O Paradigma da Biologia de Sistemas Aplicado às Doenças ... · que a biologia de sistemas deverá ser mais empregada para o melhor entendimento de doenças cardiovasculares complexas,

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DOI: 10.5935/2359-4802.20150011

Internacional Journal of Cardiovascular Sciences. 2015;28(1):78-86

Correspondência: Antonio José Lagoeiro JorgeRua Marquês do Paraná, 303 - Centro - 24033-900- Niterói, RJ - Brasil E-mail: [email protected]

O Paradigma da Biologia de Sistemas Aplicado às Doenças CardiovascularesThe Paradigm of Systems Biology Applied to Cardiovascular Diseases

Evandro Tinoco Mesquita1, Eduardo Nani Silva1, Antonio José Lagoeiro Jorge1, Bruna de Melo Mariano1, João Paulo Pedroza Cassino1, Celso Vale Souza Junior1, Michelle Araujo Mesquita2, Ruíza Gonçalves Rocha1

1Universidade Federal Fluminense - Departamento de Clínica Médica - Niterói, RJ - Brasil2Universidade do Estado do Rio de Janeiro- Departamento de Clínica Médica- Rio de Janeiro, RJ - Brasil

O método osleriano, baseado na análise individual dos componentes funcionais de um organismo, vem apresentando sinais de esgotamento na tentativa de explicar a fisiopatologia de síndromes complexas como o câncer e as doenças cardiovasculares. Por essa razão, vem sendo substituído progressivamente por um novo paradigma: a metodologia dos sistemas biológicos. Esse novo modelo busca integrar conhecimentos de diferentes e modernas áreas de pesquisa como as ciências ômicas e a bioinformática, com o objetivo de desenvolver redes biológicas capazes de auxiliar no melhor entendimento dessas síndromes complexas. O objetivo dessa revisão é apresentar ao cardiologista clínico e ao investigador cardiovascular uma nova ferramenta denominada biologia de sistemas e a forma com que ela integra os dados provenientes das ciências ômicas, além de sua contribuição na nova abordagem das doenças cardiovasculares. Foi realizada pesquisa na base de dados Medline, dos principais artigos, até o presente momento, referentes ao cruzamento das palavras-chave em português e em inglês: “biologia de sistemas”, “insuficiência cardíaca”, “síndrome metabólica” e “arritmias cardíacas”; “systems biology”, “heart failure”, “metabolic syndrome” and “cardiac arrhythmias”. Concluiu-se que a biologia de sistemas deverá ser mais empregada para o melhor entendimento de doenças cardiovasculares complexas, como síndrome metabólica, aterosclerose, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca e arritmias cardíacas. Cardiologistas, investigadores cardiovasculares, outros profissionais da saúde e pesquisadores da área básica de diferentes campos do conhecimento estarão mais integrados, buscando identificar modelos de redes aplicados à saúde e à doença, aquilo que hoje se denomina medicina em rede.

Palavras-chave: Biologia de sistemas; Doenças cardiovasculares; Insuficiência cardíaca

Resumo

Based on individual analyses of the functional components of an organism, the oslerian method shows signs of depletion when attempting to explain the pathophysiology of complex syndromes such as cancer and cardiovascular diseases. This is why it is gradually being supplanted by a new paradigm: the methodology of biological systems. This new model strives to integrate knowledge in different modern research areas with the omics sciences and bioinformatics, in order to develop biological networks leading to a better understanding of these complex syndromes. The purpose of this review is to introduce clinical cardiologists and cardiovascular researchers a new tool called systems biology, showing how it integrates data from the omics sciences and its contribution to a new approach to cardiovascular disease. To date, a search of the Medline database has been conducted with the following key words in Portuguese and English: “biologia de sistemas”, “insuficiência cardíaca”, “síndrome metabólica” e “arritmias cardíacas”; “systems biology”, “heart failure”, “metabolic syndrome” and “cardiac arrhythmias”. This led to the conclusion that systems biology must be used to an increasing extent for a better understanding of complex cardiovascular diseases such as metabolic syndrome, atherosclerosis, hypertension, heart failure and cardiac arrhythmias. Cardiologists, cardiovascular researchers, other healthcare practitioners and basic researchers in other fields of knowledge will build up closer links in a quest to identify health and disease network models that are now called network medicine.

Keywords: Systems biology; Cardiovascular diseases; Heart failure

Abstract (Full texts in English - www.onlineijcs.org)

Artigo recebido em 31/03/2014, aceito em 25/05/2014, revisado em 21/10/2014.

ARTIGO DE REVISÃO

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Introdução

O modelo convencional amplamente empregado na medicina é embasado em uma visão reducionista, o que limita uma análise integrativa dos processos de saúde e doença. A impossibilidade de resolver um crescente número de problemas gerou uma crise no modelo que cede lugar a um novo paradigma. No lugar do modelo reducionista surge a metodologia dos sistemas biológicos. Essa realidade já é observada na área da oncologia e encontra-se em fase inicial na cardiologia1,2.

Essa nova visão busca integrar os recentes conhecimentos que emergem da área das ciências ômicas e da bioinformática de forma a construir modelos organizados em rede – a medicina em rede - evidenciando uma interação dinâmica de diferentes elementos presentes no contexto da saúde-doença e deles com fatores ambientais, sociais, psicológicos e biológicos, ampliando assim a sua compreensão1,3.

Nas últimas duas décadas, houve avanço técnico-científico nas áreas das ciências ômicas (epigenômica, genômica, proteômica, transcriptômica e metabolômica) o que proporcionou grande quantidade de informações sobre anormalidades presentes em células, tecidos e órgãos no contexto da saúde e das doenças cardiovasculares. Ao lado disso, observou-se o aprimoramento da capacidade de armazenamento e processamento de dados epidemiológicos em conjunto com aqueles provenientes dos testes de biologia molecular4.

Os avanços das ciências ômicas alavancaram a abordagem de sistemas biológicos, permitindo assim melhor entendimento dos mecanismos de doença, da redefinição dos seus diferentes fenótipos e do desenvolvimento de uma nova taxonomia que juntos irão possibilitar a identificação de novos alvos terapêuticos5.

O objetivo desta revisão é apresentar ao cardiologista clínico e ao investigador cardiovascular uma nova ferramenta denominada biologia de sistemas e a forma com que ela integra os dados provenientes das ciências ômicas, além de sua contribuição para uma nova abordagem das doenças cardiovasculares.

Biologia de sistemas: uma nova percepção sobre saúde e doença

O modelo osleriano, ainda predominante na prática médica, identifica a presença de determinada doença a partir de anormalidades anatômicas presentes em órgãos e tecidos. Esse modelo, que vem sendo aprimorado nos últimos 100 anos, utiliza uma abordagem reducionista,

cujo foco é a análise individual dos componentes funcionais de um organismo, acreditando-se que através dessa metodologia seja possível obter uma explicação efetiva de como este se organiza e mantém suas funções na saúde e na doença. Dessa forma, são identificados inúmeros componentes, os quais são posteriormente correlacionados com os fenótipos clínicos existentes6.

Na área da cardiologia, o paradigma do continuum cardiovascular tem sido utilizado para demonstrar a evolução progressiva ocasionada pela presença de fatores de risco, que levam a alterações inflamatórias no tecido vascular, ao desenvolvimento do processo aterotrombótico, surgimento do fenótipo clínico do infarto agudo do miocárdio, seguido de alterações estruturais e funcionais do ventrículo esquerdo (remodelamento cardíaco) que estão associadas à morte súbita cardiovascular e à insuficiência cardíaca (IC) (Figura 1)7.

Essa estratégia permitiu consideráveis avanços do ponto de vista do tratamento e da prevenção da doença cardiovascular, porém, nas últimas décadas, observa-se um crescente número de informações provenientes das ciências ômicas e da área de imagem cardiovascular que indicam a necessidade de se ampliar essa percepção e incorporar os conceitos da medicina em rede8. Apesar de a modificação isolada em um único gene ter relevância em afetar a patogênese, manifestações clínicas de uma doença cardiovascular raramente são oriundas de anormalidades em apenas um único efetor. Na realidade, elas são quase sempre o resultado integrado de múltiplas vias fisiopatológicas que interagem através de uma complexa rede. A proposta de tentar compreender essa rede que compõe o organismo hígido e as condições patológicas que o acometem é ricamente explorada nesse campo cujo uso está aumentando nas últimas décadas: a biologia de sistemas, parte integrante e indissociável da medicina em rede1,9,10.

Esse novo paradigma sobre os componentes orgânicos não é um produto recente no meio científico, e seu emprego na medicina data de antes da revolução biológica molecular. No entanto, na era pré-genômica, sua efetividade era naturalmente prejudicada pela ausência de tecnologias necessárias para se alcançar tal integração e interrogar detalhadamente esses sistemas4,10.

Os avanços científicos nas áreas da biologia molecular, da bioinformática e o desenvolvimento de novas tecnologias com maior processamento de dados e de

Mesquita et al. Biologia de Sistemas

Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(1):78-86Artigo de Revisão

ABREVIATURAS E ACRÔNIMOS

• IC – insuficiência cardíaca

• FA – fibrilação atrial

• miRNAs – MicroRNAs

• OTMA – N-óxido de trimetilamina

• SM – síndrome metabólica

• TTR – transtiretina

• VSMC – células musculares lisas dos vasos

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Figura 1Modelo reducionista do continuum cardiovascular Fonte: adaptado de Dzau e Braunwald7

menor custo tornaram possível a obtenção de informações mais completas e de maior capacidade para definir abordagens mais detalhadas. Dessa forma, explica os fenômenos biológicos não apenas por meio da

identificação detalhada de cada componente funcional, mas também pela construção de redes que envolvem as interações entre eles, desvendando propriedades antes não conhecidas no sistema estudado9.

O principal fundamento que rege a biologia de sistemas é que “o todo é maior que o somatório das partes envolvidas”, ou seja, o sistema complexo apresenta propriedades intrínsecas que não podem ser derivadas diretamente pelo efeito aditivo de suas estruturas individuais10.

Esse paradigma permite um novo entendimento do conceito de doença, que pode ser definido como a quebra da cooperação entre algumas das partes biológicas em um sistema orgânico, tendo como resultado o comprometimento de toda a função do organismo. Tais interferências podem se situar nos diversos níveis hierárquicos da rede, desde sua estrutura intracelular até a nível de tecido, além da existente entre diferentes sistemas orgânicos. Perturbações em um fator da rede biológica têm o potencial de gerar efeito cascata que influencia na função do sistema como um todo (Figura 2)9,11.

O trabalho com redes é responsável por simplificar sistemas complexos, proporcionando uma estrutura na qual os seus componentes formadores e funcionais interagem em uma rede biológica auto-organizada. Através de programas computacionais desenvolve-se um esquema de rede constituída de interconexões denominadas como nodos, arestas e hubs que, integrados, compõem grupos funcionais denominados módulos dentro de uma complexa rede (Figura 3). Essas redes são livres de escala e essa arquitetura confere uma

vantagem evolutiva, visto que há uma multiplicidade de vias alternativas para se alcançar de um nodo a outro; essa “redundância” também possibilita que as redes se adaptem mais facilmente a mudanças no ambiente1.

Em cada nível, a rede obtém novas propriedades não previstas pelos níveis anteriores, demonstrando o conceito de propriedade emergente. São as redes, mais do que os próprios componentes que determinam o comportamento fisiológico do organismo e, uma vez alteradas, participam no processo de doença1,4.

O módulo associado a determinada doença representa um grupo dos componentes da rede que juntos contribuem para a função celular e, quando disfuncionais, resultam em um fenótipo patológico particular, sendo cada doença detentora de seu próprio módulo, porém, sem descartar a possibilidade de haver sobreposição entre estes para diferentes fenótipos. O surgimento de uma doença é, portanto, visto como um problema combinatório no qual múltiplos defeitos diferentes e perturbações resultam em um fenótipo similar, dado que eles alteram a atividade do módulo9.

Um importante passo na abordagem da biologia de sistemas é a identificação desse módulo-doença para fins de delimitar o patofenótipo, proporcionando a busca de



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novos genes e melhores alvos terapêuticos para o desenvolvimento de novos fármacos. Outra importante aplicação dessa abordagem é a descoberta de novos

biomarcadores que visam a monitorar a integridade funcional das redes quando perturbadas por doenças além de conferir melhor capacidade de classificá-las9.

Figura 2Níveis hierárquicos de rede – da estrutura intracelular ao nível sistêmico Fonte: adaptado de De Keulenaer e Brutsaert1

Figura 3Modelo esquemático de rede biológica auto-organizada

Doenças cardiometabólicas e biologia de sistemas

Em 1988, Gerald Reaven descreveu que a resistência à insulina e, consequentemente o aumento de seus níveis no sangue, relacionavam-se a uma série de anormalidades metabólicas frequentemente observadas em indivíduos obesos. Ele observou também que esse fenômeno, o qual denominou inicialmente de “síndrome X”, estava diretamente ligado a problemas cardiovasculares e a diabetes tipo 212.

Atualmente essa condição é denominada síndrome metabólica (SM) e definida como um conjunto de fatores de risco que, quando observados em um indivíduo, aumentam exponencia lmente as chances de desenvolvimento de muitas doenças e síndromes como as doenças cardiovasculares, câncer, cirrose, doenças renais, entre outras. A síndrome metabólica, que apresenta múltiplas definições, pode ser caracterizada



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inflamatórias e estaria ligada ao desenvolvimento e/ou progressão da aterosclerose19(Figura 4)20.

A obesidade atualmente é um problema de saúde pública, visto que uma grande parte da população encontra-se na faixa de sobrepeso ou acima desses valores de referência. Baseado no conceito da medicina em rede (network medicine), a visão de rede social mostrada recentemente na obesidade aponta para a influência direta nas chances de uma pessoa ganhar peso, de modo que quando alguém próximo como um amigo ou familiar fica obeso, aumenta o número de outros obesos inseridos nessa mesma rede social (Figura 5)12.

Uma série de condições cardiometabólicas - dislipidemia, obesidade e diabetes -, assim como suas complicações - doença vascular periférica e síndromes coronarianas agudas - estão em fase de ensaios clínicos para novas

pela presença de no mínimo três dentre os seguintes fatores: aumento da cintura abdominal, pressão arterial, dislipidemia (aumento de triglicerídeos e redução de HDL) e hiperglicemia13-15.

Um dos aspectos clínicos mais relevantes na SM é a obesidade central e, portanto, sua fisiopatologia tem sido largamente estudada integrando diferentes eixos tais como: inflamação de baixa intensidade, distúrbio de coagulação/trombose e alterações neuro-humorais desencadeadas a partir de mudanças no fenótipo das diferentes células presentes no tecido adiposo. Um achado importante é a multiplicação exacerbada de adipócitos, gerando não regulação do mecanismo de secreção de adipocinas, ocasionando aumento de leptina, resistina e ácidos graxos livres. Além disso, inflamação crônica é induzida devido a altos níveis de mediadores como TNF-alfa e IL-6, a partir dos adipócitos e macrófagos15,16.

O papel desses macrófagos no tecido adiposo na SM tem sido progressivamente elucidado, sendo um adipócito dito senescente, uma classe de células que a determinado momento param de se dividir e começam a produzir uma alta carga de citocinas inflamatórias. Isso gera intensificação do processo inflamatório no tecido adiposo maximizando, dessa forma, o mecanismo de secreção de citocinas e todos os seus desdobramentos17. Com isso, fica evidente o protagonismo dos adipócitos na fisiopatologia da síndrome metabólica. Esses fenômenos em conjunto atuam modificando o metabolismo de inúmeros órgãos como fígado, pâncreas, músculos, hipotálamo e, principalmente, o sistema cardiovascular.

O componente genético da SM tem sido abordado mais recentemente, identificando genes de forma isolada e o seu impacto em determinadas vias metabólicas. As novas estratégias, embasadas na biologia de sistemas, que são capazes de integrar informações sobre vários genes simultaneamente estão sendo importantes para elucidar pontos ainda desconhecidos dessa síndrome18.

A função da microbiota bacteriana presente nas mucosas humanas no processo de saúde e doença vem sendo progressivamente elucidado, de modo que novas evidências apontam para o papel no aparecimento da obesidade e síndrome metabólica18. Recentemente, a ingestão de carne vermelha foi identificada como fator de risco para o desenvolvimento de aterosclerose coronariana. Há uma complexa interação entre a carnitina, presente nesse tipo de carne, e a microbiota intestinal, levando ao surgimento de uma substância chamada N-óxido de trimetilamina (OTMA), de modo que sendo absorvida no sangue, apresenta propriedades

Figura 4Interação entre a carnitina e a microbiota intestinal levando ao desenvolvimento e progressão da aterosclerose.OTMA - N-óxido de trimetilamina; AVE - acidente vascular encefálico; IAM - infarto agudo do miocárdio.

Fonte: adaptado de Tang et al.20



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abordagens terapêuticas a partir do conhecimento gerado pela biologia de sistemas no qual se pode destacar o eixo dos MicroRNAs (miRNAs)20-22. MicroRNAs são RNAs não codificantes de aproximadamente 22 nucleotídeos que se ligam a sequências do RNA alvo interferindo na expressão de um gene. Os estudos atuais demonstram que essas moléculas funcionam como mediadores-chave em diversos processos fisiológicos e fisiopatológicos que envolvem a biologia vascular e o metabolismo lipídico.

No contexto da doença vascular, há uma complexa rede em que os miRNAs são capazes de regular a função das células endoteliais que, quando alteradas, podem gerar inflamação, vasorreatividade e angiogênese, contribuindo na gênese e progressão da hipertensão arterial, trombose e aterosclerose. Uma das redes envolve o miR-126, o qual controla a inflamação vascular bem como regula a sinalização angiogênica e a integridade vascular23. Além disso, vesículas plasmáticas contendo esse miRNA têm sua expressão significativamente reduzida em pacientes com diabetes tipo 2. Já o miR-210 possui papel fundamental na resposta a hipóxia que ocorre durante eventos cardiovasculares como infarto do miocárdio, promovendo a angiogênese24.

MicroRNAs são também importantes na regulação de células musculares lisas dos vasos (VSMC) as quais promovem a secreção de colágeno e elastina, que são importantes para o tônus vascular nas grandes artérias. O microRNA tem uma função de controlar VSMC e dessa forma interferir com o processo da reestenose e na progressão das doenças vasculares como aterosclerose e aneurisma da aorta abdominal.

Outra área em estudo é o metabolismo lipídico e o processo de aterosclerose. Estudos recentes mostraram que miRNAs são potenciais alvos para novas terapias uma vez que estão envolvidos na regulação da homeostase lipídica. O miR-122 está aumentado em pacientes com hiperlipidemia de modo que seu silenciamento mostrou ser capaz de aumentar a betaoxidação hepática e diminuir a síntese de colesterol e triglicerídeos. Além desse, há outros miRNAs que participam na regulação da lipogênese e ainda estão sendo estudados como possíveis alvos terapêuticos no contexto da doença arterial coronariana, doença vascular periférica e obesidade21.

Figura 5Interação entre redes: metabólica, de doenças e social DM – diabetes mellitus; DAC – doença arterial coronariana.Fonte: adaptado de Barabási12



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Arritmias cardíacas

Os sequenciamentos de última geração, modelos baseados em células-tronco recriando cardiomiócitos25-27 e modelos de ratos geneticamente modificados28-30 estão contribuindo para a criação de um banco de dados robusto e a melhor compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na gênese das arritmias. A integração de informações desse banco de dados com informações provenientes das ciências ômicas populacionais poderá auxiliar a nova área de aplicação da biologia de sistemas nos estudos das arritmias cardíacas31.

Condições como fibrilação atrial (FA) e morte súbita associadas a canalopatias representam duas áreas onde se observa um esgotamento do modelo reducionista para o desenvolvimento de alternativas terapêuticas32,33. Poucos fármacos estão hoje disponíveis e são considerados seguros no manuseio das arritmias e observa-se um número reduzido de novos medicamentos aprovados para o uso clínico nas últimas duas décadas34. Ao lado disso, novas abordagens utilizando técnicas invasivas e de alto custo têm sido incorporadas à prática clínica, tais como: ablação com radiofrequência na fibrilação atrial e o cardiodesfibrilador automático implantável para prevenção primária e secundária de morte súbita32,33.

A FA, arritmia cardíaca sustentada mais prevalente na prática clínica, é um exemplo em que a heterogeneidade clínica tem dificultado as investigações da base genética35, sendo portanto fundamental o desenvolvimento de modelos experimentais em associação com o estudo populacional para o melhor entendimento dessa condição entre idosos, obesos, diabéticos, assim como determinados grupos étnicos e determinadas localizações geográficas31.

Essa arritmia também tem sido associada a um conjunto de anormalidades estruturais do átrio esquerdo: dilatação da câmara, fibrose, depósito de substância amiloide e, mais recentemente, inflamação, fenômenos isquêmicos, aumento da pressão intra-atrial e anormalidades associadas a fatores do sistema neuroanatômico. Ao lado disso, marcadores genéticos têm sido desenvolvidos a partir de estudos envolvendo famílias de indivíduos portadores de FA36.

Uma abordagem inicial começa a ser definida visando a identificar indivíduos mais suscetíveis à FA e por meio dela promover uma integração do conhecimento experimental e populacional para o desenvolvimento de medicamentos para determinado ponto de uma rede biológica, funcionando com menor risco de pró-arritmia para o paciente35.

Vários genes já foram identificados associados à FA. A mutação de alguns genes como o KCNQ1, o KCNE2, o KCNJ2 e o KCNH2 estão relacionadas ao aumento do funcionamento dos canais de potássio, o que interfere no período refratário

do potencial de ação dos cardiomiócitos, predispondo à arritmia. Recentemente, outros estudos identificaram a associação de mais genes com a FA (SCN5A, KCNA5, NPPA, NUP155 e GJA5) ainda em fase de elucidação do mecanismo envolvido para a gênese da arrtimia37.

Na prática clínica, está bem estabelecido que alguns indivíduos frente a um evento isquêmico miocárdico apresentam maior propensão ao quadro de fibrilação ventricular e morte súbita cardíaca. Alguns estudos vêm apontando predisposição genética para esse fenômeno, como o estudo prospectivo PARIS38 e tem se demonstrado que variantes cromossômicas localizadas no cromossomo 21q21 e possivelmente no cromossomo 9q21 possam tornar vulneráveis esses pacientes por alterações nos canais iônicos26-30. Doenças de canais iônicos monogênicas (canalopatias) têm sido muito estudadas nas últimas décadas. A síndrome do QT longo tem demonstrado estar associada a mutações no SCN5A, KCNH2 e mais recentemente também no KCNQ1, KCNE1, e uma abordagem farmacogenética tem sido proposta para o tratamento direcionado para cada tipo de gene envolvido37.

A síndrome de Brugada, descrita em novembro de 1992, ao identificar um padrão eletrocardiográfico de bloqueio de ramo direito em oito indivíduos com uma história clínica e familiar de morte súbita e um coração estruturalmente normal, caracterizando um fenótipo eletroclínico foi um exemplo de como a biologia molecular nas décadas seguintes permitiu o entendimento das canalopatias e do tratamento guiado pelos padrões genéticos39. Portanto, o uso da abordagem sistemática empregando a biologia de sistemas nas arritmias cardíacas se encontra em estágio inicial e poderá auxiliar no futuro o desenvolvimento de novos tratamentos focados no alvo fisiopatológico da anormalidade presente em cada tipo específico de arritmia40,41.

Insuficiência cardíaca

As cardiomiopatias representam um grupo heterogêneo e complexo de doenças com comprometimento do miocárdio de causa familial/genética, inflamatória, infecciosa, tóxica ou idiopática. Do ponto de vista anatomofisiológico as cardiomiopatias se apresentam sobre três fenótipos clássicos: a forma dilatada, o modelo hipertrófico e o padrão restritivo. Atualmente a forma restritiva possibilita a busca da etiologia com o emprego de métodos de cardioimagem, testes genéticos e pela biopsia endomiocárdica. O acometimento do coração pela amiloidose, embora uma forma rara de IC, tem sido abordado mais recentemente com visões embasadas nas ciências ômicas, permitindo identificar mutações em diferentes proteínas responsáveis pela formação da proteína amiloide, correlacionar com a apresentação clínica, estabelecer prognóstico e orientar o tratamento específico42.



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Em pacientes com suspeita de amiloidose hereditária, a imagem molecular através da cintilografia miocárdica SPECT com DPD-Tecnécio-99m identifica o depósito de substância amiloide e, com o auxílio de técnicas de biologia molecular e proteômica pode-se definir o tipo do material presente na fibrila da substância amiloide envolvendo a transtiretina (TTR). O tratamento com o medicamento tafamidis ao promover estabilização da forma tetramérica reduzindo a formação da fibrila amiloide parece retardar a progressão da cardiomiopatia amiloide43,44. Ao lado disso, novos fármacos que atuam silenciando o RNA e terapias com oligonucleotídeos antisense, que reduzem a produção de TTR, estão sendo estudados em vários ensaios clínicos45 (Figura 6).

Limitações

O elevado custo das ciências ômicas e a dificuldade de acesso, bem como o conhecimento teórico da biologia de sistemas são limitadores no Brasil para o desenvolvimento nas pesquisas cardiovasculares e na abordagem dos pacientes sob esse novo paradigma.

Perspectivas futuras

A biologia de sistemas tem o potencial de promover maior compreensão da interação de diferentes vias metabólicas envolvidas na etiofisiopatologia e nos fenótipos das doenças cardiovasculares. Portanto, essa nova abordagem poderá ser útil na reclassificação das doenças cardiovasculares e no desenvolvimento de novos alvos terapêuticos como tem sido demonstrado com os microRNAs e, progressivamente, consolidar a medicina personalizada cardiovascular.

Agradecimentos

Agradecemos ao Prof. Cláudio Tinoco Mesquita e Oswaldo

Nascimento pela imagem molecular no presente artigo.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo faz parte das atividades do Programa de Pós-

graduação em Ciências Cardiovasculares da UFF.

Figura 6Cintilografia miocárdica mostrando acúmulo de substância amiloide Fonte: imagem cedida pelos Profs. Claudio Tinoco Mesquita e Oswaldo Nascimento (UFF)

Referências

1. Chan SY, White K, Loscalzo J. Deciphering the molecular basis or human cardiovascular disease through network biology. Curr Opin Cardiol. 2012;27(3):202-9.

2. Kuhn TS. A estrutura das revoluções científicas. 3a. ed. São Paulo: Pespectiva; 1995.

3. Chan SY, Loscalzo J. The emerging paradigm of network medicine in the study of human disease. Circ Res. 2012;111(3):359-74.

4. Dewey FE, Wheeler MT, Ashley EA. Systems biology of heart failure, challenges and hopes. Curr Opin Cardiol. 2011;26(4):314-21.

5. Voora D, Ginsburg GS. Clinical application of cardiovascular pharmacogenetics. J Am Coll Cardiol. 2012;60(1):9-20.

6. Norman G. Medical education: past, present and future. Perspect Med Educ. 2012;1(1):6-14.

7. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J. 1991;121(4 Pt 1):1244-63.

8. Chen R, Snyder M. Systems biology: personalized medicine for the future? Curr Opin Pharmacol. 2012;12(5):623-8.

9. Barabási AL, Gulbahce N, Loscalzo J. Network medicine: a network-based approach to human disease. Nat Rev Genet. 2011;12(1):56-68.

10. MacLellan WR, Wang Y, Lusis AJ. Systems-based approaches to cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2012;9(3):172-84.



86

11. De Keulenaer GW, Brutsaert DL. Systolic and diastolic heart failure are overlapping phenotypes within the heart failure spectrum. Circulation. 2011;123(18):1996-2004.

12. Barabási AL. Network medicine--from obesity to the “diseasome”. N Engl J Med. 2007;357(4):404-7.

13. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37(12):1595-607.

14. Sociedade Brasileira de Hipertensão; Sociedade Brasileira de Cardiologia; Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Sociedade Brasileira de Diabetes; Sociedade Brasileira de Estudos da Obesidade. I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica. Arq Bras Cardiol. 2005;84(supl. 1):1-28.

15. Khoshdel AR, Carney SL, Gillies A. Circulatory syndrome: an evolution of the metabolic syndrome concept! Curr Cardiol Rev. 2012;8(1):68-76.

16. Corkey BE, Shirihai O. Metabolic master regulators: sharing information among multiple systems. Trends Endocrinol Metab. 2012;23(12):594-601.

17. Fuentes E, Fuentes F, Vilahur G, Badimon L, Palomo I. Mechanisms of chronic state of inflammation as mediators that link obese adipose tissue and metabolic syndrome. Mediators Inflamm. 2013;2013:136584.

18. Lusis AJ, Attie AD, Reue K. Metabolic syndrome: from epidemiology to systems biology. Nat Rev Genet. 2008;9(11):819-30.

19. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576-85.

20. Tang WH, Wang Z, Levison BS, Koeth RA, Britt EB, Fu X, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368(17):1575-84.

21. Ono K, Kuwabara Y, Han J. MicroRNAs and cardiovascular diseases. FEBS J. 2011;278(10):1619-33.

22. Rao PK, Toyama Y, Chiang HR, Gupta S, Bauer M, Medvid R, et al. Loss of cardiac microRNA-mediated regulation leads to dilated cardiomyopathy and heart failure. Circ Res. 2009;105(6):585-94.

23. Stainier DY. Zebrafish genetics and vertebrate heart formation. Nat Rev Genet. 2001;2(1):39-48.

24. Lacolley P, Regnault V, Nicoletti A, Li Z, Michel JB. The vascular smooth muscle cell in arterial pathology: a cell that can take on multiple roles. Cardiovasc Res. 2012;95(2):194-204.

25. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis: the road ahead. Cell. 2001;104(4):503-16.

26. Jung CB, Moretti A, Mederos y Schnitzler M, Iop L, Storch U, Bellin M, et al. Dantrolene rescues arrhythmogenic RYR2 defect in a patient-specific stem cell model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. EMBO Mol Med. 2012;4(3):180-91.

27. Moretti A, Bellin M, Welling A, Jung CB, Lam JT, Bott-Flügel L, et al. Patient-specific induced pluripotent stem-cell models for long-QT syndrome. N Engl J Med. 2010;363(15):1397-409.

28. Itzhaki I, Maizels L, Huber I, Zwi-Dantsis L, Caspi O, Winterstern A, et al. Modelling the long QT syndrome with induced pluripotent stem cells. Nature. 2011;471(7337):225-9.

29. Dow LE, Lowe SW. Life in the fast lane: mammalian disease models in the genomics era. Cell. 2012;148(6):1099-109.

30. Papadatos GA, Wallerstein PM, Head CE, Ratcliff R, Brady PA, Benndorf K, et al. Slowed conduction and ventricular tachycardia after targeted disruption of the cardiac sodium channel gene Scn5a. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(9):6210-5.

31. Jeyaraj D, Haldar SM, Wan X, McCauley MD, Ripperger JA, Hu K, et al. Circadian rhythms govern cardiac repolarization and arrhythmogenesis. Nature. 2012;483(7387):96-9.

32. Grace AA, Roden DM. Systems biology and cardiac arrhythmias. Lancet. 2012;380(9852):1498-508.

33. John RM, Tedrow UB, Koplan BA, Albert CM, Epstein LM, Sweeney MO, et al. Ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. Lancet. 2012;380(9852):1520-9.

34. Chugh SS. Early identification of risk factors for sudden cardiac death. Nat Rev Cardiol. 2010;7(6):318-26.

35. Dobrev D, Carlsson L, Nattel S. Novel molecular targets for atrial fibrillation therapy. Nat Rev Drug Discov.2012;11(4):275-91.

36. Rienstra M, Lubitz SA, Mahida S, Magnani JW, Fontes JD, Sinner MF, et al. Symptoms and functional status of patients with atrial fibrillation: state of the art and future research opportunities. Circulation. 2012;125(23):2933-43.

37. Iwasaki YK, Nishida K, Kato T, Nattel S. Atrial fibrillation pathophysiology: implications for management. Circulation. 2011;124(20):2264-74.

38. Mehran R, Baber U, Steg PG, Ariti C, Weisz G, Witzenbichler B, et al. Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary intervention (PARIS): 2 year results from a prospective observational study. Lancet. 2013;382(9906):1714-22.

39. Postma AV, Dekker LR, Soufan AT, Moorman AF. Developmental and genetic aspects of atrial fibrillation. Trends Cardiovasc Med. 2009;19(4):123-30.

40. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol. 1992;20(6):1391-6.

41. Schwartz PJ, Crotti L, Insolia R. Long-QT syndrome: from genetics to management. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5(4):868-77.

42. Chan SY, Loscalzo J. The emerging paradigm of network medicine in the study of human disease. Circ Res. 2012;111(3):359-74.

43. Banypersad SM, Moon JC, Whelan C, Hawkins PN, Wechalekar AD. Updates in cardiac amyloidosis: a review. J Am Heart Assoc. 2012;1(2):e000364.

44. Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, Waddington Cruz M, Planté-Bordeneuve V, Lozeron P, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012;79(8):785-92.

45. Coelho T, Maia LF, Silva AM, Cruz MW, Planté-Bordeneuve V, Suhr OB, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Neurology. 2013;260(11):2802-14.



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O Paradigma da Biologia de Sistemas Aplicado às Doenças ... · que a biologia de sistemas deverá ser mais empregada para o melhor entendimento de doenças cardiovasculares complexas,