiaOriental20,1

MédioOriente/África,6,2

AméricaLaEna

3

11.121pacientes,%

XANTUS: Resultados principais[13]

Muito importante é o fato de que, quando examinamos os resultados ruins, como hemorragia maior, AVC e morte, é possível ver que a taxa de ocorrência é muito baixa nos pacientes que são tratados com doses padrão de rivaroxabana por todo o mundo. A média de hemorragia maior é de 1,7 por 100 pacientes/ano. A mortalidade por todas as causas é 1,9 e 0,9 para AVC. Esses dados são muito tranquilizadores que podemos de fato traduzir essas informações geradas nos estudos clínicos para a prática clínica.

Acredito que quando examinamos esse programa de modo geral, ele nos ofereceu uma quantidade enorme de dados importantes sobre a maneira pela qual estamos tratando os pacientes. Ele mostrou um baixo risco de apresentar hemorragia e um baixo risco de apresentar AVC em pacientes com fibrilação atrial que foram tratados com rivaroxabana por um ano nesses 11.000 pacientes.

XANTUS: Persistência[13]

Uma das coisas que foi um pouco desconcertante é que 23% dos pacientes interromperam o tratamento de maneira prematura. Acredito que essa seja uma oportunidade para educar tanto a comunidade médica como também os pacientes sobre a importância de dar continuidade ao tratamento em uma doença que vai fazer com que os pacientes estejam sob risco pelo resto da vida. Precisamos ter certeza de que eles estão aderindo ao tratamento.

Este é um estudo prospectivo de fase 4. Como é de vosso conhecimento, há diversas maneiras de examinar dados da vida real. Por exemplo, John, nós dois estamos envolvidos em um registro muito diferente, o registro GARFIELD. Você poderia nos dar sua opinião sobre isso?

KirchhofP,etal.EurHeartJ.2017;38(suppl):768-769.

XANTUS Resultados principais

1,7

1,9

0,9

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

Hemorragiamaior Mortalidadeportodasascausas AVC

Even

tos/

100

paci

ente

-ano

KirchhofP,etal.EurHeartJ.2017;38(suppl):768-769.

XANTUS Persistência do tratamento

• Persistênciadotratamento:77,4%depoisdeumano• Persistênciamaiselevada:EuropaOriental,84,4%• Persistênciamaisbaixa:ÁsiaOriental,66,4%

GARFIELD-AF[8]

Dr. Camm: [00:12:49] O GARFIELD-AF é um registro de pacientes que desenvolveram fibrilação atrial recentemente. De fato, o prazo é de até seis semanas a partir do início da fibrilação atrial, e o tempo médio é de apenas duas semanas após o paciente ter desenvolvido fibrilação atrial.

Como você mencionou, esse é registro é grande, com 57.000 pacientes no total. Eles vêm de todas as regiões do mundo, em mais de mil centros em mais de trinta países. Ele é um registro bem grande. Ele é prospectivo, e vai acompanhar pacientes entre dois a oito anos; dois anos para os últimos pacientes incluídos e oito anos para os primeiros pacientes incluídos.

Dr. Turpie: [00:13:33] A inclusão nas coortes também é diferenciada. Penso que isso é importante.

Dr. Camm: [00:13:37] Certamente, penso ser importante compreender que começamos a coletar os dados em 2010. Demorou apenas um pouco mais de um ano para incluir os primeiros 10.000 pacientes. Depois disso, demos início à segunda coorte na qual foram incluídos mais 10.000 pacientes, e assim por diante. A última coleta de dados foi realizada entre 2015 a 2016. Está agora concluída. Temos todos esses pacientes, mas eles foram acompanhados por pouco tempo. A maioria das informações do GARFIELD-AF que temos neste momento são os dados basais, mas esses dados basais estão sobrepostos ao início da terapia com NOAC.

GARFIELD-AF[8]

Quando começamos em 2010, apenas aproximadamente 57% da coorte total desses pacientes com FA, sendo que todos tinham alguma forma de risco tromboembólico, apenas aproximadamente 57% desses pacientes usavam anticoagulantes. Apenas 4% estavam recebendo um NOAC. Conforme demos andamento ao processo de incluí-los nas coortes, acabamos por, em 2016, incluir 71% de pacientes em uso de anticoagulantes e 43% de pacientes que estavam tomando NOACs. Ao mesmo tempo, percebemos uma redução na frequência da terapia antiplaquetária, principalmente da monoterapia com aspirina. Vimos uma redução na frequência do tratamento com antagonista da vitamina K, porém, o que é interessante é que houve um grupo de aproximadamente 10% que não mudou muito entre 2010 a 2016, eles não estavam em uso de anticoagulantes.

OmaiorregistroprospecEvo

Pacientesrecém-diagnosEcadoscomFA

de35países

>1000centrosrepresentandoosambientes

nacionaisdecuidadoscomaFA

Recrutamentoconcluído;

57.262pacientesincluídos

05coortesprospecEvassequenciais

Períododeacompanhamento:

2a8anos;Dadosdepoisdeumanoestãodisponíveis

paratodasas5coortes

5

SitedainternetdoTRI.

GARFIELD-AF

4,2 13,8 26,3 37,3 43,1

0

20

40

60

80

100

Coorte1 Coorte2 Coorte3 Coorte4 Coorte5

Prop

orçã

o de

pac

ient

es re

cebe

ndo

trat

amen

to, %

AVK±AP FXaI/IDT±AP AP Nenhum

Coortes1a5,N=52.081

57,4%71,2%

2010a2011 2011a2013 2013a2014 2014a2015 2015a2016

Evoluçãonotratamentobasalparaospacientesincluídosnascoortessequenciais

DadosfornecidospeloDr.A.JohnCamm.

GARFIELD-AF (cont.)

Agora estamos passando bastante tempo tentando descobrir quem são esses pacientes nas diversas categorias, saber por que eles receberam este ou aquele tratamento. O objetivo essencial é examinar os resultados desses pacientes. Isso está em espera por enquanto, até sabermos exatamente a metodologia correta que deve ser aplicada, até termos um acompanhamento suficiente para termos uma quantidade suficiente de eventos e assim podermos lidar com os dados de maneira bem estruturada e confiável. O GARFIELD-AF ainda não gerou uma grande quantidade de resultados, mas sim muitas informações sobre os pacientes que têm fibrilação atrial.

Craig, também precisamos saber quais padrões de receitas estão sendo utilizados para os pacientes que estão tomando esses NOACs na vida real. Eu falei um pouco sobre o que aconteceu no GARFIELD-AF. Vocês estão examinando outros bancos de dados. Você pode nos dar mais informações sobre esses bancos de dados?

Padrões de utilização de fármacos[14]

Dr. Coleman: [00:16:20] Certamente que sim, John. Como havia mencionado anteriormente na nossa conversa, as evidências da vida real podem ser usadas para examinar padrões de utilização do fármaco. Isso é provavelmente um dos pontos mais fortes dos diversos desenhos do estudo de evidências da vida real. Por exemplo, já conversamos sobre registros prospectivos de dados como o GARFIELD-AF e o XANTUS. Temos também análises retrospectivas de bancos de dados de pedidos de reembolso. Elas demonstraram alguns resultados bem consistentes.

Por exemplo, as taxas de persistência, como mencionado pelo Graham, foram de aproximadamente 77% para os pacientes no estudo XANTUS que haviam continuado a terapia, um ano depois. Números bastante semelhantes foram observados quando examinamos as análises de bancos de dados de pedidos de reembolso de evidências da vida real, e examinamos a dispensação de medicamentos. Não podemos ver se os pacientes estão de fato tomando a medicação. Podemos ver se eles estão adquirindo o medicamento na farmácia de maneira aproximadamente regular.

Os bancos de dados de pedidos de reembolso também sugerem alguns outros dados ou informações interessantes sobre os padrões de receita. Por exemplo, a utilização uma vez ao dia do NOAC por pacientes com fibrilação atrial

Padrões de uso do medicamento •  DadosoriundosderegistrosprospecEvoscomooGARFIELD-AFeXANTUS

demonstramresultadosbemconsistentescomasanálisesretrospecEvasdebancosdedadosdepedidosdereembolso

•  Porexemplo,entreasanálisesdebancosdedadosdepedidosdereembolsodasEVRedadossobreadispensaçãodemedicamentos

•  Conseguedeterminarseospacientesestãotomandoamedicaçãoeadquirindoomedicamentonafarmáciademaneiraregular

•  OsdadosdemonstraramqueauElizaçãoumavezaodiadoNOACporpacientescomFA estáassociadaaumamelhoradesãoglobal quandocomparadaaumNOACqueprecisasertomadoduasvezesaodia[a]

a.BaeJP,etal.AmJManagCare.2012;18:139-146.

não valvar parece estar associada a uma melhor adesão global à medicação quando comparada a um NOAC que precisa ser tomado duas vezes ao dia. Sabemos que a medicação não funciona se ela não for tomada pelo paciente.

Adesão ao tratamento farmacológicoO que também é importante saber sobre estes estudos, estas mesmas análises de bancos de dados de pedidos de reembolso, é que a taxa de não adesão entre todos os NOACs é, em geral, de 30%. Aproximadamente 30% dos pacientes estavam tomando menos de 80% de seus medicamentos em um dado ano. Isso realmente sugere que precisamos trabalhar no sentido de ter certeza de que os pacientes e os médicos estão cientes da importância de garantir uma adesão adequada.

Dr. Camm: [00:18:05] Isso é muito importante no caso dos NOACs, porque eles são medicamentos com meias-vidas curtas. Os pacientes não podem tirar férias do medicamento. É muito importante que os médicos reforcem quão importante é isso. É importante usarmos as informações da vida real para descobrirmos o que está acontecendo lá.

Dr. Coleman: [00:18:24] Certamente. Então, as últimas informações interessantes que são fornecidas pelas evidências da vida real têm a ver com a maneira pela qual os NOACs estão sendo utilizados em relação à dosagem, particularmente na área da fibrilação atrial não valvar.

Administração em pacientes renais[15]

Em um estudo de bancos de dados de pedidos de reembolso que foi recentemente publicado no jornal do Colégio Americano de Cardiologia, Yao e colegas, um grupo na Clínica Mayo, examinou o impacto de utilizar doses padrão de NOAC em pacientes com indicação de redução da dose por serem pacientes renais, que podemos chamar de pacientes com possível superdosagem. Eles também examinaram o impacto de utilizar uma dose reduzida quando não houvesse indicação de redução da dose por serem pacientes renais. Em mais de 1.400 pacientes com indicação de redução da dose do NOAC por serem pacientes renais, 43% recebeu a dose padrão, o que deu origem a um aumento mais que duplo no risco de apresentar hemorragia maior, sem impacto algum sobre os eventos trombóticos.

Adesão ao tratamento farmacológico

•  AtaxadenãoadesãoglobalaosNOACsédeaproximadamente30%

•  SugerequeéprecisotrabalharnosenEdodetercertezadequeospacienteseosmédicosestãocientesdaimportânciadegaranErumaadesãoadequada

•  OsNOACssãomedicamentoscommeias-vidascurtas;ospacientesnãopodem“pular”umadose

•  OsmédicosprecisamreforçaraospacientesaimportânciadeconEnuaratomaramedicação

•  Osdadosdavidarealprestam informaçõessobreoprogresso

YaoX,etal.JAmCollCardiol.2017;69:2779-2790.

Banco de dados dos EUA Administração em pacientes renais

•  1.473pacientescomindicaçãodereduçãodadoseporserempacientesrenais

•  43,0%compossívelsuperdosagem–  Issofoiassociadocomumaumentonoriscodeapresentar

hemorragiamaior,HR=2,19[ICde95%:1,07,4,46]

•  13.392pacientessemindicaçãodereduçãodadoseporserempacientesrenais

•  13,3%estavampossivelmenterecebendoumasubdose–  IssofoiassociadoaumriscomaiordeapresentarumAVC

(HR=4,87[ICde95%:1,30,18,26])masnãofoiobservadanenhumadiferençaestaEsEcamentesignificaEvaemhemorragiamaiornospacientesrecebendoapixabana

Por outro lado, eles também avaliaram mais de 13.000 pacientes sem serem pacientes renais, e descobriram que aproximadamente 13% recebeu uma dose reduzida. Em outras palavras, esses pacientes estavam provavelmente recebendo uma subdose. Nesse caso, foi descoberto que em particular os pacientes recebendo apixabana que estavam recebendo uma subdose tinham um risco quase cinco vezes maior de apresentar um AVC, sem nenhuma alteração no risco de apresentar hemorragia maior. Não foi observada nenhuma relação significativa entre a administração de uma subdose de rivaroxabana ou dabigatrana e o risco de apresentar AVC.

Administração em pacientes renais[15]

Dr. Camm: [00:19:53] Muito obrigado, Craig. Penso ser muito importante compreendermos a questão da subdosagem e da superdosagem. A meu ver, os médicos tendem a tentar utilizar a menor dose que eles acreditam ser eficaz. De modo geral, em toda minha experiência, tenho visto que as pessoas tendem a receitar a dose mais baixa. Elas parecem não compreender que todos os dados sobre a eficácia do medicamento estão relacionados à dose mais elevada ou a uma redução adequada da dose. No caso da rivaroxabana, isso depende do comprometimento renal. Se a depuração da creatinina for entre 15 e 50 ml/min, você deve usar a dose de 15 mg. Se a função renal for normal, você deve usar 20 mg ao dia.

XANTUS: Reduções inadequadas da dose[10]

No XANTUS, assim como no estudo que você descreveu, descobrimos pacientes que estavam tomando 15 mg mas que não tinham comprometimento da função renal. Contudo, o que é interessante no XANTUS é que todos esses pacientes deram a impressão de ter taxas de evento ainda maiores. Eles apresentaram um número maior de AVCs, o que não é nada surpreendente, talvez porque eram pacientes que estavam recebendo uma dose baixa de anticoagulante. Eles também apresentaram taxas de hemorragia mais elevadas e uma mortalidade mais elevada. Algo mais está acontecendo.

a.Xarelto™PI2017.

Banco de dados dos EUA Administração da dose em pacientes renais (cont.)

•  Éimportantelembrarqueaeficáciadomedicamentoestárelacionadaaumadoseintegralouaumareduçãoadequadadadose

• Nocasodarivaroxabana,areduçãodadoseénecessárianocasodecompromeEmentodafunçãorenal:–  SeaCrClfor15a50ml/min,adosedeveserreduzidapara

15mg[a]

–  Seafunçãorenalfornormal,adoseintegralde20mg/diadeveseruElizada[a]

CammAJ,etal.EurHeartJ.2016;37:1145-1153.

XANTUS Reduções inadequadas da dose

N=6.785•  Dentreos3.812pacientescomCrCl≥50ml/min,15%receberamumadosederivaroxabanamaisbaixade15mg/dia

•  Poroutrolado,36%dos640pacientescomcompromeEmentorenalmoderadoagravereceberamadoseintegralde20mg

•  Hemorragiamaior,morteportodasascausasoueventostromboembólicos(AVC,ES,AITeIMcombinados)forammaisfrequentesnadosede15mgemcomparaçãoàdosede20mg:–  3,1x1,8eventos/100paciente-anoparahemorragiamaior–  3,7x1,4eventos/100paciente-anoparamortalidadeportodasas

causas–  2,3x1,6eventos/100paciente-anoparaeventostromboembólicos

A função renal precisa ser monitorada[10]

Examinamos a composição desses pacientes que estavam recebendo uma subdose, que estavam recebendo inadequadamente uma subdose. Descobrimos que eles tinham pontuações mais elevadas no CHA2DS2-VASc. Eles tinham pontuações mais elevadas no HAS-BLED. Eles apresentavam maiores taxas de insuficiência cardíaca, mais histórico de AVC e maiores taxas de comorbidade. De fato, quando um ajuste foi feito para levar tudo isso em consideração, descobrimos que as taxas de ocorrência de evento eram quase as mesmas que para os pacientes recebendo as doses adequadas. Isso sugere que muitas pessoas estão reduzindo a dose devido às doenças concomitantes que preocupam os médicos. Em alguns casos, isso pode até ser adequado. Temos muito trabalho pela frente para tentar descobrir e definir se isso está correto.

Dr. Turpie: [00:22:01] Também vimos outra coisa bem interessante no programa do XANTUS. A depuração da creatinina não fora registrada, pelo menos uma vez, em mais de mais de trinta por cento dos pacientes no estudo. Para que a dose adequada da rivaroxabana possa ser administrada, é preciso saber a depuração da creatinina. Penso ser tranquilizador o fato de que esse grupo de pacientes teve bons resultados. A impressão é que os médicos usaram outro tipo de avaliação da função renal e não a depuração da creatinina. Isso representa uma oportunidade para termos certeza de ensinar à comunidade médica que é obrigatório medir a depuração da creatinina para poder administrar a dose adequada.

Dr. Camm: [00:22:40] Sim, isso se aplica a todos os medicamentos NOAC. É de importância absolutamente crítica a avaliação da função renal quando formos iniciar o paciente no medicamento. Precisamos continuar a avaliar a função renal porque muitos de nossos pacientes são idosos ou apresentam algum grau de comprometimento renal. O que costuma acontecer é que o comprometimento renal continua a piorar. Você precisa continuar a avaliar a função renal e então administrar a dose adequada do medicamento.

O que não deve ser feito é ignorar as estratégias de administração da dose que foram definidas de maneira tão cuidadosa. Precisamos tentar obedecer ao máximo às bulas dos medicamentos. Não reduzir a dose do medicamento simplesmente porque você está preocupado com hemorragia ou sangramento. Você pode até estar preocupado com isso mas, se for reduzir a dose, preocupe-se com a consequência do risco de apresentar AVC se fizer isso.

CammAJ,etal.EurHeartJ.2016;37:1145-1153.

A função renal precisa ser monitorada

•  PacientesinadequadamenterecebendoumasubdoseapresentarampontuaçõesCHA2DS2-VASceHAS-BLEDmaiselevadas,emaiorestaxasdecomorbidade

•  Quandoumajustefoifeitoparalevarissoemconsideração,astaxasdeocorrênciadeeventoeramasmesmasquenospacientesrecebendodosesadequadas

•  Sugerequeosmédicosestãoreduzindoadosedevidoàsdoençasconcomitantes

•  AClCrnãofoiregistradaemmaisde30%dospacientesduranteoestudo;adosedarivaroxabanaestábaseadanaCrCl

•  ÉprecisoeducaracomunidademédicasobreoqueéexigidoparaumaadministraçãoadequadadadoseeanecessidadedeavaliareconEnuaramonitorarafunçãorenalparatodososNOACs

•  Éprecisotentarobedeceraomáximoàsbulasdosmedicamentos

Falamos sobre, bem, não queremos prejudicar, o princípio do primum non nocere. Acreditamos que, se receitarmos um medicamento, e esse medicamento tem efeitos colaterais adversos, então é nossa culpa. Contudo, se deixamos de receitar o medicamento ou a dose correta do medicamento, também será nossa culpa se não conseguirmos obter o benefício terapêutico que estamos tentando alcançar com a utilização do medicamento.

No final, a meu ver, penso que o que há de mais importante sobre as evidências da vida real é que mostramos a consistência entre os estudos clínicos randomizados e controlados, os registros prospectivos e outros tipos de desenhos de estudos retrospectivos como, por exemplo, as análises de bancos de dados de pedidos de reembolso.

ResumoDr. Camm: [00:27:44] Bem, acredito que discutimos as evidências da vida real e de que maneira os dados são coletados. Esta discussão foi de muito valor, em minha opinião. Aprendi bastante. Penso que os resultados serão muito importantes porque eles precisam contrabalançar os dados oriundos de estudos clínicos randomizados e controlados. Eles são dados complementares, vamos dizer assim, mas eles são informações importantes.

Contudo, a essência de nossa discussão é que precisamos pensar cuidadosamente sobre a maneira pela qual os dados chegaram até nós, de que maneira eles foram coletados, de que maneira eles foram interpretados. Não apenas ler os títulos, como você havia dito antes. Os títulos são importantes, mas precisamos examinar muitos dos detalhes.

Obrigado.Muito obrigado, Craig. Obrigado, Graham. Agradeço muito por terem participado desta discussão. Obrigado por participar desta atividade. Por favor, responda às perguntas a seguir e complete a avaliação.

Resumo

• Osdadosdavidarealcontrabalançamosdadosoriundosdeestudosclínicosrandomizadosecontrolados

•  Elessãoinformaçõescomplementareseimportantes•  Éimportantesaberondeecomoosdadosforamoriginados,dequemaneiraelesforamcoletadosecomoelesforaminterpretados

• NãoapenaslerosÅtulos,osdetalhessãoimportantes

ObrigadoporparEcipardestaaEvidade.

VocêpodeagoraretornaràsperguntasquelheforamfeitasnocomeçodaaEvidadeparaveroquevocêaprendeuaoclicarnolinkEarnCredit.Após-avaliaçãoparaCMEseráaplicadaaseguir.Aseguir,pedimostambémagenElezadededicaralgunsmomentospararesponderàavaliaçãodoprograma.

Referências1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.

2009;361:1139-1151.

2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891.

3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.

4. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104.

5. Garrison LP Jr, Neumann PJ, Erickson P, Marshall D, Mullins CD. Using real-world data for coverage and payment decisions: the ISPOR Real-World Data Task Force report. Value Health. 2007;10:326-335.

6. Mantha S, Laube E, Miao Y, et al. Safe and effective use of rivaroxaban for treatment of cancer-associated venous thromboembolic disease: a prospective cohort study. J Thromb Thrombolysis. 2017;43:166-171.

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9. Piccini JP, Fraulo ES, Ansell JE, et al. Outcomes registry for better informed tr eatment of atrial fibrillation: rationale and design of ORBIT-AF. Am Heart J. 2011;162:606-612.e1.

10. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2016;37:1145-1153.

11. Clinicaltrials.gov. Xarelto for Prevention of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation in Latin America and EMEA Region (XANTUS-EL) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01800006

12. Clinicaltrials.gov. Xarelto for Prevention of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation in Asia (XANAP). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01750788

13. Kirchhof P, Radaideh G, Kim YH, et al. Safety analysis of rivaroxaban: a pooled analysis of the global XANTUS programme (real world, prospective, observational studies for stroke prevention in patients with atrial fibrillation) EurHeart J. 2017;38(Suppl):768 769.

14. Bae JP, Dobesh PP, Klepser DG, et al. Adherence and dosing frequency of common medications for cardiovascular patients. Am J Manag Care. 2012;18:139-146.

15. Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR, et al. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2017;69:2779-2790.

AbreviaturasAIT = ataque isquêmico transitório

AP = antiplaquetário

AVK = antagonista da vitamina K

CrCl = depuração de creatinina

DP = desvio padrão

EMA = Agência Europeia de Medicamentos

ES = embolia sistêmica

EVR = evidências da vida real

FDA = United States Food and Drug Administration (Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos da América)

FXaI = inibidor do fator Xa

HIC = hemorragia intracraniana

HR = hazard ratio (taxa de risco)

IC = intervalo de confiança

IDT = inibidor direto de trombina

IM = infarto do miocárdio

NOAC = non-vitamin K antagonist oral anticoagulant (anticoagulante oral não antagonista da vitamina K)

PEP = prontuário eletrônico do paciente

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