O que é um agente teratogênicoO que é um agente teratogênico??

• É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez

TERATOLOGIATERATOLOGIA

• Estudo do desenvolvimento pré-natal anormalpré-natal anormal

• É a ciência que estuda todos os aspectos do desenvolvimento pré-natal, incluindo o estudo das causas e da patogênese dos defeitos congênitos

HistóriaHistória• Até a década de 40Até a década de 40 (1940)

– os embriões humanos estavam bem protegidos de agentes ambientais (drogas, vírus) por membranas fetais e paredes abdominais da mãe.

• Mal formações congênitas

Malformações Malformações CongênitasCongênitas

• Defeitos congênitos, malformações congênitas e anomalias congênitas são termos utilizados para descrever os defeitos presentes no momento do nascimento.

Congênito = congenitus = Congênito = congenitus = nascido comnascido com

% Anomalias Congênitas

50-60 Etiologia desconhecida

20-25 Herança Multifatorial – Fatores genéticos e ambientais atuando juntosFatores genéticos e ambientais atuando juntos

6-7 Anomalias Anomalias cromossômicascromossômicas

Numéricas – resultado da não disjunção de um par de cromossomas

Síndrome de TurnerTrissomia dos autossomasTrissomia dos cromossomas sexuais

Estruturais – resultado da quebra de cromossomas seguido de reconstituição em uma combinação anormal

TranslocaçãoDeleção

7-8

Genes MutantesGenes Mutantes – envolve perda ou alteração da função de um gene

Herança dominante Acondroplasia

Herança recessiva autossômica Síndrome do X-frágil

7-10 Agentes AmbientaisAgentes Ambientais

DrogasMedicamento

Não medicamento

Substâncias Químicas Metais,

Infecções Rubéola, Herpes, HIV, Sífilis, T. gondii

Radiação

% Anomalias Congênitas

7-10

Agentes Ambientais

DrogasMedicamentoNão medicamento

Substâncias Químicas

Metais

Radiação

Fatores ambientais

• Drogas

– Medicamentos

– Drogas de uso não médico (fumo, álcool, cocaína)

• Produtos químicos– Solventes, organoclorados, organofosforados, metais

pesados, pesticidas

MedicamentosMedicamentos

• Estima-se que o ser humano possa estar exposto a 5.000.0005.000.000 agentes teratogênicos (diferentes substâncias químicas)

• Em torno de 1.5001.500 dessas são teratogênicos em animais de laboratório e pouco mais de 3030 são comprovadamente teratogênicos na espécie humana

Bula

Gravidez e lactação: não deve ser usado durante a gravidez nem durante a amamentação. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando.

A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido.

Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos

1) Relato de casos• Tendem a ser superestimados

2) Casos e controles• Retrospectivos (dependem da memória da mãe)

• Crianças com malformações – casos• Crianças normais – controle

3) Estudo de coorte• Acompanha-se a mãe grávida registrando tudo o que

ela usa como fármacos. Após o nascimento verifica-se a incidência de malformações.

• A ação dos fármacos sobre o A ação dos fármacos sobre o concepto depende de:concepto depende de:

– Estágios de desenvolvimento Estágios de desenvolvimento no momento da exposiçãono momento da exposição

• Pré-embrionário (1a e 2a sem.)• Período Embrionário (3a a 8a sem.)• Período fetal (4a sem. até nascimento)

– Relação dose efeitoRelação dose efeito– Genótipo maternoGenótipo materno

Estágios de Estágios de desenvolvimentodesenvolvimento

• Pré-embrionárioPré-embrionário, 1a e 2a sem

–““TudoTudo ouou Nada”Nada”

• Destrói todas ou maioria das célulasDestrói todas ou maioria das células – Resulta na morte do embrião

• Danifica apenas algumas células– Permite que o concepto se recupere e o

embrião se desenvolve normal

Vermelho períodos altamente sensíveis, produzir defeitos graves. Amarelo Amarelo indica estágios que são menos sensíveis, efeitos pequenos podem ser induzidos

Período embrionário e fetalPeríodo embrionário e fetal

Relação Relação DOSEDOSE / / EFEITOEFEITO Dose Efeito

– variando desde nenhum defeito, – passando por defeitos funcionais e

malformações– até a morte do concepto

Genótipo maternoGenótipo materno • Hereditariedade genética da mãe e do feto

contribui para uma maior ação da droga ou resistência do concepto

• Representa um papel importante no fechamento fechamento do tubo neuraldo tubo neural

Algumas drogas teratogênicasAlgumas drogas teratogênicas

• Ácido Valpróico• AINE• Aminopterina• Azaudina• Bussulfam• Captopril• Carbamazepina• Ciclofosfamida• Citarabina• Chumbo• Clorambucil• Clorobifenis• Cocaína• Cumarínicos

• Dietilestilbestrol• Enalapril• Etanol• Fenitoína• 5-fluoruracil• Iodo• Mercúrio orgânico• Metimazol• Metotrexato• Misoprostol • 6-mercaptopurina• Penicilina• Propiltiouracil• Retinóides• Talidomida• Tetraciclina• Trimetadiona

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

• Drogas usadas na quimioterapia do câncer e têm em comum a capacidade de interferir com a divisão celular.

os tecidos do feto crescem com rapidez

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

• Meningocele– Cisto formado por

membranas que estão ao redor da medula espinhal e aparecem pela parte aberta da coluna vertebral.

• Anencefalia• Hipoplasia cerebral• Malformação da face

Meningomielocele na região torácica e lombar, mal formação dos membros inferiores.

Hérnia de encéfalo ou meninge

Anencefalia

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

• Palato fendido• Microftalmia: olhos

pequenos• Opacidade córnea: olhos

brancos• Agenesia do rim: não

formação do rim• Defeito nos membros• Retardo do crescimento• Outras anomalias múltiplas

ANTICONVULCIVANTES

Representam um problema especial, pois os riscos da epilepsia são tão grandes para a mãe e o feto, e os medicamentos são teratogênicos.

ANTICONVULCIVANTES

• Fenitoína (EpelinFenitoína (Epelin®®))

1. Retardo no crescimento intra-uterino

2. Retardo mental

3. Microcefalia

4. Fácies disfórmica

5. Palato fendido

6. Lábio leporino

Retardo mental é o funcionamento intelectual significativamente abaixo da média que ocorre junto a uma deficiência no

comportamento adaptativo sendo manifestado durante o período de desenvolvimento da criança.

ANTICONVULCIVANTES

•  Trimetadiona (Tridione®)

1. Retardo no crescimento intra-uterino

2. Anomalias cardíacas 3. Microcefalia4. Fácies disfórmica5. Palato fendido6. Retardo mental e morte pós-

natal7. Lábio leporino

Meroanencefalia (ausência da maior parte do encéfalo), espinha bífida com mielosquise (ausência de fechamento das pregas neurais).

ANTICONVULCIVANTES

•  Carbamazepina Carbamazepina (Tegretol®)– Apresenta risco de 1% para o fechamento do tubo

neural.

• Ácido Valpróico Ácido Valpróico (Depakene®)• 2% de risco para fechamento do tubo neural;

defeitos no SNC; microcefalia; anomalias cardíacas e faciais; retardo mental

• Fenobarbital Fenobarbital (Gardenal®)– Não ocasiona uma síndrome específica, e sim seqüelas

neurocomportamentais como diminuição do QI.

ANTICOAGULANTE CUMARÍNICOANTICOAGULANTE CUMARÍNICO

• Warfarina Warfarina (Marevan ®)

1. Hipoplasia da cartilagem nasal

2. Defeitos no SNC

3. Retardo do crescimento

4. Hidrocefalia. Hidrocefalia e fenda palatina

Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicasUtilizados em pessoas com cirurgia de válvulas artificiais.

A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre causa perda fetal.

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES

1. Fechamento prematuro do ducto arterioso• comunicação entre a artéria aorta e a artéria pulmonar

(fecha ao nascimento)

2. Hipertensão pulmonar no feto ou neonato

AINE

INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOSTENSINA (ECA)ANGIOSTENSINA (ECA)

• Captopril Captopril (Capoten ®), enalapril , enalapril (Vasotec ®)

1.Displasia renal

2.Oligodrâmio (pouco líquido amniótico, malformação do rim)

3.Hipoplasia pulmonar e de ossos do crânio

4.Hipotensão neonatal

Utilizados na hipertensão arterial sistêmica.

CARBONATO DE LÍTIO CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium ®)

• Cardiopatias congênitas

• Malformação do coração e grandes vasos.

Artérias intersegmentárias dorsais

Veias cardinais anteriores

Tubos endocárdicos

Veia Aorta Pedículo do embrião

Artérias umbilicais

Veias vitelinas

Vilosidades terciárias

Córion

Cordão umbilical

Artérias vitelinas

Plexo vascular no saco vitelino

Desenvolvimento cardiovascular primitivo

DIETILESTILBESTROLDIETILESTILBESTROL (EULEXIN®)

• Na prole femininaNa prole feminina1. Adenocarcinoma vaginal2. Distúrbios menstruais3. Diminuição da fertilidade

• Na prole masculinaNa prole masculina1. Cisto de epidídimo2. Criptorquidia, não descida do testículo3. Hipogonadismo

Estrógeno sintético usado em casos de ameaça de aborto ou trabalho de parto prematuro.

PROPILTIOURACIL (PROPILTIOURACIL (Propilracil Propilracil ®) e e METIMAZOL (METIMAZOL (Coumadin Coumadin ®)

1.Hipotireoidismo

2.Retardo mental

Utilizados no hipertireoidismo

Retinóides sistêmicosRetinóides sistêmicos

• Isotretinoína (Isoacne Isotretinoína (Isoacne ®)– é utilizada no tratamento da acne cística

severa e resistente a outros tipos de terapia

• Etretinato (Tigason Etretinato (Tigason ®)– é prescrito para pacientes com psoríase

crosta na pele) e outros distúrbios de queratinização;

Atualmente, esses medicamentos são os mais potentes teratógenos conhecidos em humanos.

RETINÓIDES SISTÊMICOSRETINÓIDES SISTÊMICOS

1. Anomalias crânio-faciais– Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam

como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular;

2. Anomalias SNC– Os defeitos de sistema nervoso central incluem

microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros;

3. Anomalias cardiovasculares– No sistema cardiovascular, mais freqüentemente, se

encontra transposição de grandes vasos, defeitos septais ventriculares e defeitos de arco aórtico;

4. Anomalias hepáticas 

• Lenz e McBride (1961)Lenz e McBride (1961)

• Os possíveis efeitos induzidos no concepto por medicamentos utilizados pela mulher grávida foi uma questão levantada no século XXséculo XX, especialmente após a tragédia da “TALIDOMIDA”TALIDOMIDA”, no início dos anos sessenta.

• TALIDOMIDA

1.Focomielia, deformidade em “nadadeira de foca” , faltam os braços e pernas, mãos unidas nos ombros e os pés nos quadris.

2.Meromielia, ausência de partes de membros.

3.Amelia, ausência de membros superiores e/ou inferiores.

4.Micromielia, membros pequenos.5.Anomalias faciais.6.Anomalias cardíacas e renais.

TalidomidaTalidomida

• No Brasil, continua a ser utilizada para o tratamento da hanseníase hanseníase (lepra)(lepra);

• Atualmente, um outro potencial uso é para alguma complicações da AIDSAIDS, o que torna possível a volta da síndrome da talidomida fetal no nosso tempo.

Fármacos do trato gastrintestinalFármacos do trato gastrintestinal

• MISOPROSTOL  (Cytotec ®)• Pode ocasionar contrações uterinas e com

risco para o embrião/feto.

É utilizado na prevenção e tratamento de úlceras duodenais e gástricas. Utilizado indevidamente

como abortivo

OUTROSOUTROS• Antibióticos: como Tetraciclinas causam problemas de

calcificação óssea e dentes (cor amarelo pardo)• Penicilina, anomalias no tecido conjuntivo

• Salicilatos – AAS (AINE) (aspirina)

• Iodo – usado em alterações da tireóide e em outros medicamentos como iodo-povidone

• Metais pesados, distúrbios do desenvolvimento cerebral– Chumbo – tintura de cabelo (amônia)– Cádmio, arsênio, selênio, cromo, zinco, alumínio,

níquel e mercúrio

Drogas teratogênicas de uso não médicoDrogas teratogênicas de uso não médico

Cafeína Nada comprovado

Tabaco Além de malformações fetais,

aumentam a incidência de abortamento, inserção baixa de

placenta e descolamento prematuro de placenta.

• MaconhaMaconha • Nível de excitação e

irritabilidade é maior, as crianças têm dificuldade de leitura, de concentração e de controlar os impulsos

• CocaínaCocaína • Lesão do SNC, microcefalia,

retardo mental• Fissura labial e palatina • Atresia intestinal• Defeitos no septo atrial e

ventricular • Defeitos dos membros,

polidactilia• Retardo no crescimento pré-

natal

Polidactilia

Álcool - Etanol• Síndrome do alcoolismo fetalSíndrome do alcoolismo fetal

– Retardo do crescimento intra-uterino– Retardo mental– Microcefalia– Déficit de coordenação motora– Anomalias oculares– Anomalias das articulações– Patologia de diversos órgãos

• O uso do dissulfiram, para ajudar a abandonar o vício, é contra-indicado na gravidez pela suspeita de teratogenicidade

RadiaçãoRadiaçãoPrincipais efeitos da exposição pré-natal natalPrincipais efeitos da exposição pré-natal natal

• Morte intra-uterina• Anormalidades congênitas: malformação

dos órgãos e• Retardamento mental• Leucemia• Alguns tipos de tumores• Anormalidades genéticas

RadiaçãoRadiação

• Mortalidade infantil; Hiroshima e Nagasaki– 23% morte fetal, – 26% morte no 1o ano de vida, – 29% microcefalia