OS ACROBATAS - USP · 2008. 9. 19. · desenvolvida em nosso grupo de pesquisa, que se trata da contração de anel de 1,2-diidronaftalenos promovida por trinitrato de tálio (TTN)

OS ACROBATAS

Vinícius de Moraes

Subamos !

Subamos acima

Subamos além, subamos

Acima do além, subamos !

Com a posse física dos braços

Inelutavelmente galgaremos

O grande mar de estrelas

Através de milênios de luz.

Subamos !

Como dois atletas

O rosto petrificado

No pálido sorriso do esforço

Subamos acima

Com a posse física dos braços

E os músculos desmesurados

Na calma convulsa da ascensão.

Oh, acima

Mais longe que tudo

Além, mais longe que acima do além !

Como dois acrobatas

Subamos, lentíssimos

Lá onde o infinito

De tão infinito

Nem mais nome tem

Subamos !

Tensos

Pela corda luminosa

Que pende invisível

E cujos nós são astros

Queimando nas mãos

Subamos à tona

Do grande mar de estrelas

Onde dorme a noite

Subamos !

Tu e eu, herméticos

As nádegas duras

A carótida nodosa

Na fibra do pescoço

Os pés agudos em ponta

Como no espasmo.

E quando

Lá, acima

Além, mais longe que acima do além

Adiante do véu de Betelgeuse

Depois do país de Altair

Sobre o cérebro de Deus

Num último impulso

Libertados do espírito

Despojados da carne

Nós nos possuiremos

E morreremos

Morreremos alto, imensamente

Imensamente alto

À minha família,

Mãe, Pai, Adriana, Cristina e José.

A quem eu devo todas as minhas conquistas e tudo que sou.

A vocês que sempre fizeram com que tudo fosse mais fácil e

mais tranqüilo, por todo amor, apoio e solidariedade, eu ofereço

e dedico este trabalho.

Ao Wendel ...

Por tantos bons momentos, tantas alegrias e tanta felicidade !

A você que participou intensamente de toda minha vida durante

este trabalho e que me emprestou o ombro em tantos momentos

de fraqueza. A você, por todo o imenso incentivo e por todo o amor !

Agradecimentos

À Helena Ferraz, pela orientação e por toda a liberdade concedida para a realização

deste trabalho. Por permitir que todos participem intensamente de toda a rotina do

laboratório e também por tornar o ambiente tão aconchegante com sua alegria e

simplicidade, meu agradecimento especial !

Ao Luiz Fernando, com quem tive o prazer de trabalhar e aprender durante todo

esse período. Por todas as sugestões e empenho em solucionar os problemas que

surgiram. Por todo o incentivo profissional e pela IMENSA ajuda ! Muito obrigada !

Aos colegas de laboratório, os atuais e os que já fecharam seu ciclo (por ordem de

bancada) : Fernanda, Grazi, Marcus, Cláudia, Luiz S., Karina, Mvrian, Erika, D. Rosa,

Bofin, Marta, Fernando e Israel, por toda ajuda e amizade. De uma forma mais especial,

ao Joaquim e ao Tiago (Ser do Mal) por inúmeros favores prestados, pelos vários convites

de churrascos, jantares e pelas dicas de etiqueta que aprendi com o Tiago. A vocês todos

que tornam esse mundinho o mais agradável e, ao mesmo tempo, o mais competitivo,

muito obrigada pela paciência e cooperação !

À Raquel, que merece além do meu agradecimento especial, toda minha

admiração, pela ótima habilidade em executar os experimentos, dos mais difíceis aos mais

fedorentos (que dureza !), pela imensa ajuda prestada e contribuição neste trabalho. Muita

sorte a minha de ter você como minha "meia" aluna de iniciação !

Aos colegas do laboratório do Comasseto e ex-Comassetos : Maurício, Lauri,

Rafael, Fabiano, Rodrigo, Priscila, Natália, Cadu, Denis, Giuliano, Cristiano, Takeo,

André e Leandro, por tantos empréstimos e vários bons conselhos químicos.

Aos amigos de Ribeirão Preto (quanta saudade 1) : Elaine, Celize, Lilian, Ana Paula,

Daniel Cobra Criada e Valdemar, pela amizade e inúmeros favores prestados.

Aos Professores Comasseto, Nicola Petragnani e Willi pelas gentilezas nas

traduções de alemão e pelas dicas químicas. Ao Professor Massuo e ao Daniel Vassão

pelos empréstimos.

Aos amigos dos outros blocos (em ordem crescente de número) : Sofia, Nlarcus,

Marcos Damasceno, Gisele, Geise, Chang, Alessandro, Leonardo, Renato, Ana Paula e

Bete pela amizade e favores, em especial à Sandra e à Andrea L. pela ótima companhia

nas baladas e inúmeras hospedagens.

À república "Trem de Doido", Guilherme e Onassess, pelas hospedagens, pela

amizade e simpatia. De uma forma mais especial ao Marcone, pelo belo sorriso sempre

estampado no rosto e por tanto incentivo nos vários bate-papos de corredor.

Aos funcionários do IQ, cm especial ao Chico, Fernando e Márcio, pela

competência nos serviços prestados, ajuda e pela amizade.

À Ariete e Célia, minhas amigas de infância, por todo o carinho !

À FAPESP, pela bolsa concedida.

ÍNDICE

Resumo

Abstract

Introdução 1

1.1. O esqueleto indânico 1

1.2. Breve revisão bibliográfica sobre a preparação de Indanos 2

1.3. Contração de anel em substratos aromáticos utilizando Tálio(III) 18

1.4. Mutisiantol: estrutura e síntese 20

Objetivos 23

3. Resultados e Discussão 24

3.1. Preparação da tetralona 112 24

3.2. Redução e desidratação das tetralonas 112 e 126 25

3.3. Síntese do composto-modelo 138 32

3.3.1. Reação do diidronaftaleno 128 com TTN 32

3.3.2. Hidrólise do acetal 135 33

3.3.3. Reação de Wittig 34

3.3.4. Olefinação de Peterson 36

3.3.5. Preparação do p-hidroxi-seleneto 152 39

3.3.6. Desproteção do éter metílico 41

3.4. Síntese do Mutisiantol (111) 44

3.4.1. Reação do diidronaftaleno 114 com TTN 44

3.4.2. Hidrólise do acetal 115 46

3.4.3. Reação de Wittig 48

3.4.4. Desproteção do éter metílico 49

3.5. Rota Alternativa para a síntese do Mutisiantol (111)

51

3.5.1. Preparação do éter 163 e do iodeto 164

51

3.6. Estudos sobre as reações de 1- tetralonas e 1,2-diidronaftalenos com TTN 55

3.6.1. Reações de 1-tetralonas com TTN 57

3.6.2. Reações de 1,2-diidronaftalenos com TTN 60

Preparação dos 1,2-diidronaftalenos 61

Reação dos 1,2-diidronaftalenos 174, 175, 176 e 122 com TTN 63

Conclusões 67

Parte Experimental 68

Introdução 68

Esquema das principais reações descritas 69

5.1. Preparação de tetralona 112 75

5.2. Reações de redução e desidratação 81

5.3. Síntese do composto-modelo 138 90

5.4. Síntese do Mutisiantol (111) 103

5.5. Rota alternativa para a síntese do Mutisiantol 108

5.6. Reações de 1- tetralonas e 1,2-diidronaftalenos com TTN 112

Espectros Selecionados 127

Referências 192

Curriculum Vitae 196

RESUMO

Esta tese apresenta a primeira aplicação sintética da metodologia

desenvolvida em nosso grupo de pesquisa, que se trata da contração de anel de 1,2-

diidronaftalenos promovida por trinitrato de tálio (TTN) para fornecer derivados indânicos.

A molécula-alvo da abordagem sintética é o Mutisiantol, um sesquiterpeno

fenólico, que foi isolado da Mutisia homoeantha em 1979, e que possui substituintes nas

posições 1 e 3 do anel ciclopentânico, com uma relação estereoquímica trans entre os

mesmos.

A rota proposta foi otimizada primeiramente na síntese de um composto-

modelo e depois aplicada na síntese total do Mutisiantol.

O material de partida escolhido para a síntese do Mutisiantol foi o 2-metil-

anisol, que é um composto comercial e bastante acessível economicamente. A etapa chave

da seqüência envolveu a contração de anel do 1,6-dimetil-7-metóxi-1,2-diidronaftaleno

promovida por TTN, que forneceu um derivado indânico com bom rendimento e elevada

diastereosseletividade. Três etapas posteriores completaram a seqüência sintética,

fornecendo o Mutisiantol em um total de 12 etapas.

Descrevemos também o estudo de contração de anel de uma série de 1-

tetralonas e 1,2-diidronaftalenos promovida por TTN, visando à obtenção de outros indanos

e à complementação de estudos iniciados anteriormente.

ABSTRACT

This thesis presents the first synthetic application of the methodology

developed in our research group, which involves the ring contraction of 1,2-

dihydronaphthalenes promoted by thallium trinitrate (TTN) to afford indane derivatives.

The target molecule of the synthetic approach is Mutisianthol, a phenolic

sesquiterpene, isolated from Mutisia homoeantha in 1979, which embodies a trans-1,3-

disubstituted cyclopentyl unit.

The proposed route was first optimized in the synthesis of a model compound

and then applied to the total synthesis of Mutisianthol.

The starting material chosen for the Mutisianthol synthesis was the

commercially available and cheap 2-methyl-anisol. The key step of the sequence involved

the ring contraction of the 1,6-dimethy1-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalene promoted by TTN,

which furnished a functionalized indan with good yield and with high diastereoselectivity. The

indan derivative was transformed into the final product in 3 steps. Overall, the total synthesis

of Mutisianthol was accomplished in 12 steps.

The TTN-promoted ring contraction of a series of 1-tetralones and of 1,2-

dihydronaphthalenes was also studied in this thesis, with the aim to prepare other indanes

and to extend earlier studies.

ii

1Fredericamicina A

N OH

BuNH/'' O

2Indinavir

Crixivan (Merck)

Ph OHHN,

1. INTRODUÇÃO

1.1. O esqueleto indânico.

O esqueleto indânico (Figura 1) está presente em diversos compostos -

naturais ou não - com atividades biológicas relevantes. Além disso, alguns derivados

indânicos possuem aplicação industrial.

Figura 1. Esqueleto indânico.

Dentre os produtos naturais, podemos destacar a Fredericamicina A (1), que

possui atividade potente contra diversos tipos de tumores 1 (Figura 2). O Indinavir (2), por

sua vez, um produto não natural, 2 é utilizado no tratamento de AIDS desde março de 1996.

Um outro produto não natural contendo o esqueleto indânico é o Aricepe (3), que é utilizado

no tratamento do mal de Alzheimer.3

MeO

MeO

MeO3

Aricept (Pfizer)

Figura 2. Exemplos de compostos que possuem o esqueleto indânico.

A busca de novos compostos pela indústria de fragrâncias tem como objetivo

sua utilização em perfumes, colônias, produtos de higiene pessoal e produtos de limpeza.

Dentro deste aspecto, os derivados indânicos exemplificados por 4 (Figura 3) foram

estudados em novas formulações de fragrância e demonstraram aumentar, melhorar ou

modificar a eficácia das formulações em que foram incorporados.4

1

R 40°C

H R R R8a R=Me 95% 9a R= Me 82%

9b R=Ph 77%

6O

7a R=Me 66%7b + 8b (R=Ph) 79%

Hong e col., ref. 5

O O O o

4a 4b

OMeX= CHO, OH, <

OMeFigura 3. Exemplos de compostos utilizados em fragrâncias.

Diante da importância dos compostos que possuem o esqueleto indânico, umgrande número de métodos sintéticos tem sido desenvolvidos e publicados recentemente.No item seguinte faremos uma breve revisão dos métodos gerais e eficientes de preparaçãode indanos, que foram publicados no período entre 1997 — 2003.

1.2. Breve revisão bibliográfica sobre a preparação de Indanos.

1.2.1. Reações de cicloadição

Dentre os métodos de preparação de indanos, as reações de cicloadição são

as mais utilizadas. Hong e col. 5 descreveram, em 1997, uma nova estratégia para apreparação de indanos, que utiliza a reação de cicloadição [6+3] do fulveno 6 com cátions 2-oxalilicos 5 mediada por Fe 2(CO)9 (esquema 1). Neste procedimento, os adutos 7, após leveaquecimento, forneceram os adutos isomerizados 8. A hidrólise dos respectivos cetaisforneceu os indenos 9 em bom rendimento.

Esquema 1

R Fe2(C0)9 R i R5a R=Me5b R=Ph

- ligante

A cicloadição formal [3+2] foi utilizada por Katritzky e col. 6 para a preparaçãode indanos 1,3-dissubstituídos, através da reação de cátions benzílicos (10) com estireno(esquema 2).

2

OH

12a R=H12b R=OMe

MeO

Li +

MeOMeOMeO,

1614

13

LiC104 3M

(2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona)

OH

OHMeO

PhPh

(Ph

11a 61%OMe 11b 78%

MeO

Bt

n-BuLi ZnBr2

MeO RX MeO OMe OMe

10a R=Me10b R=PhCH2

N,N

Bt = benzotriazoI-1-il

Katritzky e col., ref. 6

A cicloadição formal intermolecular [3+2] foi também utilizada na reação entre

p-quinometanos, gerados in situ, e alcenos alifáticos. 7 A proposta mecanística para este

procedimento envolve a oxidação do fenol 12 com DDQ, em nitrometano e LiCI0 4 , que deve

fornecer o p-quinometano 15. O ataque nucleofílico do alceno 13 ao p-quinometano 15

fornece o carbocátion terciário 16, que após uma alquilação de Friedel-Crafts fornece o

indano 17 em bom rendimento (esquema 3).

Esquema 3

17a R = H 89% - 6:117b R=OMe 91% - 6:1

Chiba e col., ref. 7

3

82%

Ts Ts

22

TsDDC), ANHAc

CO2Et

NHAc

CO2Et21

Evidências para a reação de cicloadição intramolecular [2+4] entre um 1,3-

diino e um alcino foram descobertas por Johnson e col. 8 Utilizando este método foi possível

preparar uma mistura do indano 18 e do indeno 19 (esquema 4).

Esquema 4

600°C 2H

1886%

1914%

Johnson e col., ref. 8

Uma outra estratégia utilizada na preparação de derivados de aminoácidos,

que possuem o esqueleto indânico em sua estrutura, foi descrita em 1998 e faz uso da

reação de cicloadição formal [4+2] para fornecer o derivado de aminoácido 22 (esquema

5). 9 Neste procedimento o dieno 21 foi preparado através da reação intramolecular de

metátese de 20. A vantagem deste método encontra-se na possibilidade de preparação de

derivados de aminoácidos a.,a-dissubstituídos, pois existem poucos métodos de preparação

descritos na literatura para os mesmos.10

Esquema 5

Br

Ph 2C=NK2003

EtO2C ^,,,k3r

KOH, n-Bu4NBr

1) HCI 1N NHAc cat. A

2) Ac20, DMAP 'CO2Et 53-75%20

42%

PCy3 ph, 1 ____ ,

—) CI,

____ / 'Ru--'

N / ' \

N Cl / \ PCy3

DMAP (4-N,N-dimetil-amino-piridina) A - Catalisador de GrubbsCy - cicloexil

Kotha e col., ref. 9

A cicloadição [2+2+2] catalisada por ródio, seguida de uma ciclização

catalisada por paládio, foi realizada em uma única etapa por Grigg e col., em 1999.11

Utilizando esta metodologia foi possível obter derivados indânicos altamente

funcionalizados, através do tratamento do iodeto de arila 23 com o catalisador de ródio,

4

58%

Esquema 6

Pd(OAc)2CO2 Me CO (1 atm)

CO2Me(PPh3)3RhCI

PhCH3

Me02C CO2Me23

Esquema 7

X X = X

PdPPh 3 25

/12—O

MeO

X=CO2Me

Ph/ Phdba: dibenzilideno acetona

CO2MeCO2Me

Me02CMe02C

CO2MeCO2Me

26

67%

seguido da adição do catalisador de paládio. O solvente que se mostrou adequado para tal

combinação foi o tolueno (esquema 6).

Grigg e col., ref. 11

Um outro procedimento descrito para a cicloadição intermolecular [2+2+2] de

alcinos foi desenvolvido utilizando paládio como catalisador. 12 A vantagem desta técnica é

que foi possível usar quantidades quase equimolares do mono-alcino e do diino, uma vez

que os procedimentos comuns fazem uso de um grande excesso do mono-alcino para

suprimir a dimerização do diino. Dessa maneira, foi possível obter o indano 26 através da

formação de um paládio-ciclopentadieno, seguido da coordenação seletiva entre o paládio e

o mono-alcino (esquema 7).

Me0 2C CO2Me Pd2(dba)3 X

Me0 2C CO2Me PPh3 X24

Yamamoto e col., ref. 12

Uma outra modificação interessante para a ciclotrimerização [2+2+2] foi

descrita na preparação de indanos, através da reação de cicloadição de diinos, simétricos e

assimétricos, catalisada por níquel. 13 Utilizando este procedimento foi possível obter

indanos em bom rendimento e elevada regiosseletividade, como exemplificado no esquema

8.

5

31 SiMe3

Si(i-Pr)3O

H N2SiMe3 30

Si(i-Pr)3

O

SiMe329

Si(i-Pr)3 Me3SiCHN2

Esquema 8

---- R1

= R2

27

Ph Ph NiBr2(dppe), Zn

CH3CN

Ph

28a R 1 = R 2= CO2Me 82%28b R 1 = CO2 Et; R2 = H 79%

Ph2PPPh2

dope-(1,2-bis(difenil-fosfino) etano)

Cheng e col., ref. 13

Uma outra estratégia descrita para a síntese de indanos envolve a anelação

[4+1] de silil-aril-cetenos com trimetil-silil-diazometano. 14 Através deste procedimento foi

possível obter indanonas em bom rendimento, sendo que o substituinte de silício evita que

ocorra a dimerização e a cicloadição [2+2] do aril-ceteno. O esquema 9 exibe o mecanismo

proposto para esta anelação, que envolve a adição nucleofílica do silil-diazometano ao

ceteno 29 formando o enolato respectivo. O fechamento eletrocíclico deste enolato forma o

derivado 30 que após isomerização fornece a indanona 31. O tratamento da indanona 31

com sílica gel fornece a mono-silil-indanona 32.

Esquema 9

O

Si02

3286%

Danheiser e col., ref. 14

Com base nos exemplos mostrados neste item podemos concluir que a

reação de cicloadição é uma metodologia eficiente para fornecer indanos funcionalizados

em bom rendimento, mas com diastereosseletividade moderada, a qual foi observada em

apenas um exemplo.

6

Pd(OAc) 2 , Et3N,AsPh3

Pd(OAc) 2 , PPh3,TIOAc, Et3N

MeLiTHF

0J\ 36 (87% de 34)H (82% de 35)

1.2.2. Reações de ciclizações 5-exo

A ciclização intramolecular de enamidas com iodetos de arila (33), catalisada

por paládio (reação de Heck) foi descrita por Hallberg e co1. 15 Com esta estratégia foi

possível obter espiro-indanos em bom rendimento (esquema 10). Esta espiro-ciclização

intramolecular foi realizada na presença de um ligante de arsênio e também com acetato de

tálio, sendo que este último suprimiu a isomerização da dupla ligação e forneceu o indano

35 em rendimento maior.

Esquema 10

Hallberg e col., ref. 15

Um outro exemplo de ciclização intramolecular catalisada por paládio foi

descrita por Kündig, que utilizou o complexo de haloareno-crômio 38 como material de

partida para preparação de indanos (esquema 11). Nos experimentos realizados, observou-

se que a coordenação com Cr(CO)3 no indano 39a permaneceu inalterada e não houve

isomerização ao indeno respectivo. 16 Realizando-se a ciclização na presença de CO e

metanol comprovou-se a influência dos elementos quirais presentes no complexo 38, o qual

forneceu o indano 39b em bom rendimento e elevada diastereosseletividade. Esta última foi

governada pela quiralidade planar de 38 e não pelo centro estereogênico benzílico, como

proposto para outras ciclizações. Isto pode ser explicado pelo impedimento estérico

ocasionado entre o grupo Cr(CO)3 e um dos ligantes do paládio, no estado de transição

proposto para a reação de Heck.17

7

n-Bu3SnHAIBN

OH

82%(0C)3Cr/ 41a

OHOH

(0C)3Cri41 b

(1 :1)

Esquema 11

OMe (0C)3Cri

OMe

(+)-39a 85%

OMe(OC)3 Cr / v Cl(- )-38

(0C)3Cr'CO2Me

(+)-39b 73%, >98% de

Pd(OAc)2 , PPh 3 , Et3N, MeCNPd(PPh 3 )4, Et3N, Me0H, CO (4 bar), MeCN, benzeno

Kündig e col., ref. 16, 17

A preparação de um radical arila em um anel coordenado com Cr(CO) 3 e seu

uso em uma reação de ciclização foi realizada pela primeira vez em 2001 pelos mesmos

autores 17 (esquema 12). Este procedimento forneceu uma mistura diastereoisomérica do

indano 41 em bom rendimento, mas sem nenhuma diastereosseletividade, que neste caso

não foi influenciada pela quiralidade planar do material de partida ou pelo estereocentro

benzílico.

Esquema 12

Meme-7\--NNC

CN

AIBN: azo-bis-isobutironitrila

Kündig e col., ref. 17

Outros metais utilizados nas reações de ciclização intramolecular, além do

paládio, são o níquel e o cobre. Estes três metais foram empregados na ciclização 5-exo de

w-haloestéres na presença de CO e acetonitrila para preparação de indanonas (esquema

13).18

8

NaH CO2Et MeCN42

91%

CO2EtCO2Et

43

92% - 012Ni(PPh3)292% - Li2CuCl485% - Cl2Pd(PPh3)2

CO2Me

(20 :1)

pin - pinacol SDS - dodecil sulfato de sódio

5-exo-trig

H'-002Me

94%

ligante:

OH (But)2POH \-41- (CH3)2CI

B(pin)

7-"CO2Me

4485 :15 trans: cis

[Rh(COD)CI]2

ligante, SDS, Na2CO3tolueno/H 20 (1:1)

Esquema 13

(

CO2Et

CO2Et catalisador

Br CO2Et CO (40 atm), NEt3

Negish e col., ref. 18

Um processo de carbociclização "tandem" utilizando um catalisador de ródio

solúvel em água foi empregado para a preparação de indanos. O processo "tandem" ou

"cascata" envolve a formação de várias ligações na molécula do substrato fazendo uso de 1

equivalente do catalisador. O tratamento do boronato 44 com o catalisador de ródio, em

meio aquoso, forneceu indanos funcionalizados com alta diastereosseletividade e em alto

rendimento (esquema 14). 19 A vantagem deste método consiste do uso de água como co-

solvente, o que proporciona benefícios ambientais e econômicos.

Esquema 14

COD - (1,5-ciclo-octadienila)

Lautens e col., ref. 19

A síntese do indano 46 foi efetuada por Smith e col., 20 aplicando-se o

procedimento descrito por Shibasaki-Mori para a transmetalação-ciclização "tandem" do

iodeto de arila 45. A conversão do triflato de vinila à correspondente estanana, com

subseqüente ciclização, forneceu o indano 46, que após desproteção da amina forneceu a

unidade estrutural 47 (esquema 15). A unidade estrutural 47 está presente no Ácido

Nodulispórico A (48), um produto natural que apresenta atividade inseticida comprovada,

além de atividade oral potente para o tratamento de pulgas em cachorros.

9

O OTES - trietilsilila

Me3 SiSnBu3 , Pd(PPh3)4

Bu4NBr, Li2CO3

s,.~CO2H

OH

(+)-Ácido Nodulispórico A (48)

IrHs(P-i-Pr3)2

CN CN

CN CN

CN -IrLn

NIrL,H

Takaya e col., ref. 21

49

CN CN

NH

Esquema 15

Phth - ftaloila

Smith e col., ref. 20

A preparação de cianoenaminas foi descrita por Murahashi e col., 21 que

descobriram um novo método para a adição nucleofilica em nitrilas utilizando um complexo

de irídio de baixa valência. O catalisador de irídio ativa simultaneamente as ligações a-C-H

e a ligação tripla das nitrilas, promovendo dessa forma a adição de nitrilas à tripla ligação

CN. Este processo leva à formação de cianoenaminas, que são intermediários sintéticos

bastante versáteis (esquema 16).

Esquema 16

Uma nova metodologia de ciclização 5-exo foi investigada por Bailey e co1.,22

na ciclização intramolecular de um intermediário benzino-lítio. Este intermediário benzina

(52) foi preparado em 3 etapas a partir de 51 e a ciclização 5-exo-dig forneceu o indano-lítio

53. A reação de 53 com benzaldeído como eletrófilo forneceu o indano-4-substituído 54 em

bom rendimento em um procedimento "one-pot" (esquema 17).

10

TMEDA

Me0H

85%

Esquema 17

Li

3.2 eq t-BuLi

pentano-Et2à

-78°C

1) THF

Li Li

51

Li

-LiF PhCHO

Li 62%

52

53

54

Bailey e col., ref. 22

Uma estratégia descrita pelo mesmo autor para a preparação de indanos 1,3-

dissubstituídos envolve a ciclização do alquil-lítio 56. Esta ciclização forneceu o indano 57

em bom rendimento e elevada estereosseletividade cis, conforme delineado no esquema 18.

A explicação proposta para esta seletividade cis baseia-se nos cálculos computacionais

realizados para o estado de transição proposto para a reação. Com este método foi possível

calcular que a energia livre de ativação para a ciclização do complexo de menor energia cis,

para fornecer o respectivo indano (57a), é menor do que para o trans, favorecendo,

portanto, a formação do indano cis.23

Esquema 18

57a + 57bn-Bu3SnH

88% (1,1 : 1,0)

AIBNMe2NCH2CH2NMe2

TMEDA (tetrametil-etileno-diamina)

Bailey e col., ref. 23

A alta estereosseletividade obtida no procedimento anterior contrasta com a

baixa estereosseletividade da reação radicalar do iodeto 55 com hidreto de tributil estanho e

AIBN para a preparação do indano 1,3-dissubstituído 57 (esquema 18). 23 A reação

apresentou elevada regiosseletividade no fechamento de anel do radical primário gerado.

Um método interessante para a preparação de indanos foi descrito

recentemente por Tsuboi e colaboradores. 24 Neste procedimento a adição nucleofílica

intramolecular do anel aromático ao epóxido (composto 58), na presença de AICI 3 , forneceu

11

59a-sin 59b-anti

a) 3 eq. AICI 3 , 0°C -85% - 40/60 (sinianti); b) H2O

MeO

AICI3Ho

CO2Me

Cl

MeO

MeOMeO

+ , AIC1 3MeO

,CICO2Me

MeO

derivados indânicos em bons rendimentos (esquema 19). O mecanismo proposto pelos

autores mostra a importância do cloreto para formação do produto de ciclização, uma vez

que as mesmas condições reacionais empregadas em substratos que não apresentam cloro

em sua estrutura forneceram produtos de abertura do epóxido em v'ez do produto de

ciclização.

Esquema 19

Tsuboi e col., ref. 24

Concluímos que as reações de ciclização 5-exo constituem uma metodologia

eficiente para a preparação de indanos a partir de substratos aromáticos orto-substituídos

(na maioria dos exemplos) e com boa diastereosseletividade, exceto nos procedimentos em

que são utilizadas reações radicalares.

1.2.3. Reações de ciclizações 5-endo

A reação de ciclização 5-endo foi empregada na síntese enantiosseletiva dos

antagonistas do receptor da endotelina, 63 e 64 (esquema 20).25 A endotelina é um

peptídeo que possui atividade vasoconstritora potente dos músculos vasculares lisos e, por

isso, acredita-se que a mesma seja responsável por diversas doenças cardiovasculares e

pulmonares. Uma possibilidade para o tratamento destas doenças seria a inibição das ações

biológicas da endotelina.26

Os antagonistas da endotelina 63 e 64 foram preparados através da

ciclização 5-endo-trig do brometo 61, catalisada por paládio, o que levou à formação da

indenona 62 em bom rendimento. Após 7 etapas, foi possível obter os antagonistas 63 e 64

com elevada estereosseletividade.

12

PdC12(3\ pph,, K2003

75%

PrO

61

O PrO

OMe

a ou bPrO

BrCH 2CO 2 Me, K 2CO 3 ; LiOHcarbonato de etileno, K 2 CO3 ; LiOH

2 etapas PrO

86%

OMe

RCO2H

o

OJ63 R=CO2H64 R=CH2OH

Me01

Me065

1) Br2,B 2) AgOTf

CH 2 Cl 2 , Me0H

Me0 ,,SeAr BF3.Et20

CH2Cl2Me0

66 Me0 Ph

, +SeArj

68 Ph62% (95% ed)

Ag0Tf =F3CS03-Ag.

SeAr

Me0

Me0 O e )2 O

Esquema 20

OpiperonalPrO, Na0Me

Br83%

60

Clark e col., ref. 25

Um outro exemplo de ciclização 5-endo para preparação assimétrica de

indanos foi descrita por Déziel e co1. 27 Neste procedimento, o sal de

trifluorometanossulfonato do reagente quiral de selênio B foi gerado in situ e a adição

eletrofílica do reagente de selênio à olefina 65 forneceu o intermediário seleno-metoxilado

66. O tratamento de 66 com BF3 produz o intermediário selenirânio 67, cuja ciclização

fornece o indano 68 em bom rendimento e alta diastereosseletividade (esquema 21). A

presença de metanol no meio reacional mostrou-se essencial para se obter os produtos

ciclizados em bom rendimento e alta diastereosseletividade.

Esquema 21

Déziel e col., ref. 27

Podemos concluir que a ciclização 5-endo é um bom método para a síntese

assimétrica de indanos.

13

BF3.Et20

BF3 _

CH2Cl294%

1.2.4. Reações de contração de anel

A contração de anel de alcenos cíclicos com difluoreto de iodotolueno foi

empregada na preparação estereosseletiva de compostos fluorados como, por exemplo, 69.

As mesmas condições reacionais utilizadas foram empregadas na contração de 1,2-

diidronaftalenos, levando à formação de indanos em bom rendimento (esquema 22).28

Esquema 22

a

66%

Me02C

69CO2Me

a

67%

70

a) p-Tol-IF 2, NEt3-5HF, CH2Cl2

Hara e col., ref. 28

A contração de anel foi a metodologia usada também por Kita e col., 1,29 na

primeira síntese assimétrica da Fredericamicina A (1). Neste exemplo, o tratamento do

epóxido dissubstituído 71 com BF 3 promoveu a contração de anel, fornecendo o indano 72

com estereosseletividade elevada (esquema 23).

Esquema 23

Cp000 Cp000 Cp000OMe OMe

71

07

CO2R

CpCOOR - (1S)- (- )-ácido canfânico

Kita e col., ref. 1, 29

Uma outra metodologia para a preparação de indanos, através da contração

de anel envolvendo o uso de sais de tálio(III), será apresentada no item 3 (Resultados e

Discussão).

MeO MeO

72?99% ee

14

a, b, c

73

85%

3 etapas

47%

3 etapas

67%

OH

OH

OH

OAc

OPiv

HO2C-j-,,/\n-°Piv(C00O2

AICI3R

74a R=H74b R=OMe

75a 82%75b 84%

76a 79%76b 76%

Piv0 HO

H2, Pd/C, AcOH

DIBAL-HR v R

1.2.5. Acilação de Friedel-Crafts

A ciclização intramolecular de Friedel-Crafts foi utilizada na preparação da

indanona 73, que é um intermediário na síntese diastereosseletiva do cis e do trans 1,2-

indano-diol (esquema 24). 30 Estes dióis são intermediários-chave na síntese do Indinavir

(2), e podem também ser utilizados na preparação de auxiliares quirais em reações

assimétricas.31,32

Esquema 24

OH

a) AcCI, b) SOCl 2 , c) AICI3

Sengupta e col., ref. 30

A indanona 75 também foi preparada através da acilação de Friedel-Crafts.

Neste procedimento, a conversão do ácido carboxílico 74 ao cloreto de ácido

correspondente, seguida da reação de Friedel-Crafts, forneceu a indanona 75 em bom

rendimento. Transformações subseqüentes forneceram o indano enantiomericamente puro

76 (esquema 25).33

Esquema 25

Piv = (CH 3 )3 CCO-pivaloato

Hanessian e col., ref. 33

A síntese da indanona 79 foi descrita em 2001, para utilizá-la como inibidor da

Rendia luciferase. Esta enzima catalisa a reação de bioluminescência de organismos

marinhos, para emitir luz azul. 34 A indanona 79 foi preparada através da acilação de

Friedel-Crafts do ácido carboxílico 77, como mostrado no esquema 26.

15

o

OH

SOCl2

TiCI450%

OH

MeO MeO MeO77 78 79

Wu e col., ref. 34

4 etapas

16%

Esquema 27NHCH3.HCI

CISO3HCO2H

Cl Cl50%

81

Cl Cl

Indatralina(82)

CN 1) DDQ

2) HCI, H2O

Cl80

Esquema 26

A acilação de Friedel-Crafts foi também utilizada na síntese da Indatralina

(82), um composto não natural, 35 que tem sido estudado por diversos grupos de pesquisa.A Indatralina tem mostrado alta afinidade pelos transportadores de neurotransmissores(serotonina, dopamina, noradrenalina). Acredita-se que o bloqueio destes transportadores

pode contribuir no tratamento de viciados em drogas, como por exemplo a cocaína. 36 No

esquema 27 encontra-se delineada a preparação assimétrica do anel indânico da Indatralina

a partir do ácido carboxílico 80.37

Davies e col. ref. 37

Os exemplos acima mostram que as reações de Friedel-Crafts sãoprocedimentos adequados para a preparação de indanos assimétricos, desde que osubstrato contenha o centro esteoquímico definido previamente.

16

O

O

Me(+) - Ribasina (85)

Pf - 9-fenilfluorenila

PfHNNPf

O n-BuLiBr e O 80%

-H200

(+) - 83

O5 etapas

O/ 53%

(+) - 84

OMe

NCa

57% CO2Et

OMe

a NC

65% CO2Et

OMeCH2Br

CH2Br

OMe

CH2Br

CH2Br

1.2.6. Reações de condensação

Um outro modo encontrado na literatura para se preparar indanos envolve a

ciclização do brometo 83. 38 Esta ciclização foi promovida pela reação de transmetalação do

brometo com n-BuLi, seguido do ataque nucleofílico do carbânion formado à carbonila da

1,3-oxazolidina, o que levou à formação da indanona 84 em bom rendimento (esquema 28).

Este procedimento foi empregado na síntese assimétrica da (+)-Ribasina (85), um alcalóide

isolado de plantas da família Papaveraceae e Fumariaceae.

Esquema 28

Domínguez e col., ref. 38

A preparação de derivados de aminoácidos que apresentam o esqueleto

indânico foi descrita novamente por Kota e col. em 2000, 10 desta vez utilizando catálise de

transferência de fase. Com este procedimento foi possível preparar derivados de

aminoácidos, que possuem o esqueleto indânico, através da bis-alquilação do isociano-

acetato de atila, utilizando K2003 como base e hidrogênio-sulfato de tetrabutil-amônio como

catalisador de transferência de fase (esquema 29).

Esquema 29

a) EtO 2CNC, K2003 , Bu 4 NHSO4 , MeCN, A

Kotha e col., ref. 10

17

R o-Li`

H R OMeOMe

O Me3Si0, H O

OMeR R

(0C)3Cr SiMe3 (0C)3Cr SiMe388

R R(oc)3 c1=[

Li

H RMe3Si0,1 R

O 90 R=CH 2 (CH 2 ) 2 CH2 - 72%

-Me0- 89 R=Me - 70%

Um procedimento para a preparação diastereosseletiva de compostos

policíclicos foi desenvolvido utilizando-se o complexo areno-crômio 88. A partir deste

complexo foi possível preparar indanos em bom rendimento e diastereosseletividade,

através de um processo que engloba três estágios: adição do enolato à carbonila, migração

1,4 do substituinte silil (rearranjo de Brook) e ciclização, conforme descrito no esquema

30). 39 A análise de RMN- 1 H da mistura reacional detectou a presença de apenas um

diastereoisômero.

Esquema 30

(OC)3Cr

Moser e col., ref. 39

Assim como as reações de ciclização 5-exo, as reações de condensação

fazem uso de um material de partida aromático e orto substituído para a preparação de

indanos em bons rendimentos.

1.3. Contração de anel em substratos aromáticos utilizando tálio(III).

Os exemplos pioneiros da reação de sais de tálio(III) com olefinas e cetonas

datam dos anos sessenta e início dos setenta, 40 sendo que a maioria dos trabalhos então

desenvolvidos visava à elucidação do mecanismo da reação. Com a introdução do trinitrato

de tálio (TTN) - reagente facilmente acessível por tratamento do óxido de tálio(III) com ácido

nítrico - no início da década de setenta, por McKillop e Taylor, 41 pode-se dizer que foi

iniciado um estudo mais sistemático sobre a oxidação de substratos insaturados com sais

de tálio(III).

A contração de substratos aromáticos bicíclicos utilizando TTN tem sido

assunto de um número bastante limitado de publicações na literatura.42 Taylor et ai. 43

foram os primeiros a realizar a contração da 1-tetralona utilizando TTN adsorvido em K-10

(Montmorilonite), obtendo o 1-indano-carboxilato de metila (91) juntamente com a 2-metoxi-

1-tetralona (92) (esquema 31). A reação deste mesmo substrato com TTN em metanol levou

a uma mistura de mais de dez produtos.43

18

93

Me0x0MeMe0 H

refluxo, 3hO

72%

CO2Me

O

61%

TTN, TMOF

ta, 48h

CO2Me

TTN, TMOF/MeOH RO

ta, 4-7 dias

Esquema 31

CO2Me TTN.3Me0H/K-10 OMe

91

92

50% *

50% *

* Nenhuma menção foi feita se estes números sereferem aos rendimentos químicos ou cromatográficos

A reação de uma série de cromanonas foi estudada em 1982 por Ciattini et

a1. 44 A reação mostrou-se extremamente dependente do padrão de substituição dos dois

anéis, e nenhuma generalização pôde ser feita. Dois exemplos ilustrativos, utilizando a

cromanona 93, encontram-se no esquema 32.

Esquema 32

TTN, Me0H, HCIO4

TMOF - trimetilortoformiato

Grisar et al. 45 realizaram a contração das cromanonas 94 aos compostos 95,

utilizando TTN em TMOF/MeOH (esquema 33).

Esquema 33

94 95R=0006H4NO2-4 85-90%

=Ac 61%=CH2C6H4 10%

O rearranjo oxidativo de algumas flavononas 46 foi feito utilizando-se TTN na

presença de HCIO4 e TMOF (esquema 34).

19

TTN, TMOF, HC104

O C6H5 ta, 20-30 min

Esquema 34

75%

CO2Me

C6H5

Os trabalhos publicados pelo nosso grupo de pesquisa, que envolvem as

reações com substratos aromáticos bicíclicos e tálio(III), serão citados no item 3 (Resultados

e Discussão).47-50

1.4. Mutisiantol: estrutura e síntese.

O Mutisiantol é um sesquiterpeno fenólico que foi isolado das raízes da

Mutisia homoeantha em 1979, por Bohlmann e colaboradores. 51 Baseando-se em dados

espectroscópicos, tais pesquisadores propuseram a estrutura do novo produto natural como

sendo 96, o qual apresenta uma relação estereoquímica cis entre os substituintes do anel

ciclopentânico. Um outro produto natural havia sido isolado em 1977, da Jungia malvaefolia,

pelos mesmos pesquisadores. 52 Este produto, denominado Jungianol (97) apresenta

características estruturais bastante similares à estrutura proposta para o Mutisiantol, como

pode ser observado na Figura 4.

Figura 4. Estruturas propostas para o Mutisiantol (96) e Jungianol (97) por Bohlmann.

Do ponto de vista biossintético, 52 propõe-se que o Mutisiantol e o Jungianol

são provenientes do bisaboleno, sendo que C deve ser o precursor comum de ambos

(Figura 5).

bisaboleno

96

ti 97

Figura 5. Proposta para a biossíntese do Mutisiantol e Jungianol.

20

CO2H-H20

CO2Et

98 99

P205CO2H CH3S03H

75%100

H2

101BrCH2CO2Et

H2103 + 104

Zn, THF

Pd/C, AcOEt70% 87%(2 :1)

4 etapas

25%

EtO2C

APTS

benzenoCO2Et CO2Et_

Em 1997, Ho e co1. 53 publicaram uma síntese do Mutisiantol, sendo que aproposta sintética descrita poderia também ser utilizada para a síntese do Jungianol.

O material de partida utilizado em tal síntese (indanona 101), foi preparado a

partir da p-metil-acetofenona. 54 A reação de Reformatsky entre esta última e bromoacetatode etila forneceu o hidróxi-éster 98, que após desidratação forneceu 99. A hidrogenação de

99 a 100, seguida do fechamento de anel, forneceu a indanona 101 (esquema 35).Esquema 35

Uma outra reação de Reformatsky entre a indanona 101 e bromoacetato deetila forneceu uma mistura do álcool 102 e dos alcenos 103 e 104, que foi submetida às

condições de desidratação, seguida da hidrogenação catalítica, fornecendo 105 (esquema

36).Esquema 36

Neste ponto os autores observaram a discrepância entre os valores de RMN-1 H do composto sintetizado 105 e os valores descritos para o Mutisiantol e o Jungianol. Osdeslocamentos químicos correspondentes aos prótons metilênicos do ciclopentano, em 1,24

e 2,57 6,, estavam muito diferentes de 1,93, conforme descrito para o Mutisiantol, e 1,98 6,para o Jungianol. Com base nos dados de RMN, os autores concluíram que os compostosrealmente possuíam o esqueleto indânico, mas que a estereoquímica dos substituintes noanel ciclopentânico era trans, e não cis conforme proposto. Esta conclusão foi reforçada

21

Cr(CO)6

52%

CO2Et

Mg, Me0H

71%

CO2Et

12, dioxano, )))60%

BrCH2CO2Et, Zn

MeLiAc20, py, AcODMAP

67%

APTS, PhH AcO

85%

(OC)3Cr.

Me02C''

1 2 , THF

80%

Me02C108

AcCI, AICI3

82%

Me02C

MCPBAAc20, py AcO

56%

Me02C

109

obtendo-se o produto 106 e seus respectivos espectros de RMN, que foram novamente

comparados com os valores de deslocamento químico dos produtos naturais.

Foi então proposta, pelos mesmos autores, uma segunda rota alternativa para

a síntese do Mutisiantol, desta vez com a estereoquímica correta (trans), partindo-se do

composto 103. As tentativas realizadas para sintetizar o Jungianol, partindo-se de 103,

falharam.

Dessa maneira, o composto 103 foi submetido ás transformações descritas no

esquema 37, fornecendo o Mutisiantol (111).

Esquema 37

HO

110

111Mutisiantol

A obtenção do intermediário 108 (análogo trans do éster etílico 105, esquema

36), foi efetuada em 3 etapas a partir de 103. Acilação do anel aromático, seguida de uma

reação de Baeyer-Villiger, forneceu o acetato 109. Este foi então transformado em 110 em 2

etapas, pois houve necessidade de uma esterificação do fenol intermediariamente formado

durante a reação com excesso de MeLi. Finalmente, 110 forneceu o Mutisiantol (111) em

mais 2 etapas.

22

desproteção HO

_redução MeO

_eliminação MeO

114

contração MeOde anel

1157-0Me

Me0OH

113

olefinação hidrólise

2. OBJETIVOS

O objetivo principal do presente projeto consiste na síntese total do Mutisiantol (111),

conforme a seqüência sumarizada no esquema 38.

Em nossa proposta de síntese, a etapa chave consiste da contração de anel do 1,2-

diidronaftaleno 114 promovida por TTN, para fornecer o indano 115 com a configuração

trans entre os dois substituintes do anel ciclopentãnico, de acordo com estudos preliminares

realizados em nosso laboratório.47

Esquema 38

Paralelamente, planejamos também o estudo da reação de contração de anel

de uma série de 1,2-diidronaftalenos e de 1-tetralonas com sais de tálio(III), visando ampliar

e complementar os estudos iniciados anteriormente em nosso grupo de pesquisa.55

23

O

O OOMeO„," O

(CF3C0)20/OH CF3CO2H

97%AICI3118 12080%

H2

Pd/C

94%112122

Cr0 3 MeO

H+

55%

1) MeMg1 MeO

2) H+

90%121 123

3 — RESULTADOS E DISCUSSÃO

3.1. Preparação da tetralona 112.

A tetralona 112, material de partida mostrado no esquema 38, foi preparada a

partir do 2-metil anisol (118), empregando reações descritas na literatura por Ayyangar e

co1. 56 (esquema 39). Em algumas etapas, os procedimentos foram modificados, em vista

dos baixos rendimentos obtidos utilizando as condições descritas.

Esquema 39

A primeira etapa delineada no esquema 39 consiste em uma acilação de

Friedel-Crafts de 118 com anidrido succínico na presença de AlC13.

A metoxila do 2-metil-anisol (118) é um ativante moderadamente forte das

posições orto e para, mas foi obtido apenas o produto de substituição eletrofílica aromática

na posição para (119) em 80% de rendimento, utilizando-se nitrobenzeno como solvente e

mantendo-se a temperatura do meio reacional entre 0-5°C.

A redução da carbonila de 119, para fornecer o ácido carboxílico 120 foi feita

utilizando-se as condições de Clemmensen, que consistem do uso de amálgama de zinco

(Zn/Hg) em ácido clorídrico. A reação foi feita seguindo o procedimento descrito, 57 em vez

do método descrito por Ayyangar e col., 56 pois neste último os autores não deixam claro se

a amálgama de zinco foi utilizada na reação.

A ciclização do composto 120 à tetralona 121 foi feita utilizando-se uma

mistura de ácido trifluoroacético e anidrido trifluoroacético. A ativação da carbonila do ácido

carboxílico 120 através da formação do anidrido 124 (esquema 40), promove uma acilação

do tipo Friedel-Crafts, 58 levando à formação da tetralona 121 em excelente rendimento.

24

Esquema 40

O(CF3C0)20/

OH CF3CO2H Me°

O

CF3

120

124

121

A reação da tetralona 121 com iodeto de metil magnésio, seguida do

tratamento com solução aquosa de HCI 10% (em vez de H 2SO4 50% como descrito por

Ayyangar 56 ) forneceu o diidronaftaleno 122 em excelente rendimento (90%).

A hidrogenação do diidronaftaleno 122, utilizando Pd/C 10% como catalisador

e sob pressão (6 atm), forneceu o composto 123 em 94% de rendimento

A oxidação benzílica de 123 foi realizada com trióxido de crõmio em meio

ácido para fornecer a tetralona 112 em 55% de rendimento.

3.2. Redução e desidratação das tetralonas 112 e 126.

Dando seqüência à síntese do Mutisiantol (111) delineada no esquema 38

(pag. 23), as próximas etapas são a redução da tetralona 112 e a desidratação do álcool

assim obtido. Como primeira tentativa da redução seguiu-se um procedimento que faz uso

de NaBH 4 em metanol, e que foi utilizado por Silva Jr. 47 na redução de 1-tetralonas

semelhantes.

NaBH 4 é um reagente bastante seletivo, e por isso bastante utilizado,

reduzindo aldeídos, cetonas e cloretos de ácido na presença de outros grupos funcionais

susceptíveis à redução. Metanol e etanol são os solventes mais utilizados nas reduções com

NaBH 4 , devido à excelente solubilidade do hidreto nos mesmos.58

A tetralona 112 foi então tratada com 1 equivalente de NaBH 4 em metanol

anidro e a temperatura ambiente por 4 horas. Após os procedimentos normais de extração

dos produtos, obteve-se o álcool 113 em 10% de rendimento, juntamente com uma mistura

contendo o éter metílico 125 e o produto de desidratação 114 em 53% de rendimento, na

proporção de 4:1, respectivamente, que foi determinada através da análise do espectro de

RMN- 1 H da mistura obtida. Houve recuperação de 21% do material de partida (experimento

1). Foram testadas outras condições reacionais, com o objetivo de obtermos apenas o álcool

113 e os resultados estão resumidos na Tabela 1.

25

112 126oO

MeOMeO

Tabela 1. Resultados obtidos nas reduções de 1-tetralonas com NaBH4.

Exp. Tetralona Eq. de

NaBH 4Solvente M.P. recup.

(%)Produtos obtidos

1MeO

le•112

O

1,0 Me0H 21

MeO

113 OH10%

Me0Me000 elei125 114OMe

(4:1) - 53%

2 112 1,7 Me0H 3113 - 10%

125+114 (4:1)— 77%

3 Me0 Ó*

126 O

1,1 Et0H 14 Me0e*

127 OH37%

4 126 1,0 Me0H 35

127 — 9%

Me0, I

OMe49%

Elevando-se a quantidade de NaBH 4 para 1,7 equivalentes (experimento 2),

aumentou-se o rendimento da mistura do éter metílico 125 e do produto de desidratação 114

(4:1) para 77%. Também neste caso houve recuperação do material de partida (3%).

Em vista destes resultados insatisfatórios, resolvemos estudar outras

condições reacionais de redução, utilizando a 6 - metóxi - 1 - tetralona (126), que é um

composto comercial, como molécula-modelo, já que ela apresenta o grupo metoxila em

para. assim como na tetralona 112 (Figura 6).

Figura 6. 6-metóxi-1-tetralona (126) como molécula-modelo sara a tetralona 112.

Um outro solvente bastante utilizado, além do metanol. nas reduções com

NaBH 4 , é o etanol, no qual a solubilidade do NaBH 4 é menor (4g/100g) do que em metanol

(16,4g/100g). 58 Assim, etanol foi utilizado e a adição de NaBH.: foi feita a -5°C, segundo um

26

Me0 APTS MeO

131128

70%

+ m.p.OMe

21%

NaBH4 MeO

43% 17%

procedimento descrito, 59 buscando desse modo evitar a formação do éter metílico e elevar

o rendimento reacional. No entanto, não se obteve sucesso nos experimentos realizados

nestas condições reacionais, conforme discutido a seguir.

Na primeira tentativa adicionaram-se 1,1 equivalente de NaBH 4 a uma

solução da 6-metóxi-1-tetralona (126) a -5°C, utilizando-se etanol como solvente. A reação

foi acompanhada por cromatografia em camada delgada e cromatografia gasosa e, após os

procedimentos normais de extração e purificação dos produtos, obteve-se o álcool 127 em

apenas 37% de rendimento, além de outros subprodutos não identificados (experimento 3).

Houve recuperação de 14% do material de partida 126.Numa outra tentativa, utilizou-se metanol como solvente, 1 equivalente de

NaBH 4 e a -5°C. O álcool 127 foi obtido em 9% de rendimento e o éter metílico respectivo

em 49% de rendimento. Houve recuperação de 35% do material de partida (experimento 4).

O tratamento do éter metílico obtido com H 3 PO4 não forneceu o produto de desidratação

esperado.

Buscando-se na literatura procedimentos de redução da 6-metóxi-1-tetralona

(126), encontrou-se um método que utiliza 0,5 equivalente de NaBH 4 em etanol e refluxo,

seguido da desidratação do álcool correspondente (127) com ácido p-toluenossufônico

(APTS) e refluxo em benzeno com eliminação azeotrópica de água.6°

Estas condições foram utilizadas e, após 15 minutos de refluxo, o álcool 127

foi isolado e em seguida submetido às condições de desidratação com APTS em benzeno,

utilizando-se Dean-Stark. Após os procedimentos normais de extração, obteve-se o

diidronaftaleno 128 em 70% de rendimento, calculado a partir da 6-metóxi-1-tetralona.

Recuperou-se, no entanto, 21% do material de partida (entrada 1, esquema 41).

Na tentativa de que o material de partida fosse totalmente consumido, elevou-

se o tempo de refluxo da redução para 3 horas. Desse modo, após a etapa de desidratação

e extração dos produtos, obteve-se o diidronaftaleno 128 em 43% de rendimento e o dímero

131 em 17% de rendimento (entrada 2, esquema 41).

Esquema 41

OMe

27

OMe

OMe131

Este dímero se formou, provavelmente, durante a etapa de desidratação e, o

mecanismo sugerido para tal formação está resumido no esquema 42, onde o ataque

nucleofílico do diidronaftaleno 128 ao álcool protonado 129, leva à formação do carbocátion

benzílico 130, que após abstração de um próton fornece o dímero 131.

Esquema 42

OMe

-H20

128

OMe130

Outros testes foram realizados para determinar o tempo de refluxo ideal

durante a redução e a desidratação, de modo que o material de partida fosse totalmente

consumido e não houvesse formação do dímero 131, mas todos sem sucesso. A Tabela 2

resume os resultados acima descritos.

Tabela 2. Resultados obtidos nas reduções de 1-tetralonas com NaBH 4 em etanol e sob refluxo.

Exp. Tetralona Eq. de Tempo M.P. recup. Diidronaftaleno Dímero

NaBH4 (%) (%) (%)

1 126 0,5 15 min 21 70 -

2 126 0,5 3 h - 43 17

3 112 0,5 3 h 27 48 -

4 112 0,7 3 h 27 41

Com base nos resultados resumidos na tabelas 1 e 2, concluímos que a

melhor condição reacional é a descrita no experimento 1 da tabela 2, apesar da recuperação

de material de partida, o que nos levou a testar o comportamento da tetralona 112 frente a

estas condições reacionais (experimento 3, tabela 2). Neste caso, somente após 3 horas de

refluxo a tetralona 112 deixou de ser consumida e o álcool 113 foi então isolado em seguida

submetido às condições de desidratação. Após os procedimentos normais de extração dos

produtos e purificação, obteve-se o diidronaftaleno 114 em 48% de rendimento, com

recuperação de 27% do material de partida (entrada 1, esquema 43).

Buscando o consumo total do material de partida, aumentou-se a quantidade

de NaBH4 para 0,7 equivalentes. O álcool 113 foi isolado e submetido às condições de

desidratação, obtendo-se o diidronaftaleno 114 em 41% de rendimento, com recuperação de

27% do material de partida (entrada 2, esquema 43).

MeO Me0,-H+

28

48% 27%41% 27%

114113 OH

NaBH4 MeO

Me0H+ m.p.

Esquema 43

Em vista da proporção da tetralona 112 (27%) que, assim como a 6-metóxi-1-

tetralona (126), não foi consumida nas reações descritas acima, resolvemos utilizar o LiAIH4

como agente redutor nos testes seguintes, mas primeiro utilizando a 6-metóxi-1-tetralona

(126) como molécula-modelo.

O LiAIH 4 é um dos reagentes redutores mais poderosos para substratos

orgânicos. Ele rapidamente reduz a maior parte dos compostos carbonílicos, incluindo

aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, anidridos, cloretos de ácidos, ésteres, lactonas,

etc. 58 É razoavelmente solúvel em éteres e, assim, usualmente utilizado com éter etílico,

THF e dioxano. Em geral, 1 equivalente de LiAIH 4 ou mais são adicionados ao composto

carbonilico para redução completa.

Dessa forma, a 6-metóxi-1-tetralona (126) foi tratada com 1 equivalente de

LiAIH 4 em THF. Após os procedimentos normais de extração dos produtos, obteve-se o

álcool 127 em 96% de rendimento bruto. O álcool 127 obtido foi então submetido às

condições de desidratação, refluxando-se em benzeno, com uma quantidade catalítica de

APTS e com o uso de Dean-Stark. Após a extração dos produtos, obteve-se 95% de

rendimento do dímero 131 (entrada 1, esquema 44).

Desse modo, resolvemos testar um outro procedimento que utiliza H3PO4

85% em THF e refluxo na desidratação de álcoois semelhantes.47

Utilizando-se essas condições, a reação de desidratação forneceu o

diidronaftaleno 128 em 81% de rendimento bruto, sendo o rendimento bruto para as duas

etapas (redução e desidratação) igual a 78% (entrada 2, esquema 44).

29

1149% 35%

114

Esquema 44

OMe

Me0 LiAIH4 Me0

96%

Me0+

OMe 128 131

APTS, refluxo 95%

H 3 PO4 , refluxo 81%

O mesmo procedimento descrito na entrada 2 foi utilizado para a redução e

desidratação da tetralona 112, que foi então tratada com 1 equivalente de LiAIH 4 em THF,

obtendo-se o álcool 113 em 89% de rendimento bruto. Este álcool foi então refluxado com

H 3 PO4 85% em THF, levando à formação do diidronaftaleno 114 em 9% de rendimento e do

dímero 134 em 35% de rendimento (esquema 45), sendo, portanto, um método ineficiente

para a redução e desidratação da tetralona 112.

Esquema 45

OMe

O mecanismo para formação do dímero 134 é análogo ao mecanismo

proposto para a formação do dímero 131 (esquema 42) e está delineado no esquema 46.

Esquema 46

OMe OMe

30

Esquema 48

contraçãode anel desproteção

MeO MeOredução MeO

eliminação128

HOdesproteção

137

MeOolefinação

136

MeO

H

Um outro método encontrado para redução e desidratação de 1-tetralonas

utiliza um grande excesso de NaBH 4 (5,1 equivalentes) e uma mistura de THF e metanol

(1:4) como solvente. 61 O álcool bruto isolado é então diluído em benzeno e após a adição

de alguns cristais de APTS, o meio reacional é agitado à temperatura ambiente até a

desidratação se completar. Este procedimento foi utilizado na redução e desidratação da 6-

metóxi-1-tetralona (126), obtendo-se o diidronaftaleno 128 em 71% de rendimento a partir

da tetralona 126.

Em vista desse bom resultado, a tetralona 112 foi então submetida às

mesmas condições reacionais. O álcool 113 obtido foi diluído em benzeno e agitado com

uma quantidade catalítica de APTS à temperatura ambiente. Após os procedimentos

normais de extração e purificação, obteve-se o diidronaftaleno 114 em 74% de rendimento a

partir da tetralona 112 (esquema 47).

5 eq.NaBH4

Me0H,THF

Esquema 47

RMeO

R

O

OHR=H (126)

R=H (127)

R=H (128) - 71%R=Me (112)

R=Me (113)

R=Me (114) - 74%

Dessa maneira, as etapas de redução e desidratação foram finalmente

otimizadas, utilizando-se 5 equivalentes de NaBH 4 e uma mistura de THF e metanol. Neste

ponto, decidimos testar a seqüência sintética proposta no esquema 38 (pag. 23)

primeiramente na síntese do composto-modelo 138, através da rota delineada no esquema

48. Uma vez otimizadas as condições reacionais, as mesmas poderiam ser utilizadas na

síntese do Mutisiantol (111).

31

3.3. Síntese do composto-modelo 138.

3.3.1. Reação do diidronaftaleno 128 com TTN

Nosso grupo de pesquisa descreveu recentemente a utilização do TTN na

contração de diidronaftalenos, 47 fornecendo compostos indânicos em ótimos rendimentos.

De todas as condições testadas, a que fornece maior proporção do produto

de contração 140, em relação ao derivado glicólico 141, é a que faz uso do

trimetilortoformiato (TMOF) como solvente (esquema 49).

Esquema 49

MeOOMe OMe

1,1 eq TTN OMe

0°C, 5 min

OMe OMe140 141

Me0H 72% 15%

TMOF 77% 10%

Substratos contendo a metoxila em para, como os compostos 114 e 128,

ainda não haviam sido estudados frente às condições de contração de anel com TTN.

Assim, o diidronaftaleno 128 foi submetido ao tratamento com 1,1 equivalente de TTN em

TMOF a 0°C, agitando-se até precipitação do sal de tálio(I) o que levou 1 minuto. Após os

procedimentos de extração e purificação, obteve-se o acetal 135 em excelente rendimento

(92%). O esquema 50 apresenta um possível mecanismo para esta reação, sendo que o

metanol presente no meio reacional é proveniente da reação do TMOF com as moléculas de

água presentes na esfera de coordenação do sal de tálio (TI(NO) 3 .3H 2 0).43 O mecanismo

proposto envolve a adição eletrofílica do tálio(III) à dupla ligação o que leva à formação do

íon telônio I, que seguido do ataque nucleofílico pelo metanol forma o aduto oxitaliado II. A

inversão conformacional do anel de 6 proporciona a anti-periplanaridade adequada ao

rerranjo (III). O intermediário IV sofre um novo ataque nuclefílico pelo metanol formando o

indano 135.

OMe139

32

-H+-ONO2-

02NO„ONO2TI ( ONO2)3 TI" Me0H

MeO02NO

02 N0 TI

OMeOMe OMe

Esquema 51

MeO MeOTFACHCI3

OMe 136135

Esquema 50

MeO. OMe H2O 0+ 2MeOH

H OMe H+ OMe

02NO\TI 0**,

02N0/,) meo.III

OMe OMe Me0H MeO

-H+ OMe

-0NO2- MeO/-TIONO2

IV 135

Comparando-se os esquemas 49 e 50, podemos observar que a presença da

metoxila em para do carbono que migra no anel aromático favorece o rearranjo, devido ao

seu efeito doador de elétrons. Como conseqüência, obtém-se o produto de contração em

rendimento maior do que no esquema 49.

Com o bom resultado obtido na preparação do acetal 135, prosseguiu-se para

o estudo da próxima etapa, que é a hidrólise do citado acetal ao aldeído 136.

3.3.2. Hidrólise do acetal 135

A hidrólise do acetal 135 foi realizada utilizando-se ácido trifluoracético em

clorofórmio a 0°C. 62 Após 14 horas de agitação sob essa temperatura, foi possível obter o

aldeído 136 (esquema 51) em 86% de rendimento e 100% de pureza (determinada por CG),

sendo desnecessária, portanto, a purificação em coluna cromatográfica.

MeO H

Elevando-se a temperatura do meio reacional até a temperatura ambiente,

obteve-se o aldeído 136 em rendimento maior (98%) e com tempo reacional menor

(3 horas). A pureza neste caso também foi de 100% (CG). Em vista deste bom resultado,

iniciamos os estudos da reação de Wittig entre o aldeído 136 e a ilida de fósforo 143.

33

PPh3 MeO Me0

137

MeO143

THF

H136

+ outrossubprodutos

3.3.3. Reação de Wittig

A reação de Wittig é um dos métodos sintéticos mais importantes em síntese

orgânica, pois através dela é possível preparar olefinas a partir de aldeídos ou cetonas, em

bons rendimentos.58

A ilida de fósforo a ser utilizada para a preparação dos compostos 117

(esquema 38, pag. 23) e 137 (esquema 48, pag. 31) foi obtida através da seqüência

mostrada no esquema 52.63

Esquema 52

Br

Br + Ph3P 150°C PPh3 n-BuLi PPh 3 PPh3

142

143

A preparação do sal de fosfônio 142 foi feita em ampola selada, uma vez que

o 2-bromo-propano tem ponto de ebulição de 59°C. Após 24 horas de aquecimento a 150°C,

obteve-se o sal de fosfônio 142 em rendimento quantitativo. O tratamento deste com n-BuLi

em THF 63,64 forneceu a ilida 143.

Nos testes preliminares da reação de Wittig, uma solução da ilida 143 em

THF, contendo 20% de excesso estequiométrico, foi adicionada a uma solução do aldeído

136 em THF. 64,65 Após os procedimentos de extração, obteve-se a olefina 137 em apenas

8% de rendimento, junto à indanona 144 em 33% de rendimento, e vários outros

subprodutos não identificados (esquema 53).

Esquema 53

Um dos motivos que poderia explicar esse baixo rendimento é a presença de

um hidrogênio a carbonílico no aldeído 136, que na presença de bases fortes, como a ilida

143, formaria o enolato correspondente, promovendo desse modo condensações aldólicas e

reações relacionadas.

Para evitar que essas condensações do tipo aldol ocorram, é necessário que

o controle seja cinético. 58 Desse modo, o aldeído deve ser adicionado à solução da ilida

143 lentamente e em baixa temperatura, para que assim que entre em contato com o meio

reacional, seja rapidamente consumido, fornecendo a olefina e evitando as reações de

34

condensação. Além disso, devem ser utilizados tempos reacionais curtos, para que o

controle cinético seja favorecido.66

O mecanismo através do qual ocorre a formação da indanona 144 não foi

esclarecido por nós, mas a comparação dos espectros de RMN e de massas obtidos com os

desse produto comercial 67 não deixa dúvidas a respeito da atribuição feita para essa

estrutura.

Foram testadas outras condições reacionais, com o objetivo de aumentar o

rendimento e evitar a formação da indanona 144. Os resultados obtidos estão resumidos na

Tabela 3.

Tabela 3. Resultados obtidos nas reações de Wittig com a ilida 143 e o aldeído 136.

Exp. N2 de eq. Tempo Solvente Temp. Rend. 144 Rend. 137 m.p

143 (°C) (%) (%) (%)

1 1,2 3 h THF O 33 8 -

2 1,0 50 min THF 10 9 22 22

3 1,2 1,5 h THF 10 - 12 -

4 1,0 3 h THF ta 7 20 -

5 1,0 25 min THF 10 - 33 15

6 1,0 10 min THF 10 - 13 -

7 1,0 8 h THF -40 25 11 11

8 1,0 1,5 h Éter etílico 10 - 13 -

9 a 1,0 30 min THF 10 2 54 20

a) Neste experimento foi utilizada forte pressão de nitrogênio

O aumento da temperatura para 10°C e a diminuição do tempo reacional para

50 minutos (experimento 2), conforme procedimento encontrado na literatura 66 (que envolve

aldeídos alifáticos que também possuem hidrogênio Ct. carbonílico), proporcionou um

rendimento maior para o produto 137 (22%). No entanto, como houve recuperação de

material de partida (22%), no experimento seguinte elevou-se o número de equivalentes do

sal de fosfônio 142 para 1,2, para garantir dessa forma a formação de pelo menos 1

equivalente da ilida 143. O tempo reacional também foi aumentado e a olefina 137 foi obtida

em apenas 12%.

No experimento 4, aumentaram-se o tempo reacional e a temperatura, mas

utilizou-se 1 equivalente da ilida, o que levou à formação do produto desejado 137 em 20%

de rendimento e da indanona 144 em 7%.

No experimento seguinte, foi utilizado um tempo reacional menor (25 min),

para favorecer o controle cinético e evitar a formação de subprodutos, e 1 equivalente da

ilida, obtendo-se o produto desejado em 33% de rendimento, com recuperação de 15% do

material de partida. Com essa pequena melhora no rendimento, outro teste foi realizado,

35

MeO

136\Li H

\SiMe3145

MeO

diminuindo-se o tempo reacional para 10 min (experimento 6), mas o produto 137 foi obtido

em 13% de rendimento.

A redução da temperatura para valores inferiores a 10°C prejudicou a reação,

como mostra o experimento 7, onde foi utilizada a temperatura de -40°C. Nesse caso, o

tempo reacional precisou ser elevado para 8 horas e, mesmo assim, recuperou-se 11% do

material de partida. Nestas condições, a formação da indanona 144 foi favorecida (25% de

rendimento), enquanto que a olefina 137 foi obtida em 11%.

A mudança de solvente de THF para éter etílico, utilizado nos procedimentos

descritos para aldeídos alifáticos, 66 também não forneceu bons resultados, pois a olefina

137 foi obtida em apenas 13% de rendimento.

A reação de Wittig com o aldeído 136 foi repetida outras vezes para

prosseguirmos com a rota sintética, e em um dos experimentos foi possível constatar a

importância de uma forte pressão de nitrogênio sobre a mistura reacional. Sob estas

condições, o produto 137 foi obtido em 54% de rendimento, com recuperação de 20% do

material de partida impuro. A indanona 144 foi obtida em apenas 2% de rendimento

(experimento 9).

Apesar do rendimento da reação ter sido bem melhorado, recuperamos uma

quantidade significativa do material de partida (20%). Dessa maneira, resolvemos testar

outras alternativas para a preparação da olefina 137, com o intuito de obter resultados

melhores.

3.3.4. Olefinação de Peterson

A olefinação de Peterson envolve a reação de um a-lítio-silano com um

aldeído ou cetona, seguida da eliminação de HOSiR 3 . É uma alternativa bastante útil para a

reação de Wittig, mas o método é limitado, pois muitas vezes os compostos de silício

precisam ser preparados. 68 No nosso caso, o a-lítio-silano necessário para a olefinação de

Peterson é o organo-lítio terciário 145, que reagindo com o aldeído 136 deve fornecer o

álcool 146. Este, por sua vez, é então tratado com KH em THF 68 para fornecer a olefina 137

(esquema 54).

Esquema 54

36

)(SPh

SiMe3147

THFLi

THFDMAN LDMAN

Li

SiMe3145

Um método bastante comum para a preparação de organo-lítios é a litiação

redutiva. 69 Desde sua descoberta, em 1978, 70 esse método demonstrou ser bastanteversátil, sendo inclusive um dos raros métodos para a preparação de organo-lítios

terciários. 89 Nesta metodologia é gerado um ânion-radical aromático, utilizando lítio comocontra-íon, e na presença de THF como solvente.

A metodologia encontrada na literatura" para a preparação do organo-litio145 faz uso da litiação redutiva, promovida pelo 1-(dimetilamino)naftaleneto de lítio

(LDMAN), e do a-(feniltio)silano 147, como mostrado no esquema 55. O LDMAN épreparado in situ por tratamento do 1-(dimetilamino)naftaleno (DMAN) com lítio.

Esquema 55

O composto 147, por sua vez, foi obtido através da seqüência mostrada no

esquema 56.68,71Esquema 56

2 eq.PhSHO HCI (g)

83%

\/SPh

SPh148

LDMAN

CISiMe359%

SPh

SiMe3147

O tratamento da acetona com 2 equivalentes de tiofenol e HCI gasoso,71

gerado durante a reação, 57 forneceu o cetal de enxofre 148 em 83% de rendimento. O cetal148 foi então tratado com 2,6 equivalentes de LDMAN e após 15 min de agitação a -72°C,foi adicionado cloro-trimetilsilano, obtendo-se após 1 min de reação, o composto 147 em59% de rendimento (as reações de litiação redutivas devem ser feitas em temperaturas

baixas para evitar a remoção de um próton da posição 2 do THF70).

Um mecanismo proposto para a litiação redutiva é mostrado no esquema 57.O passo determinante da velocidade é a transferência do elétron do ion radical aromático

para o sulfeto.70

Esquema 57

RSPh + Li +Me2NC i oH 7 e(RSPh)' Li+ + Me2NCi0H7

(RSPh)' Li +R• + PhSLi

R• + Li+ Me2 NC 1 oH 7 -9RU+ +Me2NC10H7

37

4%

LDMAN

)(SPh

SiMe3147 THF THF

144 O10%

Me0

Me0

146

Li

SiMe3145

Me0

Me0149 OMe

+ 1366%

9%

Assim, a uma solução do organo-lítio 145 em THF foi adicionado o aldeído136, obtendo-se o álcool desejado 146 como componente minoritário (4%) de uma misturacomplexa de produtos (esquema 58). Houve recuperação de 6% do aldeído 136.

Esquema 58

A purificação em coluna cromatográfica do produto bruto obtido tambémpossibilitou o isolamento de um dos subprodutos em 9% de rendimento. Através da análisede seus espectros de RMN, foi possível sugerir a estrutura 149, pois o espectro de RMN-13C

apresentou 3 metoxilas (55,81; 55,87; 55,91 6) e o espectro de RMN- 1 H apresentou 2

singletos de prótons aromáticos (6,57; 6,86 .3). Outro subproduto isolado em 10% de

rendimento foi a indanona 144, obtida também na reação de Wittig (esquema 53, pag. 34).Não foi possível esclarecer o mecanismo de formação desses produtos.

Normalmente, nas reações de litiação redutiva é utilizado um excesso de 2,4-2,5 equivalentes de LDMAN, para compensar o efeito da formação de óxido de lítio quecobre os fios de lítio metálico quando estes ficam estocados em óleo mineral. O óxido deRio pode evitar a formação do ânion-radical e por isso deve ser retirado antes do lítio serutilizado na reação. No experimento realizado acima (esquema 58), utilizou-se um excessode 6,6 equivalentes de LDMAN, uma vez que na presença de 2,4 equivalentes de LDMANrestaram 48% do cetal de silício 147 no meio reacional, 31% do aldeído 136 e houveformação de apenas 3% do álcool 146 (proporções determinadas por CG). Neste casohouve também a formação de 9% do éter 149.

A cor da solução de LDMAN em THF é azul-esverdeada e dessa maneira éfácil visualizar se o reagente foi formado ou não. No entanto, sua preparação é bastantetrabalhosa, devido ao reaparecimento da capa de óxido de lítio (retirada anteriormente) e àalta sensibilidade do reagente às condições de umidade do laboratório, temperatura evelocidade de agitação do meio reacional. Houve bastante dificuldade na preparação domesmo e, devido ao baixo rendimento obtido do álcool 146, esta alternativa foi descartada.

38

2 eq.PhSeHO

HCI (g)85%

Esquema 59

SePh 1 eq. n-BuLi

SePh THF

150

Li

SePh

151

3.3.5. Preparação do [3-hidroxi-seleneto 152

Os, p-hidroxi-selenetos são importantes intermediários em síntese orgânica,

pois através deles é possível preparar diversas classes de compostos, como álcoois alílicos,

epóxidos, compostos carbonilicos a,(3-insaturados e olefinas. A preparação de 3-hidroxi-

selenetos, seguida da eliminação de PhSeOH para fornecer olefinas, pode então ser uma

alternativa interessante para a reação de Wittig.72

Os 3-hidroxi-selenetos podem ser preparados através da reação entre um a-

selenoalquil-lítio e um composto carbonílico. O a-selenoalquil-litio, por sua vez, pode ser

preparado através da clivagem de cetais (ou acetais) de selênio com n-BuLi.73

O cetal de selênio 150 foi preparado através de uma metodologia descrita na

literatura, 74 que faz uso de selenofenol e HCI gasoso, gerado durante a reação. 57 Obteve-

se, dessa maneira, o cetal 150 em 85% de rendimento (esquema 59). O a-selenoalquillítio

151 foi gerado in situ através do tratamento do cetal 150 com 1 equivalente de n-BuLi em

THF.75

O aldeído 136 foi então adicionado a uma solução do a-selenoalquil-litio 151

e, após 30 minutos de reação, 75 obteve-se o produto desejado 152 em 42% de rendimento.

Outras condições reacionais foram testadas com o objetivo de aumentar o rendimento de

152, conforme está resumido na Tabela 4.

Tabela 4. Resultados obtidos nas reações com o a-selenoalquil-lítio 151 e o aldeído 136.

MeO

\(Li

/SePh151

em Oo

THF

Exp. BuLi Solvente Temp.(°C) Tempo 152

(%)

m.p.

(%) •

1 n THF -72 30 min 42 13

2 n THF/hexano -72 1,5 h 42 6

3 n THF -40 2 h 38 5

4 sec éter etílico -72 2,5 h 36 -

*Valores determinados por CG

39

Os melhores rendimentos de f3-hidroxi-selenetos são obtidos nas

temperaturas mais baixas possíveis e em solventes menos polares, pois essas condições

diminuem a basicidade do a-selenoalquil-lítio e aumentam sua nucleofilicidade. 72 Desse

modo, no experimento 2 foi adicionado um volume de hexano igual ao do procedimento

encontrado na literatura, que faz uso de THF-hexano (2:0,6) na reação entre o a-

selenoalquil-lítio 151 e benzaldeído. 75 Dessa maneira, o produto desejado 152 foi obtido

com o mesmo rendimento do experimento 1 (42%).

Com o objetivo de que todo o aldeído fosse consumido durante a reação,

aumentou-se a temperatura do meio reacional para -40°C (experimento 3) o que forneceu o

produto 152 em rendimento um pouco menor (38%) que os obtidos anteriormente (42%).

Houve ainda recuperação de 5% do aldeído 136 e, possivelmente, uma pequena

decomposição do a-selenoalquil-lítio 151, uma vez que em temperaturas entre -50°C e 0°C

a maioria dos a-selenoalquil-lítios tende a se decompor.75

A mudança de solvente de THF para éter etílico é muitas vezes uma boa

alternativa para fornecer p-hidroxi-selenetos em bons rendimentos. 72 Por exemplo, na

reação do a-selenoalquil-lítio 151 com a 2,2,6-trimetil-cicloexanona em éter etílico obteve-se

o 3-hidroxi-seleneto desejado em 84%, enquanto que em THF o produto não foi formado.76

No experimento 4 utilizou-se éter etílico em vez de THF, sendo que neste solvente o a-

selenoalquil-lítio 151 deve ser preparado com sec-BuLi. 75 No entanto, o produto desejado

152 foi obtido com rendimento inferior aos outros (36%).

Um grande número de reagentes é adequado para a conversão de 3-hidroxi-

selenetos em olefinas, e todos estes convertem o grupo hidroxila em um "leaving-group"

melhor. A preparação da olefina 137 foi primeiro realizada com cloreto de mesila e

trietilamina utilizando diclorometano como solvente, 73 o que levou à formação da olefina

137 em 41% de rendimento (esquema 60).

Esquema 60

MeOMsCI (41%)SOCl2 (73%)

MeO

A mesma conversão foi realizada utilizando cloreto de tionila e trietilamina em

diclorometano como solvente. 77 Este procedimento mostrou-se superior ao anterior, pois

forneceu a olefina 137 em rendimento melhor (73%).

Considerando-se os melhores valores de rendimentos obtidos na preparação

do p-hidroxi-seleneto 152 e da olefina 137, obteve-se 31% de rendimento para as duas

etapas, valor este bastante inferior ao rendimento obtido na reação de Wittig, que foi igual a

40

+ MeBrBBr3

+0-Me_ BBr3

2HBr + H 3B0 3 +

OMe153

OBBr2

54%. Por este motivo, consideramos que a reação de Wittig continua sendo o melhorprocedimento, em comparação aos outros estudados, para a preparação da olefina 137.

3.3.6. Desproteção do éter metílico

Em vista dos resultados acima discutidos, retomamos a nossa proposta paraa síntese do composto-modelo 138, que está descrita no esquema 48 (pag. 31). Nessaproposta, a próxima etapa é a desproteção do éter metílico, para fornecer o fenolcorrespondente (esquema 61).

MeOEsquema 61

desproteção HO

A desproteção de aril metil éteres pode ser feita por diversos reagentes,78,79dentre estes, HBr, Me 3Sil e AICI 3/EtSH. No entanto, um reagente que é muito utilizado, poisas condições reacionais são suaves (as reações são realizadas em temperatura ambiente

ou abaixo) e, em geral, os rendimentos são bons, é o BBr 3 . 80-84 Por isso, este foi oreagente escolhido para os primeiros testes.

A molécula-modelo utilizada nos primeiros experimentos com BBr 3 foi o

diidronaftaleno 15347 , pois pretendíamos empregar o fenol correspondente (154) nosestudos da reação de contração de anel promovida por TTN, como será descrito no item3.6. O mecanismo da desproteção da olefina 153 com BBr 3 está mostrado no esquema 62.

Esquema 62

OH154

Assim, o diidronaftaleno 153 foi submetido ao tratamento com 2 equivalentes

de BBr3 a 0°C e, após "quenching" com metano1, 80 obteve-se uma solução marrom, que por

adição de diclorometano ocasionou a precipitação de cristais negros na mistura. A placa

41

cromatográfica apresentou diversas manchas, o que nos levou a descartar a purificação e

análise da mistura de subprodutos obtida nesta reação (experimento 1 da Tabela 5).

Tabela 5. Resultados obtidos nas reações de 153 com BBr3 ou Me3Sil.

Exp. reagente -

n2 de eq.

tempo (hs) temp. (°C) 154

(%)

1 BBr3 — 2,0 5 O -

2 BBr3 — 2,0 2,5 -78 a O 6

3 BBr3 - 1,1 15 ta -

4 Me3Sil - 2,0 17,5 55 -

5 Me3Sil — 2,0 17,5 ta -

Como a reação com BBr3 produz H 3B03 e HBr como produtos secundários

(esquema 62), realizou-se outro teste, onde o BBr 3 foi adicionado a -78°C e, em vez de

metanol, adicionou-se uma solução saturada de NaHCO 3 81 para finalizar a reação, o que

levou à formação do fenol desejado 154 em apenas 6% de rendimento (experimento 2).

Reduzindo-se o número de equivalentes de BBr3 para 1,1 equivalente

(experimento 3) e realizando-se a reação à temperatura ambiente, 82 obtiveram-se vários

sub-produtos não identificados. A adição de CDCI 3 em amostras destes subprodutos, para

obtenção de espectros de RMN- 1 H, promoveu a precipitação de cristais negros.

A desproteção do diidronaftaleno 153 foi também testada com Me 3Sil 85 sob

refluxo e a temperatura ambiente (experimentos 4 e 5), mas em ambos os casos obteve-se

uma mistura complexa de produtos.

Resolvemos estudar a reação da olefina 137 com BBr3 visando à obtenção do

produto 138. A reação foi realizada segundo o procedimento descrito no experimento 2 da

Tabela 5. Após os procedimentos de extração e análise dos espectros de RMN e massas do

produto obtido, identificou-se o composto 156 (esquema 63), proveniente da desproteção da

metoxila do anel aromático, e concomitante reação da dupla ligação com BBr 3 , seguida pelo

ataque do brometo do próprio BBr3 ou, então, pela reação da olefina com o HBr que poderia

estar presente no meio reacional.

42

MeO MeOBBr3

Esquema 63

HO

Em um segundo teste, utilizou-se apenas 1 equivalente de BBr3 , com o intuito

de que houvesse reação somente na metoxila e, novamente, observou-se a formação do

produto 156 e de uma pequena quantidade do fenol 138 (proporção de 6:1), em rendimento

de 71% para a mistura.

No terceiro experimento, utilizou-se 0,5 equivalente de BBr 3 e, neste caso,

houve reação principalmente com a olefina, obtendo-se o produto 157 em 72% de

rendimento e o composto 156 em 15% de rendimento. Os resultados dos testes descritos

acima estão resumidos na Tabela 6.

Tabela 6. Resultados obtidos nas reações de 137 com BBr3.

Exp. r n' de eq.

BBr3

Tempo

(hs)Temp.(°C) Produtos Rend.

(%)1 2,0 4,5 -78 - O 156 67

2 1,0 4,0 -78 - O 156 + 138

(6 : 1)

71

3 0,5 4,0 -78 - 0 156 +

157

15

72

Com base no bom rendimento obtido para o composto 157, supõe-se que a

dupla ligação seja potencialmente básica para complexar com BBr 3 e que isso leve à

formação do brometo 157, pois em vista dos cuidados tomados para que as condições no

meio reacional fossem anidras, é pouco provável que houvesse HBr suficiente no meio

reacional para fornecer um rendimento de 72% para o composto 157.

Uma alternativa encontrada para a desproteção da metoxila faz uso de

etanotiolato de sódio (NaSEt) em DMF. Esse reagente foi então preparado, utilizando-se

43

158 159 7"---0MeMe0

Me0H,0°C, 5 min

87%

1,1 eq TTN

NaH e EtSH em DMF, seguido pela adição da olefina 137. 81 Obteve-se assim, o produto

desejado 138 em 63% de rendimento.

Dessa maneira, foi possível otimizar as condições reacionais que levam à

síntese do composto-modelo 138, através da seqüência sintética delineada no esquema 64.

Após seis etapas obteve-se o fenol 138 com rendimento global igual a 22% e rendimento

médio por etapa igual a 63%.

Esquema 64

MeONaBH4

APTS MeOTTNTMOF MeO

TFA

CHCI3

98%

OMe

71% 92% 128

MeO PPh3 MeO143

54%

NaSEt, HODMF

O63%

As mesmas condições reacionais utilizadas no esquema acima foram

empregadas na síntese do Mutisiantol (111), como será discutido no próximo item.

3.4. Síntese do Mutisiantol (111).

3.4.1 Reação do diidronaftaleno 114 com TTN

No estudo das reações de 1,2-diidronaftalenos com TTN, 47 demonstrou-se

que o tratamento do diidronaftaleno 158 com 1,1 equivalentes de TTN em metanol e a 0°C

levou à formação do indano 159 em bom rendimento e alta diastereosseletividade, obtendo-

se apenas o diastereoisômero trans (esquema 65).

Esquema 65

A atribuição da estereoquímica trans ao produto 159 foi feita

inequivocamente, através da oxidação do acetal 159 ao ácido 160. A comparação dos

valores de deslocamentos químicos do produto obtido com os da literatura 86 está em plena

concordância (Figura 7).

44

Cr03, (20,1) 1,27 H 3,44

H 2,66

H 1,88

acetona, H2O

H2SO4

2-OMeMeO

159

H 3,45

,H 2,67

140* H 1,96

H 1,86 H 2,56

Me0 2e H 4 , 05 Me02d H4,00

trans eis

Figura 7. Valores espectroscópicos de indanos cis e trans. Os valores entre parênteses

correspondem aos valores de '3C.

Uma característica importante, que pode ser observada na Figura 7, é que o

dubleto correspondente aos prótons metílicos do anel indânico trans, assim como o

hidrogênio do metileno em cis com esta metila, são mais protegidos do que o do isômero

cis. Outra característica importante se observa nos valores de deslocamentos químicos de

13C das mesmas metilas. No caso do isômero trans, as metilas estão ligeiramente mais

desprotegidas do que no isômero cis.

O mesmo procedimento utilizado na preparação do indano 135 (esquema 50,

pag. 33) foi empregado na contração do diidronaftaleno 114 (preparado conforme descrito

no esquema 47, pag. 31), utilizando-se 1,1 equivalente de TTN em TMOF. Desta maneira,

foi obtido o acetal 115 em 91% de rendimento (esquema 66).

A análise dos espectros de RMN confirmou a alta diastereosseletividade

desta contração de anel promovida pelo TTN, pois foi obtido apenas um diastereoisômero

(115). A diastereosseletividade pode ser explicada através do mecanismo proposto no

esquema 66, onde a abertura de anel trans-diaxial do íon talônio 1 forma o intermediário

oxitaliado II, que sofre uma inversão conformacional do anel de 6 para atingir a conformação

anti-periplanar adequada ao rearranjo (III). O rearranjo forma o intermediário IV em que os

dois substituintes do anel ciclopentânico estão em relação trans. O ataque nucleofílico do

metanol ao intermediário IV forma o diastereoisômero 115.

( 19,6 ) 1,35 - H 3,20

HO2d- H 4,06

160

45

3,28

1,88

H H 3,81‘F.H-12,52

116 cis

(20,5) 1,34

MeO

(20,8) 1,29

MeOH

3,30

,H 2,66

H 1,86

3,83

116 trans

Tabela 7. Resultados obtidos na hidrólise do acetal 115.

115/"---0Me

Me0

Exp. Condições Tempo Rendimento(%)

Proporçãotrans:cis

1 TFACHCI3/ta

2 h 97 7:2a

2 Amberlyst-15acetona/água

99 h 94 2:1 b

3 AcOHrefluxo brando

40 min 86 apenas traçosdo cis

a Proporção determinada por CG

b Proporção determinada por RMN-1H

O espectro de RMN- 1 H do produto bruto obtido mostrou a presença de dois

dubletos, correspondentes à metila do ciclopentano, localizados em .5=1,29 e 1,34 ppm.

Através da análise cuidadosa de todo o espectro e comparação com os dados

espectroscópicos53 do Mutisiantol (111) e do seu derivado 0-acetilado cis 106 (esquema

36, pag. 21), foi possível identificar a presença dos diastereoisômeros trans e cis na

proporção de 7:2 (determinada por CG) e atribuir o dubleto em 1,34 .5 ao diastereoisômero

cis, proveniente da epimerização do aldeído 116 (Figura 9).

Figura 9. Valores espectroscópicos dos indanos 116 trans e cis. Os valores entre parênteses

correspondem aos valores de 13C.

A epimerização ocorreu durante a hidrólise ácida, conforme foi observado

acompanhando-se a reação por cromatografia gasosa, e pode ser explicada através da

formação do carbocátion 161 (esquema 67), intermediário presente no mecanismo de

catálise ácida específica para acetais. 87 O carbocátion 161 poderia sofrer um rearranjo,

formando o também estável carbocátion benzílico 162. Este se rearranjaria novamente para

161 e, dessa forma, o hidrogênio poderia entrar do mesmo lado da metila do ciclopentano,

formando o diastereoisômero trans, ou do lado oposto, formando o cis (esquema 67).

47

115Me0

161MeO7-0Me

Me0 H

lento MeO-MeOH

MeO

161 trans OMe

H20►-MeOH

161 cis OMe

MeO

116 trans 116 cisH

Esquema 67

Dessa maneira, foi testado um outro método para a hidrólise do acetal 115,

que faz uso de Amberlyst-15 (resina de troca catiônica com base de poliestireno e com

grupos ácidos sulfônicos) em acetona e água. Com essa resina a epimerização pode ocorrer

em proporção menor, ou talvez não ocorra. 88 Esse procedimento foi utilizado para a

hidrólise de 0,22 mmol do acetal 115, obtendo-se dessa maneira o aldeído trans, juntamente

com traços do aldeído cis (detectado através do espectro de RMN- 1 H), em 76% de

rendimento.

No entanto, aumentando-se a escala do acetal 115 para 0,43 mmol, o

resultado não foi reprodutível, obtendo-se uma mistura dos aldeídos trans e cis na

proporção de 2:1 (determinada por RMN- 1 H) em 94% de rendimento (experimento 2 da

Tabela 7). Portanto, essa alternativa foi descartada e resolvemos testar um procedimento

que faz uso de ácido acético e refluxo brando.

O acetal 115 foi submetido a essas condições reacionais e, após os

procedimentos normais de extração dos produtos, isolou-se o aldeído 116 em 86% de

rendimento bruto (experimento 3). O espectro de RMN- 1 H do produto bruto apresentou

apenas traços do epímero cis e, dessa maneira, concluiu-se que esse foi o melhor

procedimento testado, pois forneceu o aldeído 116 em bom rendimento e bom grau de

pureza e, principalmente, forneceu praticamente apenas o diastereoisômero trans.

3.4.3. Reação de Wittig

Uma vez concluído que o melhor procedimento para a preparação da olefina

137 (esquema 53, pag. 34) foi a reação de Wittig, esta metodologia foi empregada na

preparação da olefina 117, precursor do Mutisiantol. As condições reacionais otimizadas

anteriormente foram utilizadas na reação do aldeído 116 com a ilida 143 (esquema 68).

Dessa maneira, o aldeído 116 foi submetido ao tratamento com 1 equivalente da ilida 143,

sob forte pressão de nitrogênio, fornecendo a olefina 117 em 63% de rendimento, com

recuperação de 10% do material de partida impuro.

48

Esquema 68

›—PPh143 3 MeO

THF, 10°C

63%116 -----H---(3'

117 ---..,\------

3.4.4. Desproteção do éter metílico

A desproteção do éter metílico de 117 foi feita utilizando-se o mesmo

procedimento empregado anteriormente (esquema 64, pag. 44), que faz uso de NaSEt em

DMF sob refluxo (esquema 69).

Esquema 69

NaSEt, HO

DMFA 111117 ------\-------- -----\----

Neste experimento a olefina 117 foi adicionada à solução contendo o

NaSEt89 (e não o inverso, como realizado anteriormente), o que levou à formação do

Mutisiantol (111) em 89% de rendimento (valor calculado com base na recuperação de 19%

do material de partida). Os dados espectroscópicos do Mutisiantol sintetizado estão em

plena concordância com os dados da literatura. 53 É interessante observar que, após a

purificação em coluna cromatográfica, o Mutisiantol (111) foi obtido na forma de cristais, fato

este que não foi observado por outros autores. 51 ,53

Dessa maneira, concluiu-se a síntese do Mutisiantol (esquema 70) com

rendimento global igual a 8% (13 etapas, rendimento médio por etapa igual a 68%), um

pouco acima do rendimento obtido na outra síntese descrita na literatura, 53 que foi de 3%

(15 etapas, rendimento médio por etapa igual a 48%).

Os dados de RMN obtidos para o Mutisiantol sintetizado neste trabalho estão

em completa concordância com os dados descritos na literatura. Uma observação

importante é que a síntese deste produto natural descrita neste trabalho empregou uma

metodologia desenvolvida no nosso grupo de pesquisa, que envolve a contração de

diidronaftalenos promovida por TTN para preparação do esqueleto indânico. Este

procedimento é bastante raro na literatura para este tipo de preparação e representa a

diferença principal entre nosso trabalho e a síntese descrita por Ho e col., 53 que foi

realizada utilizando-se uma indanona como material de partida (esquema 37, pag. 22).

49

OO

OH

30

AlC13MeO

80%

Zn(Hg)OH HCI, H2O MeO

68%118 119 120

se Pd/CH2 MeO

94%

MeMg1H+

MeO

90%

(F3CCO)2)0,MeO

F3CO2H

97%121 122 123

NaBH4APTS

74%115

Me07----0Me114

55%

Esquema 70

50

Mg

O

APTS MeO

PhCH3

165

NaSEtDMF

117

3.5. Rota alternativa para a síntese do Mutisiantol (111).

Apesar dos bons rendimentos obtidos na rota sintética proposta para o

Mutisiantol (esquema 70), resolvemos testar uma outra seqüência, que está sumarizada no

esquema 71.

Esquema 71

Nesta rota o acetal 115 (preparado de acordo com o esquema 70), após

tratamento com LiAIH4 e AlC1 3 em éter etílico, deveria fornecer o éter 163, que com excesso

de Me 3Sil forneceria o iodeto 164. Este, por sua vez, seria tratado com magnésio e acetona

para então fornecer o álcool 165. A desidratação do álcool 165 com ácido p-

toluenossulfônico em tolueno deveria fornecer a olefina 117, de acordo com o procedimento

descrito na primeira síntese do Mutisiantol.53

Essa proposta apresenta uma etapa a mais que a síntese descrita no

esquema 70, no entanto não haveria risco de epimerização, como ocorreu em um dos

experimentos da preparação do aldeído 116 (Tabela 7, pag. 47).

3.5.1. Preparação do éter 163 e do iodeto 164

A redução do acetal 115 ao éter 163 (esquema 71) foi primeiro testada com

uma mistura de 0,5 equivalente de LiAIH4 e 2 equivalentes de AICI 3 em éter etílico.90-92

Através desse procedimento obteve-se, em vez do éter desejado 163, uma mistura

diastereoisomérica do aldeído 116 na proporção de 3 :1 (trans : cis; determinada por RMN-

1 H) em 28% de rendimento.

Esse fato pode ser explicado pela complexação do átomo de alumínio,

presente nos hidretos clorados que se formam sob as condições reacionais empregadas

(C1 2A1H ou CIAIH2 )58 ou do próprio AlC13 , com o átomo de oxigênio (complexo 166), que

pode favorecer a formação do carbocátion 161 (esquema 72), promovendo em seguida os

rearranjos exibidos no esquema 67 (pag. 48), que levam à formação dos diastereoisômeros

51

MeOM

163 =/MeO

115 = 87%Me0"--0Me

Me0 Me06 eq. DIBAL-H

CH2Cl2

cis e trans. Dessa maneira, concluímos que não seria possível efetuar a redução do acetal

115 com ácidos de Lewis que promovam a formação do carbocátion 161.

Esquema 72

166 , rn -I-

/--OMeMe0 1

Li

1-1-161`1"-CICl

Um outro procedimento testado para a redução do acetal 115 faz uso de

excesso de DIBAL-H (6 equivalentes) em diclorometano, 93 e dessa maneira foi possível

obter o éter 163 em 87% de rendimento (esquema 73). Neste caso, não foi detectada a

presença do aldeído 116, devido ao caráter fortemente redutor do DIBAL-H e ao uso de

excesso do mesmo, facilitando desse modo a transferência do hidreto, seguida da expulsão

da metoxila.

Esquema 73

A próxima etapa seria a clivagem do éter 163 com excesso de Me 3Sil 85 para

fornecer o iodeto 164 (esquema 71). O éter 163 foi então tratado com 1,6 equivalente de

Me 3 Sil, o que levou à formação de uma mistura de dois produtos. A análise cuidadosa dos

espectros de RMN e massas da mistura obtida, assim como a comparação com os dados da

literatura, 94,95 permitiram identificar uma mistura dos compostos 164 e 168 em 55% de

rendimento e na proporção de 1:5 (determinada por RMN- 1 H), respectivamente, conforme

está resumido no experimento 1 da Tabela 8.

52

—0SiMe3

H2O

indano 164 e da tetralina 168 foi de 1:2 (determinada por RMN- 1 H), em 59% de rendimento

e com recuperação de 11% do material de partida. O uso de Me 3Sil recém destilado

favoreceu a formação do indano 164, devido a uma menor concentração de HI no meio

reacional. A presença de HI parece, portanto, facilitar a formação da tetralina 168, além de

aumentar a velocidade da reação, 85,96 pois no experimento 1 não houve recuperação do

material de partida.

Devido à alta susceptibilidade à hidrólise da ligação Si-! do Me 3Sil, que leva à

formação de Hl na própria embalagem do reagente e no meio reacional, e como este, por

sua vez, parece aumentar a proporção da tetralina indesejada 168, decidiu-se preparar

TMSI in situ a partir de 2 equivalentes de Me 3SiCl e Nal em acetonitrila. 97 Desta maneira,

tentou-se diminuir a quantidade de HI presente na reação e favorecer a formação do iodeto

164. No entanto, esse procedimento forneceu o álcool 169 (esquema 75), em 34% de

rendimento e com recuperação de 50% do material de partida, conforme está resumido no

experimento 3 da Tabela 8.

Esquema 75

Como não houve a formação do iodeto em uma única etapa e o álcool 169deveria ser submetido novamente ao tratamento com excesso de Me3Sil, decidimos não

investir no estudo dessa reação, pois a rota sintética proposta no esquema 71 seria

aumentada em uma etapa. Diante desses resultados, a rota proposta foi abandonada.

54

(4: 1)

s,CO2HTTN, CH2Cl2, ta, 24 h

96%

-0O2H

H

3.6. Estudos sobre as reações de 1-tetralonas e 1,2-diidronaftalenos com TTN.

Nosso grupo de pesquisa descreveu, nos últimos anos, a aplicação do TTN

na contração de cetonas monocíclicas, levando à formação de ácidos carboxílicos, 98 e na

contração de uma série de trans-10-metil-2-decalonas, para formação do sistema

hidrindânico, 99 conforme ilustrado no esquema 76.

Esquema 76

O

Foram estudados também alguns substratos aromáticos, no caso 1-

tetralonas 55 (esquema 77) e 1,2-diidronaftalenos (esquema 77, veja também esquemas 49

e 65, pag. 32 e 44), 47 onde a contração forneceu compostos indânicos.

Com o intuito de estabelecer uma relação entre o padrão de substituição do

anel aromático e a reatividade, e também comparar a formação preferencial do produto de

contração ou do produto de a-oxidação, foram estudados outros substratos, conforme será

discutido nos itens seguintes.

55

TTN.3Me0H/K-10 MeO

pentano171 CO2Me

3.6.1. Reações de 1-tetralonas com TTN

As tetralonas 121 e 112, preparadas de acordo com o esquema 70 (pag. 50),

foram submetidas à reação com TTN, visando à formação dos indanos 170 e 171

correspondentes (esquema 78).

Esquema 78

CO2MeTTN.3MeOH/K-10 MeO

pentano 121

170

Foram utilizadas as condições descritas por Silva Jr. 55 na contração de

tetralonas semelhantes, que faz uso de TTN adsorvido em K-10 (Montmorilonite), que é um

suporte ácido43 bastante acessível. O reagente TTN.3MeOH/K-10 é facilmente preparado

agitando-se o K-10 com uma solução de TTN em uma mistura de metanol e TMOF, seguido

de remoção do solvente.

A oxidação da tetralona 121 foi feita através do tratamento de uma solução do

substrato em pentano com 2 equivalentes de TTN.3MeOH/K-10 por 26 horas à temperatura

ambiente. A reação foi acompanhada por cromatografia gasosa e após os procedimentos

normais de extração, obteve-se uma mistura complexa de produtos em baixo rendimento.

Através da análise dos espectros de RMN- 1 H e RMN- 13 C das amostras obtidas, constatou-

se que não houve formação do produto de contração desejado 170, mas sim do produto de

a-oxidação 172 (esquema 79), em 27% de rendimento (com recuperação do material de

partida). No esquema 79 está delineado o mecanismo proposto para a formação dos

produtos.

57

H+

O

172

Esquema 79

MeOHO sme

1704

a

OH HO OMe (»NO2;a3-0NO2

b

Met5H

TTN MeO

121

O mecanismo exato de como o suporte sólido atua nas reações de contração

não é totalmente esclarecido.43 Sabe-se que a reação de TTN (que é triidratado,

TI(ONO2 ) 3 .3H 20) com TMOF resulta na remoção de água da esfera de coordenação do tálio

e o reagente de TTN.3Me0H/K-10 então parece consistir de nitrato de tálio(III) não

hidratado e metanol adsorvido na superfície do suporte. 43 Um ponto importante é que em

solventes apoiares, o nitrato de tálio(III) e o nitrato de tálio(I), que é gerado durante a

reação, permanecem adsorvidos no suporte durante toda a reação, conseqüentemente não

há contaminação do solvente ou do produto por tálio.

Na tentativa de obter o produto de contração, outras condições reacionais

foram testadas e os resultados estão resumidos na Tabela 9.

58

TTN.3MeOH/ Me°K-10

ONO2

MeO OMe ONO2ONO2

Tabela 9. Resultados obtidos nas reações de 1-tetralonas com TTN.3MeOH/K-10.

Exp. 1-tetralona tempo -

(hs)

Produto obtido Rend.

(%)

m.p.

(%)

1 121 27

OMeO OMe

lele172

5127

2 121 47 172 26 35

3 112 48 Me0

®/ ONO2173

O

27 60

4 112 70 173 10 7

No experimento 2 elevamos o tempo reacional para 47 horas, mas sem

sucesso. Novamente foi obtida uma mistura complexa de subprodutos em baixo rendimento,

dentre estes, o produto de a-oxidação 172 em 26% de rendimento (com recuperação do

material de partida).

A reação da tetralona 112 com dois equivalentes de TTN.3MeOH/K-10 em

pentano também não forneceu resultados satisfatórios (experimento 3). A tetralona 112 foi

mantida no meio reacional por 48 horas a temperatura ambiente, acompanhando-se a

reação através de cromatografia gasosa. Obteve-se dessa maneira uma mistura complexa

de subprodutos em baixo rendimento, onde foi identificada, através da análise dos espectros

de RMN- 1 H e RMN- 13C, uma mistura diastereoisomérica do nitrato 173, na proporção de 7:2,

em 27% de rendimento (com recuperação do material de partida). Os deslocamentos

químicos observados para 173 estão de acordo com outros nitratos orgânicos encontrados

na literatura. 100 O mecanismo proposto para a formação do nitrato 173 está descrito no

esquema 80.

Esquema 80

Em um segundo teste utilizando a tetralona 112 (experimento 4), o tempo

reacional foi elevado para 70 horas. Novamente foi obtida uma mistura complexa de

subprodutos em baixo rendimento, dentre os quais foi identificado apenas um dos

diastereoisômeros do nitrato 173, em rendimento menor do que o obtido no experimento 3

(10%, com recuperação do material de partida).

59

176 122

175

Embora fosse esperado que grupos doadores de elétrons na posição para da

carbonila (exemplo 2, esquema 77), favorecessem o rearranjo, levando à formação dos

produtos de contração de anel, este fato não se confirmou para a tetralona 112(experimentos 3 e 4).

Uma aptidão migratória menor seria esperada para as tetralonas que

possuem um grupo metoxi na posição meta (exemplo 3, esquema 77). De fato, a tetralona

121 não forneceu produto de contração de anel, como descrito anteriormente.

Tendo em vista estes resultados, juntamente com os anteriormente obtidos

por Silva Jr., concluímos que as reações de 1-tetralonas com tálio(III) não são uma

metodologia adequada para a obtenção de derivados indânicos. 101 Desta maneira, demos

início ao estudo com derivados diidronaftalênicos, que se mostraram bastantes promissores

nos testes já efetuados.47

3.6.2. Reações de 1,2-diidronaftalenos com TTN *

Uma aplicação sintética da reação de 1,2-diidronaftalenos com tálio(III) foi

efetuada nas sínteses do composto-modelo 138 (esquema 64, pag. 44) e do Mutisiantol

(111, esquema 70, pag. 50). Em ambos os casos, a contração de anel promovida pelo

tálio(III) foi realizada em substratos contendo uma metoxila em para da dupla ligação,

fornecendo resultados excelentes, conforme descrito nos itens 3.3.1 (pag. 32) e 3.4.1 (pag.

44).

Substratos contendo hidroxilas ou metilas ligadas ao anel aromático, como as

olefinas 122, 154 e 174-176 (Figura 10), ainda não haviam sido estudados frente às

condições de contração de anel com TTN. Por isso, decidimos prepará-los,

complementando o estudo iniciado por nosso grupo de pesquisa.47

Figura 10. Proposta para substratos que serão testados nas reações com TTN.

* Este trabalho foi realizado em conjunto com a aluna de IC Raquel M. F. de Sousa (processo Fapesp02/03514-0), orientada pelo Prof. Dr. Luiz Fernando da Silva Junior.

60

MeOMe0H, THF

5 eq. NaBH 4 MeO

18021%

MeO

MeO14965%

O fenol 154 seria preparado a partir do éter metílico correspondente. Neste

ponto, justificam-se os testes feitos com BBr 3 e Me3Sil para desproteção da metoxila

(esquema 62, pag. 41). No entanto, não se obteve sucesso nos experimentos realizados

como mostra os resultados da Tabela 5 (pag. 42). Os substratos 174 e 175 foram

preparados a partir das 1-tetralonas correspondentes, que após o tratamento com NaBH4,

seguido da desidratação fornece os diidronaftalenos 174 e 175. A olefina 176 assim como a

122, foram preparadas a partir da tetralona 121, sendo que esta última foi obtida durante a

síntese do Mutisiantol (esquema 70, pag. 50). Cabe notar que o composto 122 possui uma

dupla ligação trissubstituída.

a) Preparação dos 1,2-diidronaftalenos

O diidronaftaleno 174 foi preparado a partir da tetralona correspondente

(177), utilizando o mesmo procedimento descrito para a preparação do diidronaftaleno 114

(esquema 47, pag. 31), que faz uso de 5 equivalentes de NaBH 4 em metanol e THF

(esquema 81). Dessa maneira obteve-se o álcool 178 em 94% de rendimento.

Esquema 81

O OH5 eq. NaBH4 H3PO4

Me0H, THF94%

A85%

Submetendo-se o álcool 178 às condições de desidratação com APTS em

benzeno, como realizado anteriormente para a preparação de 114, obteve-se uma mistura

complexa de produtos de difícil identificação. Por outro lado, o aquecimento brando (80°C)

do álcool 178 com H 3 PO447 forneceu o diidronaftaleno 174 em 85% de rendimento.

O mesmo procedimento da redução foi utilizado na preparação do álcool 180a partir da tetralona 179 (esquema 82). No entanto, neste caso obteve-se o álcool 180 em

apenas 21% de rendimento e o éter metílico 149 em 65%.

Esquema 82

OH

OMe

Desse modo, foi testado um outro procedimento descrito na literatura 102 para

a preparação da olefina 175, que faz uso de 1,2 equivalente de NaBH 4 em etanol. O álcool

bruto obtido na reação foi então submetido às condições de desidratação com APTS em

61

tolueno e refluxo, o que levou à formação do dímero 181 em 64% de rendimento, de

maneira análoga ao observado na preparação da olefina 128 (esquema 42, pag. 28). O

mecanismo proposto para a formação do dímero 181 está descrito no esquema 83.

Esquema 83

OMe OMe

Me0 Me0

Me0.

Me011175

Me0

Me0

-H20 -H+

OMe

OMe

OMe

OMe181

Outros testes foram realizados para a desidratação do álcool 180 e os

resultados estão resumidos na Tabela 10.

Tabela 10. Resultados obtidos na desidratação do álcool 180.

Exp. Reagente tempo Produto obtido Rend.(%)

1 APTS 2,5 hs_

181 64

2 H3PO4 15 min 175 89

3 H3PO4 15 min 181 92

4 APTS 30 min 175 +

181

45

41

No experimento 2, utilizou-se H 3 PO4 , como foi realizado para a preparação de

174, e neste caso obteve-se o diidronaftaleno desejado 175 em 89% de rendimento. No

entanto, esse mesmo resultado não foi alcançado no experimento 3, que forneceu o dímero

181 em 92% de rendimento. Foram utilizadas as mesmas condições reacionais descritas do

experimento 2, com exceção da escala, que foi aumentada 4 vezes.

Dessa maneira, realizamos novamente a reação de desidratação com APTS

em tolueno, mas com controle do tempo de refluxo da mesma, para tentar evitar a formação

de grandes quantidades do dímero 181. Assim, no experimento 4 o tempo de refluxo foi

diminuído de 2,5 horas para 30 minutos, obtendo-se o diidronaftaleno 175 em 45% de

rendimento e o dímero 181 em 41% de rendimento.

O diidronaftaleno 176 foi preparado a partir da tetralona correspondente

(121). Esta última, por sua vez, foi obtida durante a síntese do Mutisiantol (esquema 70,

pag. 50). O tratamento da cetona 121 com 1,3 equivalente de NaBH 4 em etanol, forneceu o

álcool 182 em 80% de rendimento. O álcool 182, por sua vez, foi submetido às condições de

desidratação com APTS em benzeno, como realizado anteriormente para a preparação de

114, obtendo-se, dessa maneira, o diidronaftaleno 176 em 74% de rendimento (esquema

84).

62

82%

Esquema 84

OH1,3 eq. NaBH 4 MeO APTS MeO

benzeno74%EtOH

121 80% 182 176

O diidronaftaleno 122 foi obtido conforme descrito no esquema 70 (pag. 50).

b) Reação dos 1,2-diidronaftalenos 174, 175, 176 e 122 com TTN

O diidronaftaleno 174 foi tratado com 1,1 equivalente de TTN em TMOF47 e,

após isolamento e purificação dos produtos, obteve-se o acetal 183 em 82% de rendimento

(esquema 85). Uma pequena porcentagem do derivado glicólico 184 cis e trans (5%; 4:1) foi

também isolada e sua estereoquímica atribuída através das análises dos espectros de RMN

e comparação com outros tetraidronaftalenos.47

Esquema 85

MeOOMe OMe

OMe

1845% (cis : trans = 4:1)

A purificação em coluna de sílica gel pela segunda vez do acetal 183 não foi

suficiente para eliminar a presença de traços do derivado glicólico 184 presente nos

espectros de RMN. A destilação do mesmo sob pressão reduzida também foi ineficiente

para tal objetivo. Por isso, testamos a hidrólise ácida do acetal 183 com ácido

trifluoroacético, seguindo o mesmo procedimento utilizado para a hidrólise do acetal 135

(esquema 51, pag. 33). Esperava-se, com isso, aumentar a diferença de polaridade entre o

indano e o sub-produto 184. Este procedimento forneceu o aldeído 185 em 73% de

rendimento (esquema 86), sendo que a purificação do aldeído 185 em coluna de sílica gel

também não foi suficiente para eliminar as impurezas indesejadas. Finalmente, a purificação

do indano 183 só foi efetuada com êxito através de placa preparativa.

Esquema 86

TTN

MeO OMe

TFA

H 2O, ta73%

63

Me0 TTN

TMOF176 77%

OMe

187

O tratamento do diidronaftaleno 175 com 1,1 equivalente de TTN forneceu o

acetal 186 em 88% de rendimento e com ótimo grau de pureza, avaliada através dos

espectros de RMN (esquema 87).

Esquema 87

MeO

TTNTMOF88%

OMe

O didronaftaleno 176 foi submetido ao tratamento com TTN, fornecendo o

indano 187 em 77% de rendimento (esquema 88).

Esquema 88

MeO

O diidronaftaleno 176 apresentou um comportamento análogo ao observado

com o diidronaftaleno 175, pois ambos forneceram apenas o produto de contração em

rendimentos bons (88 e 77%, respectivamente). Provavelmente este fato pode ser explicado

pela presença de substituintes doadores de elétrons que estão posicionados em para em

relação ao carbono que migra (veja mecanismo no esquema 50, pag. 33). Estes

substituintes devem aumentar a aptidão migratória do carbono, fornecendo desse modo,

apenas o produto de contração de anel.

Por outro lado, o comportamento de 174 pode ser comparado ao exemplo 5

(esquema 77, pag. 56), pois nestes casos obteve-se, juntamente com o produto de

contração de anel, uma pequena porcentagem do derivado glicólico. Nestes casos, ambos

substratos não possuem substituintes doadores de elétrons na posição para.

Substratos possuindo duplas ligações trissubstituídas já foram testados nas

mesmas condições de contração anel discutido acima. No entanto, os mesmos não

forneceram produtos de contração e, sim, os derivados glicólicos 189 e 190 (esquema 89).

Esquema 89

.OMe OMe

188

189

19038%

31%

Me0H

„OMe ,,.OMeTTN

40*

64

122 191 19219%

19429%

OMeMeO

+

OMeOMe MeO

+

O substrato 122 foi preparado conforme ilustrado no esquema 70 (pag. 50) esubmetido às condições reacionais com TTN. Após extração e purificação dos produtos,obteve-se a cetona 194, produto de contração do anel e posterior clivagem do cetal 191, emapenas 29% de rendimento (esquema 90). Foram obtidos também o derivado glicólico cis

192 e trans 193 em 19% e 28% de rendimento, respectivamente. A estereoquímica doscompostos 192 e 193 foi atribuída através dos espectros de RMN e comparação com outros

tetraidronaftalenos.47Esquema 90

OMe

0.• OH

19328%

A obtenção de uma pequena quantidade do produto de contração 194mostrou que este substrato forneceu resultados melhores do que no caso do esquema 89,onde se obteve apenas o derivado glicólico. Podemos justificar este fato devido à presençade um substituinte doador de elétrons na posição para do carbono que migra no substrato122.

Outros estudos foram realizados no nosso grupo de pesquisa e a contraçãode anel de substratos contendo duplas ligações trissubstituídas somente forneceu bonsresultados quando estes compostos apresentavam uma hidroxila na cadeia alquílica lateral

(esquema 91).48Esquema 91

MeO

OH

TTN, ta

AcOH/H20MeO

OH

79%

OH

TTN, ta

AcOH/H20

OH

73%

65

Acreditamos que a presença da hidroxila na cadeia alquílica facilita a

solubilização do substrato e uma possível coordenação da hidroxila com o tálio também

facilitaria a adição eletrofílica do tálio(III) à dupla ligação."

As reações discutidas acima confirmam os resultados obtidos anteriormente

em nosso grupo, mostrando que a contração de anel de 1,2-diidronaftalenos, promovida por

TTN, é um método eficiente para obtenção de indanos funcionalizados em bons

rendimentos.

66

4 — CONCLUSÕES

Neste trabalho apresentamos a síntese total do Mutisiantol, um sesquiterpeno

fenólico que possui o esqueleto indânico. A outra síntese desta molécula, relatada na

literatura em 1997, utiliza uma abordagem bastante diferente da nossa.

A etapa chave da nossa proposta sintética baseia-se na contração de anel de

um derivado 1,2-diidronaftaleno promovida por trinitrato de tálio (TTN), a qual fornece um

indano 1,3-dissubstituído, com relação estereoquímica trans entre os dois substituintes do

anel ciclopentânico, com bom rendimento e alta diastereosseletividade.

A rota sintética efetuada utiliza como material de partida o 2-metil anisol, que

é um composto comercial e bastante acessível economicamente. A abordagem proposta foi

primeiramente testada na síntese de um composto-modelo, que forneceu resultados

bastante satisfatórios.

Uma vez otimizadas as condições, a metodologia foi aplicada na síntese total

do Mutisiantol, obtendo-se o produto natural em 13 etapas, com 8% de rendimento global e

com rendimento médio por etapa igual a 68%. A etapa chave da síntese empregou a

contração do 1,6-dimetil-7-metóxi-1,2-diidronaftaleno promovida por TTN para preparação

do esqueleto indânico. Este procedimento é bastante raro na literatura para este tipo de

preparação e representa a diferença principal entre nosso trabalho e a síntese descrita por

Ho e col., que foi realizada utilizando-se uma indanona como material de partida.

Neste trabalho foi também estudado o comportamento de uma série de 1-

tetralonas e 1,2-diidronaftalenos nas reações com sais de tálio(III), visando ampliar e

complementar os estudos iniciados anteriormente em nosso laboratório.

Como base nos resultados descritos nesta tese, é possível concluir que os

derivados de 1,2-diidronaftalenos sofrem contração de anel com facilidade, fornecendo o

correspondente indano em bons rendimentos. A reação com TTN se processa rapidamente

(1 minuto), não sendo observada a formação de sub-produtos com os substratos que

possuem substituintes na posição para do anel aromático. Por outro lado, as reações de 1-

tetralonas com TTN/K-10 não forneceram os indanos esperados e sim, os produtos de a-

oxidação e outros não identificados.

Conclui-se, também, que a contração de anel de 1,2-diidronaftalenos

promovida por TTN é uma metodologia adequada para a obtenção de indanos, cuja primeira

aplicação sintética — a síntese do Mutisiantol — foi efetuada com êxito neste trabalho.

67

5 — PARTE EXPERIMENTAL

a) Introdução

As reações foram acompanhadas utilizando o cromatógrafo a gás modelo HP

6890 (coluna capilar HP-5, não polar - 5% difenil e 95% dimetilpolisiloxano). Além disso, foi

utilizada cromatografia em camada delgada que foi realizada utilizando-se placas de sílica

gel 60 da Merck.

Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho Electrothermal série

IA 9100 e não foram corrigidos.

Os espectros de RMN foram realizados utilizando os aparelhos Varian 300,

Bruker AC-200, Bruker DPX-300 e Bruker DPX-500. Todas as amostras foram preparadas

utilizando-se CDCI 3 como solvente e TMS (tetrametilsilano) como padrão interno.

Os espectros no infravermelho, espectros de massas, bem como as

microanálises foram realizadas pelos técnicos da Central Analítica do Instituto de Química

da USP-SP utilizando-se, respectivamente, os seguintes aparelhos : Perkin-Elmer 1750-FT;

Finingan-MAT INCOS 50B acoplado a um CG Varian 3400 equipado; Perkin-Elmer-

2400/CHN.

As análises de EMAR foram realizadas em um equipamento VG

Autospec/Fission da Unicamp.

As purificações em coluna de sílica gel foram efetuadas utilizando sílica gel da

Merck (70-230 mesh) ou Acros (200-400 mesh).

Os solventes foram tratados e, quando necessário, secos antes do uso

conforme os métodos usuais.103

Para fins de atribuição dos espectros de RMN, a numeração dos compostos

foi feita arbitrariamente.

A nomenclatura dos compostos foi atribuída de acordo com o Beilstein,

utilizando-se o programa ChemDraw 6.0.

68

b) Esquema das principais reações descritas

O

Pag.

1 MeO O

OH 75 118

AICI380%

OH 76OH Zn(Hg)HCI

O

2

O

68% 120

3 OH

6

7

MeO 5 eq. NaBH4MeOAPTS

71%

121

122

H2

Pd/C

94%

Cr03

H+

55%

128

77

78

79

80

86

O

120

5MeO

4

123

(CF3C0)20/CF3CO2H

97%

1) MeMg1

2) H+

90%

123

69

85 eq. NaBH4APTS

74%

Pag.

89

114

9

MeO TTNTMOF

MeO

90 92%

128 OMe

10

MeO

TFA

MeO

91

OMe 98%

1 1MeO

---PPh3MeO

92 143

54%

12

13

O

\/SPh

/ \SPh148

2 eq.PhSH

HCI (g)83%

LDMAN

CISiMe359%

\Li

SiMe3145

4%

\/SPh

/\SPli148

)(SPh

SiMe3147

93

94

14MeO MeO

95

146

70

MeO

16 97

\/Li MeO

/SePh151

42%

15 )O

2 eq.PhSeH

HCI (g)85%

\/SePh

SePh150

Pag.

96

17

18

MeO

SOCl2

73%

2 eq. BBr3

6%

MeO

98

99

OMe OH 153 154

19

MeO

2 eq. BBr367%

HO

100

20

MeO

0,5 eq. BBr372%

MeO

101

21

MeO

NaSEt

HO

102

63%

71

23 10586%

AcOH

116 ,„:-:--„,H L'

115 7--0MeMe0

27110

168

Me0 MeO1,8 eq. Me3Sil

í> +59% 164 " ---I

(1 :2)

22TTN

TMOF

91%

Pag.

103

114

24 PPh3 143 106

63%

25 NaSEt 107 89%

26 6 eq. DIBAL-H

87%

108

163 /Me0

28 2 eq. Me3SiCI, Nal 111

34%

72

30

31

OH

32

Pag.

29 TTN.3Me0H/K-10 OMe 113

27% 121 172

27%

94%

H3PO4

85%

TTN.3Me0H/K-10

ONO2

114

115

116

5 eq. NaBH4

33 NaBH4 119

APTS45%

OH

34 NaBH1.

80%

120

121 182

OH

35 APTS 121

74% 176 182

73

5.1. Preparação da tetralona 112.

5.1.1. Ácido 4-(3-metilfenil-4-metóxi)-4-oxobutanóico (119).

//o

O

OAlC13

OH

118

Em uma solução de 2-metil anisol (118) (147 g, 1,20 mol) e anidrido succínico

(131 g, 1,31 mol) em nitrobenzeno (500 mL), a 0-5°C e sob agitação, foi gradualmente

adicionado AlC1 3 (349 g, 2,62 mol), de modo que a temperatura do meio reacional não

ultrapassasse 5°C. Depois da adição, foi obtida uma solução límpida, que foi agitada a

temperatura ambiente por 24 horas. Uma solução de HCI 50% resfriada em gelo foi

adicionada e o sólido então obtido foi filtrado e lavado com éter etílico. Secou-se na bomba

de vácuo, obtendo-se um sólido de cor creme.

Rendimento : 80% (214 g; 0,963 mol).

IV (KBr) : 1720, 1700 cm-1.

EM m/z (%) : 222 (M + , 7), 149 (100).

RMN 1 H (500MHz, CDCI 3 ) : 6: 2,24 (s, 3H, H-8); 2,79 (t, 2H, J=6,7 Hz, H-3); 3,26 (t, 2H,

J=6,7 Hz, H-2); 3,89 (s, 3H, H-9); 6,85 (d, 1H, J=8,6 Hz, H-7); 7,79 (m, 1H, H-6); 7,85

(dd, 1H, J=8,6; 2,2 Hz, H-13).

RMN 130 (125MHz, CDCI3 ) : 3: 16,2 (C-8); 28,3 (C-3); 32,8 (C-2); 55,6 (C-9); 109,3 (C-7);

126,9 e 129,1 (C-10 e C-12); 128,2 e 130,7 (C-6 e C-13); 162,0 (C-11); 178,2 (C-4);

196,7 (C-1).

75

O9

OHZn(Hg) MeO

HCI 11

O

10 12

120

OH13

5.1.2. Ácido 4-(3-metilfenil-4-metóxi) butanóico (120).

Zinco (120 g), previamente tratado, 57 foi amalgamado por agitação com

HgCl 2 (9 g), água destilada (150 mL) e HCI (6 mL), adicionado aos poucos, por 5 minutos. A

solução foi decantada e o amálgama separado.

Em um balão de 3 bocas (1 L), provido de um condensador de refluxo e

agitação mecânica, adicionou-se o amálgama de zinco e, na seguinte ordem, água destilada

(75 mL), HCI (180 mL), tolueno (100 mL), e o composto 119 (66,2 g, 0,280 mol). A reação foi

mantida sob vigoroso refluxo por 6 dias, adicionando-se HCI (50 mL) a cada 6 horas.

Resfriou-se a mistura reacional e separaram-se as duas fases. A fase aquosa foi diluída

com água (200 mL) e extraída com éter etílico (3 vezes). Combinaram-se as duas fases

orgânicas (etílica e com tolueno), lavou-se com água, com solução saturada de NaCI e

secou-se com MgSO 4 . O solvente foi evaporado, obtendo-se um sólido creme que foi

recristalizado de éter de petróleo.

Rendimento : 68% (39,4 g; 0,189 moi).

IV (KBr) : 1702 cml.

EM m/z (%) : 208 (M i , 16), 135 (100).

RMN 1 H (200MHz, CDCI 3 ) : 5: 1,92 (quinteto, 2H, J=7,5 Hz, H-2); 2,19 (s, 3H, H-8); 2,32-

2,40 (m, 2H, H-1); 2,54-2,62 (m, 2H, H-3); 3,80 (s, 3H, H-9); 6,71-6,76 (m, 1H, H-7);

6,94-6,97 (m, 2H, H-6 e H-13).

RMN 13 C (50MHz, CDCI 3 ) : .5: 16,1 (C-8); 26,5 (C-2); 33,3 (C-1); 34,1 (C-3); 55,4 (C-9);

110,0 (C-7); 126,5 e 130,9 (C-13 e C-6); 126,6 e 132,9 (C-10 e C-12); 156,2 (C-11);

179,9 (C-4).

76

5.1.3. 6-metil-7-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenona (121).

O(CF3C0)20/ 9

OH CF3CO2H Me011P0101344

12

3

120 6

121

Em um balão de 3 bocas provido de um tubo secante e contendo o composto

120 (10,2 g, 49,2 mmol), adicionou-se, gota a gota, uma mistura de ácido trifluoracético (3,8

mL, 5,6 g, 49 mmol) e de anidrido trifluoracético (25,7 mL, 38,2 g, 182 mmol) sob agitação

magnética e a 0°C. Agitou-se por 10 minutos, adicionando-se então, lentamente, uma

solução de NaHCO 3 saturada até pH neutro. Extraiu-se com éter etílico, lavou-se com

solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . O solvente foi então evaporado restando

um sólido amarelo claro.

Rendimento : 97% (9,03 g; 47,5 mmol).

IV (KBr) : 1673 cm-1.

EM m/z (%) : 190 (M + , 26), 57 (100).

RMN 1 H (500MHz, CDCI 3 ) : 8: 2,09 (quinteto, 2H, J =6,2 Hz, H-2); 2,24 (s, 3H, H-8); 2,60

(t, 2H, J=6,2 Hz, H-1); 2,85 (t, 2H, J=6,2 Hz, H-3); 3,85 (s, 3H, H-9); 7,00 (s, 1H, H-6);

7,44 (s, 1H, H-7).

RMN 13 C (50MHz, CDCI 3 ) : 6: 16,5 (C-8); 23,7 (C-2); 28,9 (C-1); 38,9 (C-3); 55,5 (C-9);

106,9 (C-7); 130,9 (C-6); 131,5 e 133,8 (C-10 e C-12); 137,1 (C-13); 156,7 (C-11); 198,2

(C-4).

77

9

1) MeMg1 Me011 .1.13

10 128 6

122

3

7

2) H+

121

5.1.4. 4,7-dimetil-6-metóxi-1,2-diidronaftaleno (122).

5

Em um balão de 3 bocas, provido de um condensador de refluxo, atmosfera

de nitrogênio e agitação magnética, adicionou-se Mg° em aparas (1,06 g, 43,8 mmol) e

alguns cristais de iodo. Aqueceu-se com um secador até que se observasse a formação de

vapor violeta e, então, adicionou-se éter etílico anidro (9 mL) e aqueceu-se novamente. Mel

recentemente destilado (2,70 mL, 6,04 g, 42,6 mmol) foi adicionado, gota a gota, agitando-

se por uma hora e aquecendo-se eventualmente com o secador (durante este intervalo foi

adicionado mais éter etílico (5 mL)). Adicionou-se uma solução da tetralona 121 (3,00 g,

15,8 mmol) em éter etílico (9 mL), lentamente e, agitou-se a temperatura ambiente por 5

horas. Transferiu-se o conteúdo do balão para um erlenmeyer utilizando-se éter como

solvente. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de HCI 10%, sob banho de gelo, até pH

ácido. Agitou-se por 1 h e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se com solução saturada de

Na2S2 O 3 , solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . O óleo amarelo claro obtido foi

purificado em coluna "flash" utilizando-se como eluente uma mistura de hexano : acetato de

etila (9:1).


IV (filme) : 2830, 1613, 1266, 1053 cml.

EM m/z (%) : 188 (M + , 68), 173 (100).

RMN 1 H (500MHz, CDCI 3 ) : õ: 2,05 (m, 3H, H-5); 2,18-2,23 (m, 5H, H-2 e H-8); 2,65 (t,

2H, J=8,1 Hz, H-1); 3,83 (s, 3H, H-9); 5,80 (td 1H, J =4,4; 1,4 Hz, H-3); 6,73 (s, 1H, H-7);

6,89 (s, 1H, H-6).

RMN 13 C (125MHz, CDCI 3 ) : õ: 15,7 (C-8); 19,3 (C-5); 23,5 (C-2); 27,4 (C-1); 55,5 (C-9);

105,6 (C-7); 124,6 (C-3); 124,7 (C-10); 128,0 (C-4); 129,7 (C-6); 132,1 e 134,4 (C-12 e

C-13); 156,3 (C-11).

78

5.1.5. 1,6-dimetil-7-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftaleno (123).

5

3

122

9 007 1.

10 126

123

H2 MeO11

Pd/C

Em um sistema de autoclave e sob agitação magnética, adicionaram-se Pd/C

10% (0,0621 g), metanol anidro (15 mL) e o composto 122 (0,628 g, 3,34 mmol),

introduzindo-se então hidrogênio até que a pressão do sistema fosse igual a 6 atm. Estas

condições foram mantidas por 16 horas, quando então o sistema foi aberto e o resíduo

filtrado em sílica "flash", lavando-se com dicloromet2no. Secou-se com MgSO 4 e evaporou-

se o solvente, restando um óleo incolor que foi puri ficc2c em coluna de sílica gel utilizando-

se como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (8:2).


IV (filme) : 2855, 1250 cm-1.

EM m/z (/o) : 190 (M + , 34), 175 (100).

RMN 1 H (500MHz, CDCI 3 ) : 6: 1,28 (d, 3H, J =7,0 Hz, H-5); 1,48-1,54 (m, 1H, H-2); 1,64-

1,72 (m, 1H, H-2); 1,80-1,93 (m, 2H, H-3); 2,15 (s, 3H, H-8); 2,61-2,69 (m, 2H, H-1); 2,87

(m, 1H, H-4); 3,80 (s, 3H, H-9); 6,65 (s, 1H, H-7); 6,82 (s, 1H, H-6).

RMN 13 C (125MHz, CDCI 3 ) : 6: 15,7 (C-8); 20,7 (C-2); 23,0 (C-5); 29,1 (C-1); 31,6 (C-3);

32,6 (C-4); 55,4 (C-9); 109,7 (C-7); 124,0 (C-10); 128,4 (C-12); 131,1 (C-6); 140,3 (C-13);

155,9 (C-11).

79

5.1.6. 4,7-dimetil-6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenona (112).

5

3

2

123

Em um balão de 25 mL contendo o composto 123 (0,345 g, 1,81 mmol), foram

adicionados ácido acético (2,40 mL) e uma solução de Cr0 3 (0,842 g, 8,42 mmol) em ácido

propiônico (3,40 mL), gota a gota, mantendo-se a temperatura do meio reacional e r-e 18-

20°C. A reação prosseguiu por 4 horas sob esta temperatura, acompanhando-se através de

cromatografia gasosa e em camada delgada. Diluiu-se então com água destilada (200 mL) e

extraiu-se com éter etílico (4 vezes). Neutralizou-se a fase orgânica com solução saturada

de NaHCO3 até pH neutro. Separaram-se as fases e lavou-se a fase etérea com solução

saturada de NaCI. Secou-se com MgSO4 e evaporou-se o solvente, obtendo-se um sólido

amarelo.


IV (KBr) : 1675 cm-1.

EM m/z (%) : 204 (M + , 100).

RMN 1 H (500MHz, CDCI 3 ) : 6: 1,39 (d, 3H, J =7,0 Hz, H-5); 1,88 (dddd, 1H, J=13,1; 8,2;

7,0; 4,6 Hz, H-3a); 2,20 (s, 3H, H-8); 2,20-2,26 (m, 1H, H-3b); 2,53 (ddd, 1H, J=17,3; 8,2;

4,8 Hz, H-2a); 2,73 (ddd, 1H, J=17,3; 9,0; 4,6 Hz, H-2b); 3,01-3,07 (m, 1H, H-4); 3,89 (s,

3H, H-9); 6,67 (s, 1H, H-7); 7,83 (s, 1H, H-6).

• RMN 13 C (125MHz, CDCI 3 ) : 6: 15,7 (C-8); 20,8 (C-5); 30,8 (C-3); 33,1 (C-4); 35,8 (C-2);

55,4 (C-9); 107,6 (C-7); 124,9 (C-10); 125,5 (C-12); 129,6 (C-6); 149,4 (C-13); 162,2 (C-

11); 197,3 (C-1).

80

610 12 1

113 OH

MeO11 3

2

5.2. Reações de redução e desidratação.

5.2.1. 4,7-dimetil-6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol (113).

1) Utilizando NaBH4

(Tabela 1, pag. 81, exp. 1)

A uma solução da tetralona 112 (209 mg, 1,02 mmol) em metanol anidro

(7 mL) e sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado, sob agitação magnética, NaBH 4 (38,9

mg; 1,03 mmol). Agitou-se a mistura por 5 horas a temperatura ambiente, acompanhando-se

através de cromatografia gasosa e em camada delgada. Adicionou-se água destilada

(15 mL) mantendo-se a mistura em banho de gelo. Extraiu-se com acetato de etila, lavou-se

com água destilada, com solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . Evaporou-se o

solvente e purificou-se o óleo obtido em coluna de sílica gel utilizando-se como eluente uma

mistura de hexano : diclorometano : acetato de etila (6:3:1), obtendo-se um óleo incolor.

Rendimento : 10% (21,5 mg; 0,104 mmol).

Recuperou-se 21% do material de partida 112 (43,8 mg, 0,214 mmol).

IV (filme) : 3379, 1251 cm*

EM m/z (%) : 206 (M ± , 80), 164 (100).

Isômero principal (trans)

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 6: 1,34 (d, 3H, J=7,0Hz, H-5); 1,63-1,99 (m, 4H, H-2+H-

3a+ROH); 2,02-2,16 (m, 1H, H-3b); 2,18 (s, 3H, H-8), 2,79 (sexteto, 1H, J=7,0Hz, H-4);

3,82 (s, 3H, H-9); 4,67 (m, 1H, H-1); 6,68 (s, 1H, H-7); 7,16 (s, 1H, H-6).

n RMN 13 C (75MHz, CDCI 3 ) : 6: 15,7 (C-8); 22,2 (C-5); 27,3 (C-3); 30,4 (C-2); 32,7 (C-4);

55,4 (C-9); 68,1 (C-1); 108,7 (C-7); 124,9 (C-10); 130,3 (C-12); 130,9 (C-6); 140,7 (C-13);

157,4 (C-11).

Isômero minoritário (cis)

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3) : 6: 1,24 (d, 3H, J=7,1Hz, H-5); 1,41-1,56 (m, 1H, H-2a); 1,63-

1,99 (m, 4H, H-2b+H-3+ROH); 2,18 (s, 3H, H-8), 2,92 (m, 1H, H-4); 3,82 (s, 3H, H-9);

4,67 (m, 1H, H-1); 6,61 (s, 1H, H-7); 7,16 (s, 1H, H-6).

RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : 3: 15,8 (C-8); 22,6 (C-5); 26,5 (C-3); 29,1 (C-2); 32,5 (C-4);

55,4 (C-9); 67,8 (C-1); 109,4 (C-7); 124,8 (C-10); 130,1 (C-12); 130,8 (C-6); 140,7 (C-13);

157,4 (C-11).

81

2) Utilizando LiAIH4.

(Esquema 45, pag. 30)

A uma suspensão de LiAIH 4 (19,4 mg; 0,511 mmol) em THF anidro (2,0 mL)

foi adicionado, lentamente e a 0°C, uma solução da tetralona 112 (103 mg; 0,503 mmol) em

THF anidro (2,0 mL). A mistura foi mantida sob agitação magnética a temperatura ambiente

por 20 min, acompanhando-se através de cromatografia em camada delgada. Resfriou-se

novamente a 0°C, adicionou-se água destilada (2 mL) e, em seguida, H 2SO4 10%, gota a

gota, até pH-1. Extraiu-se com éter, lavou-se com solução saturada de NaCI e secou-se

com MgSO 4 . Evaporou-se o solvente obtendo-se um óleo incolor.


82

5.2.2. 6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-ol (127).

8MeO

9 ei.

105 1127 OH

MeO 3

2

7

1) Utilizando NaBH 4 e etanol como solvente.


A uma solução da 6-metóxi-1-tetralona (126) (155,7 mg; 0,884 mmol) em

etanol anidro (4 mL), previamente destilado, e sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado,

sob agitação magnética, NaBH 4 (36,6 mg, 0,967 mmol) a -5°C. Retirou-se o banho de gelo e

agitou-se a mistura por 3 horas a temperatura ambiente, acompanhando-se a reação

através de cromatografia gasosa e em camada delgada. Resfriou-se a mistura com banho

de gelo e adicionou-se então uma solução de HCI 10%, gota a gota, até pH neutro.

Evaporou-se o solvente e o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila. Lavou-se com

solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . Evaporou-se o solvente e purificou-se o

óleo obtido em coluna de sílica gel utilizando-se como eluente uma mistura de hexano :

diclorometano : acetona (6:3:1), obtendo-se um óleo incolor.



n RMN 'H (300MHz, CDCI 3 ) : 8: 1,74-1,81 (m, 1H, H-3a); 1,89-1,99 (m, 3H, H-2+H-3b);

2,64-2,86 (m, 2H, H-4); 3,79 (s, 3H, H-8); 4,74-4,77 (m, 1H, H-1); 6,62 (d, 1H, J=2,4 Hz,

H-7); 6,77 (dd, 1H, J =8,7; 2,4 Hz, H-6); 7,34 (d, 1H, J=8,7 Hz, H-5).

83

Utilizando NaBH 4 e metanol como solvente.


Realizou-se reação segundo o procedimento descrito no item 5.2.1.1, mas

utilizando a 6-metóxi-1-tetralona (126) (128,4 mg; 0,729 mmol), metanol (5 mL), NaBH 4 (27,6

mg, 0,730 mmol) e agitando-se por 6 horas.


Recuperou-se 35% do material de partida 126 (44,5 mg, 0,123 mmol.

Utilizando LiAIH4.


Realizou-se reação segundo o procedimento descrito no item 5.2.1.2, mas

utilizando a 6-metóxi-1-tetralona (126) (512 mg; 2,90 mmol) em THF anidro (6 mL) e LiAIH4

(109 mg; 2,88 mmol) e agitando-se por 50 min.

Rendimento : 96% (496 mg; 2,78 mmol).

84

8MeO

6

000010

5 128

MeO MeO 3

2

7

5.2.3. 7-metóxi-1,2-diidronaftaleno (128).

1) Redução de 126 com 0,5 equivalente de NaBH 4 seguida da desidratação com APTS.

(Esquema 41, pag. 27, exp. 1)

A uma solução da 6-metóxi-1-tetralona (126) (503 mg, 2,86 mmol) em etanol

anidro (7 mL), e sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado NaBH 4 (54,7 mg; 1,45 mmol) em

pequenas porções e sob agitação magnética. Quando a adição foi completada, a reação foi

aquecida sob refluxo por 15 min, acompanhando-se através de cromatografia gasosa e em

camada delgada. Adicionou-se água destilada (7 mL) e evaporou-se o solvente. O resíduo

aquoso foi extraído com benzeno (2 x 11 mL), lavado com solução saturada de NaCI e seco

com Na 2SO4 . Evaporou-se o solvente até obter um volume de aproximadamente 20 mL,

quando então adicionou-se alguns cristais de APTS e refluxou-se com Dean-Stark por 3

horas. Diluiu-se com benzeno, lavou-se com solução aquosa de NaHCO 3 5% (2 vezes), com

solução saturada de NaCI e secou-se com Na2SO4 . Evaporou-se o solvente e purificou-se o

óleo obtido em coluna de sílica gel utilizando-se como eluente uma mistura de hexano :

acetato de etila (8:2), obtendo-se um óleo incolor.

Rendimento60 : 70% (320 mg; 2,00 mmol).

Recuperou-se 21% da tetralona 126 (106 mg, 0599 mmol).

IV (filme) : 1607, 1253, 1039 cm-1.

EM m/z : 160 (M i. , 100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 6: 2,23-2,31 (m, 2H, H-3); 2,73-2,79 (m, 2H, H-4); 3,77 (s,

3H, H-8); 5,88 (dt, 1H, J=9,6; 4,4 Hz, H-2); 6,40 (dt, 1H, J=9,6; 1,8 Hz, H-1); 6,65-6,69

(m, 2H, H-6+H-7); 6,92-6,95 (m, 1H, H-5).

RMN 13 0 (75MHz, CDCI 3 ) 6: 23,0 (C-3); 28,0 (C-4); 55,2 (C-8); 111,1 e 113,8 (C-6 e C-

7); 125,9 e 126,9 e 127,2 (C-1 e C-5 e C-2); 127,4 (C-10); 137,2 (C-11); 158,6 (C-9).

Análise elementar calculado para C 11 H 220 : C, 82,46; H, 7,55. Encontrado C, 82,32; H,

7,42.

85

2) Redução de 126 com 5 equivalentes de NaBH 4 seguido da desidratação com APTS.


Em um balão de duas bocas (25 mL), provido de um condensador de refluxo

e contendo uma solução da 6-metóxi-1-tetralona (126) (3,00 g; 17,0 mmol) em THF anidro

(51 mL) e Me0H anidro (70 mL) sob atmosfera de nitrogênio, adicionou-se NaBH 4 (3,23 g;

85,2 mmol) em pequenas porções e a 0°C. Agitou-se a 0°C por 10 min e a temperatura

ambiente por 2 h. Adicionou-se água destilada (90 mL) e HCI 10% até pH-7. Extraiu-se com

éter etílico, lavou-se com solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . Evaporou-se o

solvente obtendo um óleo amarelo que foi diluído em benzeno (80 mL). Adicionaram-se

alguns cristais de APTS e agitou-se a temperatura ambiente por 16 h. Extraiu-se com

benzeno, lavou-se com solução de NaHCO 3 5% (2 vezes), com solução saturada de NaCI e

secou-se com Na 2SO4 . Evaporou-se o solvente e purificou-se o óleo obtido em coluna de

sílica "flash" utilizando-se como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (9,5:0,5),

obtendo-se um óleo incolor.


86

5.2.4. Desidratação do álcool 127.

1) com APTS em benzeno.(Esquema 44, pag. 30, exp. 1)

eligh

IV (filme) 1605, 1254, 1038 cm-1. *SI OMe131

EM m/z (%) : 320 (M + , 45), 160 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 6: 1,64-1,83 (m, 2H, RCHCH 2CH2R); 1,85-1,96 (m. 2H,

RCHCH2CH 2 R); 2,01-2,22 (m, 2H, RCH =C-CH,R); 2,71-2,80 (m, 4H, ArCH,CH 2 R); 3,58-

3,61 (m, 1H, RCHCH2CH2R); 3,77 (s, 3H, Me0Ar); 3,78 (s, 3H, Me0Ar); 6,14 (s, 1H,RCH =C-CH 2 R); 6,63-6,69 (m, 4H, ArH); 6,90-6,93 (m, 1H, ArH); 7,09 (d, 1H, J=8,3 Hz,ArH).

RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : 8: 21,5; 25,0; 28,8; 29,1; 30,2; 46,5; 55,2; 55,3; 111,1; 112,0;113,4; 113,5; 124,2; 126,5; 128,1; 130,3; 130,3; 136,5; 138,9; 143,1; 157,7; 158,3.

2) com H3PO4.(Esquema 44, pag. 30, exp. 2)

Em um balão de duas bocas (25 mL) contendo uma solução do álcool 127(288 mg, 1,62 mmol) em THF (2,5 mL), adicionou-se H 3 PO4 85% (1,3 mL). Refluxou-se em

banho de óleo de silicone a 95°C por 50 min, acompanhando-se a reação através decromatografia gasosa e em camada delgada. Transferiu-se a mistura reacional para umerlenmeyer, diluiu-se com éter etílico e adicionou-se solução saturada de NaHCO 3 até pHneutro. Extraiu-se com éter etílico, lavou-se com solução saturada de NaCI e secou-se comMgSO4 . Evaporou-se o solvente obtendo-se um óleo incolor, que foi identificado como oproduto desejado 128.Rendimento : 81% (210 mg; 1,31 mmol).Dados espectroscópicos descritos no item 5.2.3.

r.

Em uma solução do álcool 127 (m=207 mg, 1,16 mmol) em benzeno (10 mL),adicionou-se alguns cristais de APTS, refluxando-se com Dean-Stark por 20 min. Diluiu-secom benzeno, lavou-se com solução de NaHCO 3 5% (2 vezes), com solução saturada deNaCI e secou-se com Na 2SO4 . Evaporou-se o solvente, obtendo-se um óleo incolor que foiidentificado como o dímero 131. OMe


87

5

MeO311

210 12

6 1

114113OH

5.2.5. 1,6-dimetil-7-metóxi-1,2-diidronaftaleno (114).

1) Redução de 112 com NaBH 4 seguida da desidratação com APTS.

(Esquema 43, pag. 29, exp. 1)

Realizou-se a reação segundo o procedimento descrito em 5.2.3.1, mas

utilizando a tetralona 112 (196 mg; 0,961 mmol), etanol (7 mL) e NaBH 4 (18,3 mg; 0,484

mmol). Refluxou-se por 3 h na etapa de redução e por 20 min na etapa de desidratação.

Purificou-se o produto bruto conforme descrito em 5.2.3.1, utilizando-se como eluente uma

mistura de hexano : diclorometano : acetato de etila (6:3,5:0,5). Obteve-se um óleo incolor.

Observou-se também que o diidronaftaleno 114 é bastante volátil a pressão reduzida

(aproximadamente 2 mmHg).


Recuperou-se 27% da tetralona 112 (53,0 mg, 0,259 mmol).

IV (filme) : 2956, 1611, 1256 cm-1.

EM m/z (%): 188 (M + , 57), 173 (100).

RMN 1 H, 300MHz, (CDC1 3 ) : 5(ppm): 1,22 (d, 3H, J=7,0 Hz, H-5); 2,08 (dddd, 1H, J=16,9;

7,0; 4,4; 1,5 Hz, H-3a); 2,17 (s, 3H, H-8); 2,39-2,49 (m, 1H, H-3b); 2,88 (sexteto, 1H,

J=7,0 Hz, H-4); 3,83 (s, 3H, H-9); 5,79 (dt, 1H, J =9,2; 4,4 Hz, H-2); 6,35 (dt, 1H, J=9,2;

1,7 Hz, H-1); 6,66 (s, 1H, H-7); 6,82 (s, 1H, H-6).

RMN 13 C (75MHz, CDCI 3 ) : Õ: 15.7 (C-8), 20.3 (C-5), 31.2 (C-3), 32.1 (C-4), 55.5 (C-9),

108.6 (C-7), 124.0 e 124.2 (C-10 e C-2), 126.0 (C-12), 126.8 (C-1), 128.7 (C-6), 139.4

(C-13), 156.9 (C-11).


8,28.

2) Desidratação do álcool 113 com H3PO4.


Realizou-se a reação segundo o procedimento descrito no item 5.2.4.2,

utilizando o álcool 113 (206 mg; 1,0 mmol) em THF (2 mL) e H 3 PO4 85% (0,82 mL).

Refluxou-se em banho de óleo de silicone a 97°C por 20 min. Purificou-se em coluna "flash"

utilizando como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (9,5:0,5).


88

3) Redução de 112 com 5 equivalentes de NaBH 4 seguida da desidratação com APTS.


Realizou-se a redução segundo o procedimento descrito no item 5.2.3.2,

utilizando a tetralona 112 (471 mg; 2,31 mmol) em THF anidro (7 mL) e metanol anidro (10

mL) e NaBH4 (427 mg, 11,3 mmol). Agitou-se por 1h:45 min. Adicionou-se água destilada

(13 mL) e acidificou-se com HCI 10%. Extraiu-se como descrito em 5.2.3.2, obtendo-se o

álcool 113 como um óleo incolor que foi diluído em benzeno (17 mL). Adicionaram-se alguns

cristais de APTS e agitou-se por 1h10min. Purificou-se o óleo obtido após a extração, em

coluna de sílica "flash" utilizando hexano como eluente.


89

5.3.2. 5-metóxi-indano-1-carbaldeído (136).

MeOTFA

CHCI3

OMe

8MeO

A uma solução do acetal 135 (390 mg, 1,76 mmol) em clorofórmio (5 mL), foi

adicionada uma solução de ácido trifluoroacético 50% em água (2,5 mL) a 0°C. Agitou-se a

mistura reacional nessa temperatura por 20 minutos e depois por 2,5 h a temperatura

ambiente, acompanhando-se através de cromatografia gasosa. Adicionou-se então solução

saturada de NaHCO 3 , lentamente e em banho de gelo, até pH neutro. Extraiu-se com

clorofórmio, lavou-se novamente com solução saturada de NaHCO 3 , água destilada, com

solução saturada de NaCI e secou-se com Na 2SO4 . Evaporou-se o solvente, obtendo-se um

óleo amarelo claro.


IV (filme) : 1720 cm-1.

EM m/z (°/0) : 176 (M ± , 7), 147 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 2,26-2,49 (m, 2H, H-3); 2,89-3,07 (m, 2H, H-4); 3,79 (s,

3H, H-8); 3,86 (ddd, 1H, J=8,5; 5,8; 3,0 Hz, H-2); 6,77 (dd, 1H, J=8,3; 2,5 Hz, H-6); 6,83-

6,84 (m, 1H, H-7); 7,17 (d, 1H, J =8,3 Hz, H-5); 9,62 (d, 1H, J=3,0 Hz, H-1).


112,7 (C-6); 125,5 (C-5); 130,4 (C-10); 146,5 (C-11); 160,1 (C-9); 200,7 (C-1).

EMAR calculado para C1111, 202 : 176.0837, encontrado 176.0816.

91

5.3.3. 5-metóxi-1-(2-metil-propenil)-indano (137).

Br-

>-+PPh3142

n-BuLi

MeO

PPh3143

8

MeO

13

14

Em um balão de duas bocas (25 mL) contendo uma solução do sal de

fosfônio 14263 (418 mg; 1,09 mmol) em THF anidro (6 mL) e sob forte pressão denitrogênio, adicionou-se n-BuLi (2,09 M em hexano, 0,52 mL, 1,1 mmol), gota a gota e a

10°C. Obteve-se uma solução vermelha que foi agitada a 10°C por 25 min. A esta solução

foi então adicionada, lentamente, uma solução do aldeído 136 (190 mg; 1,08 mmol) em THF

anidro (2 mL). Agitou-se por 30 minutos a 10°C, acompanhando-se através de cromatografia

gasosa e em camada delgada. Adicionou-se água destilada (5 mL) e extraiu-se com éteretílico (3 vezes). Lavou-se com solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . O

solvente foi evaporado, restando um sólido amarelo que foi purificado através decromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de hexano: diclorometano : acetato de etila (8:1:1). O produto apresentou-se como um óleo incolor.Rendimento : 54% (117 mg; 0,578 mmol).Recuperou-se 39 mg do material de partida 136 impuro.

IV (filme) : 1606, 805 cm-1.EM m/z (%): 202 (M + , 47), 187 (100).RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 1,64-1,75 (m, 1H, H-3a); 1,76 e 1,77 (s, 3H, H-13 e H14);2,26-2,36 (m, 1H, H-3b); 2,76-2,93 (m, 2H, H-4) 3,78 (s, 3H, H-8); 3,85-3,94 (m, 1H, H-2); 5,12-5,17 (m, 1H, H-1); 6,70 (dd, 1H, J=8,2; 2,5 Hz, H-6); 6,77-6,78 (m, 1H, H-7);6,95-6,98 (m, 1H, H-5).

RMN 13C (75MHz, CDCI 3 ) : 3: 18,2 (C-13); 25,8 (C-14); 32,0 (C-3); 34,4 (C-4); 43,5 (C-2);

55,5 (C-8); 109,9 (C-7); 112,0 (C-6); 124,5 (C-5); 128,5 (C-1); 132,0 (C-12); 139,4 (C-10);145,4 (C-11); 158,8 (C-9).EMAR calculado para C141-1 18 0: 202.1358, encontrado 202.1370.

92

5.3.4. 2,2-bis(feniltio)propano (148).

O 2 eq.PhSH HCI (g)

Em um balão de 3 bocas equipado com um entrada de nitrogênio, uma

entrada de HCI gasoso e um condensador com tudo secante contendo CaCl 2 , adicionou-se

acetona previamente tratada e destilada (3,70 mL; 2,90 g; 50,0 mmol) e em seguida, sob

atmosfera de nitrogênio e em banho de gelo e NaCI, adicionou-se tiofenol (10,3 mL; 11,0 g;

100 mmol) lentamente. Uma corrente lenta de nitrogênio e outra de HCI gasoso foram então

passadas na mistura reacional durante 1 hora. Após esse período, as entradas de nitrogênio

e HCI foram fechadas e, colocou-se uma bexiga contendo nitrogênio no lugar do tubo

secante. A mistura reacional foi agitada por 3 horas em banho de gelo e NaCI. Diluiu-se

então em éter etílico, lavou-se com solução de hidróxido de sódio 2M e depois com água

destilada até pH neutro. Secou-se com Na 2SO4 e evaporou-se o solvente, obtendo-se um

sólido branco que foi recristalizado de hexano.

Rendimento 71 : 83% (10,8 g; 41,6 mmol).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 6: 1,51 (s, 6H, H-1+H-2); 7,29-7,42 (m, 6H, H-4+H-6); 7,63-

7,69 (m, 4H, H-5).

RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : 6: 30,9 (C-1+C-2); 59,5 (C-7); 128,6 (C-4); 129,1 (C-6); 132,4

(C-3); 136,9 (C-5).

93

5.3.5. 2-(feniltio)-2-(trimetilsilil)propano (147).

SPh 1) LDMAN 1 S

SPh2) Me3SiCI 2 SiMe3

148 147 8

Em um balão de 3 bocas (100 mL) contendo uma barra de agitação

magnética encapada com vidro, secos adicionalmente com a pistola de ar quente,

adicionou-se THF (25 mL) e lítio metálico (104 mg; 14,9 mmol) sob atmosfera de nitrogênio.

Antes do lítio ser pesado, foi retirada a capa de óxido de lítio que recobre o mesmo,

utilizando-se um estilete e com o Rio mergulhado em óleo mineral. Lavaram-se os pequenos

pedaços cortados em hexano, pesaram-se os mesmos em um béquer tarado contendo óleo

mineral e novamente os pedaços foram lavados em hexano e, em seguida, adicionados ao

meio reacional.

Resfriou-se a mistura reacional até -50°C e adicionou-se, lentamente e com rápida agitação,

DMAN (2,20 mL; 13,1 mmol). (Neste ponto, uma solução escura verde azulada deve

aparecer dentro de 10 minutos e o LDMAN estará completamente formado após 3,5 horas

de agitação.)

Agitou-se a solução verde azulada por 4 horas, abaixando-se em seguida a temperatura até

-78°C. Adicionou-se então uma solução do tiocetal 148 (1,31 g, 5,02 mmol) em THF (5 mL)

e após 15 minutos, adicionou-se Me 3SiCI (0,74 mL; 0,63 g; 5,8 mmol) previamente destilado

sob nitrogênio. Agitou-se por 1 minuto e adicionou-se água destilada. Retirou-se o banho de

gelo seco e após a temperatura atingir a temperatura ambiente, extraiu-se com éter etílico,

lavou-se com solução de NaOH 5% (2 vezes), com solução de H 2SO4 5% (2 vezes), com

solução saturada de NaHCO 3 e com solução saturada de NaCI. Secou-se com MgSO 4 e

evaporou-se o solvente, restando um óleo amarelo que foi purificado através de

cromatografia "flash", utilizando-se gradiente de eluição acetato de etila:hexano (0-20%).

Obteve-se um óleo incolor.

Rendimento68 : 59% (664 mg; 2,96 mmol).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) ; 6: 0,12 (s, 9H, H-8); 1,16 (s, 6H, H-1+H-2); 7,27-7,37 (m, 3H,

H-4+H-6); 7,48-7,52 (m, 2H, H-5).

RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : 6: -3,88 (C-8); 25,2 (C1+C-2); 33,9 (C-7); 128,2 (C-4); 128,4

(C-6); 130,7 (C-3); 138,0 (C-5).

94

MeO8

Me0

'10

4

9Li

65

SiMe3145

SPh

NMe2Li SiMe3

147

LDMAN

1 12 SiMe3HO

13 14146

5.3.6. 1-(5-metóxi-indano-1-il)-2-metil-2-trimetilsilanil-propan-1-ol (146).

Realizou-se a reação segundo o procedimento descrito no item 5.3.5 para a

preparação do LDMAN.

De uma solução de LDMAN preparada utilizando as mesmas quantidades

descritas no item 5.3.5, retiraram-se 15 mL, restando no balão aproximadamente 12 mL do

volume original. Adicionou-se então uma solução do composto 147 (230 mg, 1,02 mmol) em

THF (1 mL) e após 15 minutos, adicionou-se uma solução do aldeído 136 (179 mg; 1,01

mmol) em THF (1 mL). Agitou-se por 30 minutos, adicionando-se em seguida água

destilada. Retirou-se o banho de gelo seco e após a temperatura atingir a temperatura

ambiente, extraiu-se como descrito no item 5.3.5.

O óleo amarelo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica "flash",

utilizando-se gradiente de eluição acetato de etila:hexano (20-30%), fornecendo um sólido

branco em forma de agulhas.


IV (KBr) : 3542, 1249, 1037 cm-1.

EM m/z (%) : 274 (M +-18,1), 148 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDC1 3 ) : 3: 0,05 (s, 9H, Me 3Si-C-12); 0,98 e 1,02 (s, 3H, H-13 e H-14);

1,17 (sl, 1H, C-1-0H); 2,03-2,17 (m, 1H, H-3a); 2,19-2,32 (m, 1H, H-3b); 2,78-2,98 (m,

2H, H-4); 3,36-3,42 (m, 1H, H-2); 3,78 (s, 3H, H-8); 4,07 (m, 1H, H-1); 6,74-6,77 (m, 2H,

H-6+H-7); 7,08 (d, 1H, J =7,8 Hz, H-5).

RMN 130 (75MHz, CDC1 3 ) : 3: -2,8 (Me3Si-C-12); 19,8 e 20,8 (C-13 e C-14); 26,0 (C-3);

26,3 (C-12); 32,7 (C-4); 46,2 (C-2); 55,4 (C-8); 78,4 (C-1); 109,9 (C-7); 112,7 (C-6); 123,6

(C-5); 137,5 (C-10); 146,4 (C-11); 159,2 (C-9).

95

5.3.7. 2,2-bis(fenilseleno)propano (150).

O2 eq.PhSeH

HCI (g)

Realizou-se a reação segundo o procedimento descrito em 5.3.4, utilizando-

se acetona (0,83 mL; 0,65 g; 11 mmol) e selenofenol (3,5 g; 23 mmol). Uma corrente lenta

de nitrogênio e outra de HCI gasoso foram passadas na mistura reacional durante 30

minutos a 0°C. Após esse período, as entradas do nitrogênio e ácido clorídrico foram

fechadas, e colocou-se uma bexiga contendo nitrogênio no lugar do tubo secante. A mistura

reacional foi agitada por 1 hora a 20°C. Diluiu-se então em éter etílico (30 mL), lavou-se com

pequenas porções de solução saturada de NaHCO 3 até pH básico, com água destilada (2

vezes) e secou-se com MgSO4 . Evaporou-se o solvente, obtendo-se um óleo amarelo que

foi purificado em coluna cromatográfica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de

hexano : acetato de etila (9,5:0,5). Após evaporação do solvente, obteve-se um sólido

amarelo claro.


RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : õ: 1,73 (s, 6H, H-1+H-2); 7,28-7,41 (m, 6H, H-4+H-6); 7,69-

7,73 (m, 4H, H-5).

RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : 6: 33,1 (C-1+C-2); 46,7 (C-7); 128,7 (C-4); 128,9 (C-6); 129,2

(C-3); 137,8 (C-5).

96

8

MeOn-BuLi

1 12 SePh

HO152 13 14

MeO

Li

SePh151

\/SePh

/\SePh150

5.3.8. 1-(5-metóxi-indano-1-i1)-2-fenilseleni1-2-metil-propan-1-ol (152).

Em um balão de duas bocas (25 mL) contendo uma solução do cetal de

selênio 150 (211 mg; 0,595 mmol) em THF anidro (1 mL) e sob atmosfera de nitrogênio,

adicionou-se n-BuLi (2,35 M em hexano, 0,25 mL, 0,59 mmol), gota a gota e a -72°C.

Agitou-se por 7 min, quando então adicionou-se, lentamente, uma solução do aldeído 136

(105 mg; 0,594 mmol) em THF anidro (1,5 mL). Agitou-se por 30 minutos a -72°C,

acompanhando-se através de cromatografia gasosa e em camada delgada. Adicionou-se

solução saturada de NH 4CI (3 mL) e permitiu-se o aquecimento até temperatura ambiente.

Extraiu-se com éter etílico (3 vezes), lavou-se com solução saturada de NaCI e secou-se

com MgSO4 . O solvente foi evaporado, restando um óleo amarelo que foi purificado através

de cromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de

hexano : acetato de etila (8:2). Obteve-se um óleo amarelo claro.


IV (filme) : 3492, 1112 cm-1.

EM m/z (/o) : 376 (tvr, 0,5), 147 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : õ: 1,48 e 1,49 (s, 3H, H-13 e H-14); 1,99-2,10 (m, 1H, H-3a);

2,30 (sl, 1H, C-1-OH); 2,25-2,38 (m, 1H, H-3b); 2,76-2,87 (m, 1H, H-4a); 2,91-3,00 (m,

1H, H-4b); 3,44-3,49 (m, 1H, H-2); 3,76 (s, 3H, H-8); 3,97 (d, 1H, J=1,4 Hz, H-1); 6,69-

6,76 (m, 2H, H-6+H-7); 6,89-6,91 (m, 1H, H-5); 7,30-7,44 (m, 3H, C-12-SePh); 7,65-7,69

(m, 2H, C-12-SePh).

RMN 130 (75MHz, CDC1 3 ) : 6: 25.2 e 27.4 (C-13 e C-14), 25.9 (C-3), 32.5 (C-4), 45.0

(C-2), 54.6 (C-12), 55.4 (C-8), 77.5 (C-1), 109.9 (C-7), 112.6 (C-6), 123.4 (C-5), 127.2

(C-12-SePh), 128.9 (C-12-SePh), 128.9 (C-12-SePh), 137.4 (C-10), 138.3 (C-12-SePh),

145.9 (C-11), 159.1 (C-9).

Análise elementar calculado para C20 1-1 2402Se: C, 64,00; H, 6,44. Encontrado C, 64,17;

H, 6,40.

97

5.3.9. 5-metóxi-1-(2-metil-propenil)-indano (137).

MeO MeO

Utilizando cloreto de mesila e trietileamina.

Em um balão de duas bocas (25 mL) contendo uma solução do p-hidróxi-

seleneto 152 (0,0864 g; 0,230 mmol) em diclorometano anidro (1 mL), adicionou-se

trietileamina (0,16 mL, 0,12 g; 1,2 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Abaixou-se a

temperatura até 0°C e adicionou-se cloreto de mesila (0,05 mL; 0,08 g; n=0,7 mmol)

lentamente e com intervalos, totalizando um período de adição de 10 minutos. Retirou-se o

banho de gelo e agitou-se por 1,5 horas a temperatura ambiente, acompanhando-se através

de cromatografia gasosa e em camada delgada. Adicionou-se água destilada e em seguida

uma mistura de hexano-éter etílico 50% (10 mL). A fase aquosa foi extraída mais duas

vezes com essa mistura e a fase orgânica foi então lavada com solução de HCI 10%, com

solução de NH 4OH 3N e com solução saturada de NaCI. Secou-se com MgSO 4 e evaporou-

se o solvente, restando um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia em

coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila

(8:2). O produto apresentou-se como um óleo incolor.


Dados espectroscópicos descritos no item 5.3.3.

Utilizando cloreto de tionila e trietileamina.

Em um balão de duas bocas (25 mL) contendo uma solução do p-hidroxi-

seleneto 152 (89,4 mg; 0,238 mmol) em diclorometano anidro (2 mL), adicionou-se

trietileamina (0,23 mL, 170 mg; 1,7 mmol) sob atmosfera de nitrogênio e a 20°C. Adicionou-

se, lentamente, uma solução de cloreto de tionila (0,03 mL; 60 mg; 0,5 mmol) em

diclorometano (1 mL) e agitou-se por 1 hora a 20°C, acompanhando-se através de

cromatografia gasosa. Adicionou-se solução saturada de NaHCO 3 até pH neutro, evaporou-

se o solvente da reação e diluiu-se em éter etílico. Lavou-se com solução saturada de

NaHCO3 , com solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . Evaporou-se o solvente,

restando um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica

"flash", utilizando-se hexano como eluente.



98

5.3.10. 7,8-diidronaftalen-1-ol (154).

OMe153

Utilizando BBr3

Em um balão de duas bocas (25 mL) contendo uma solução do

diidronaftaleno 153 (0,115 g; 0,718 mmol) em diclorometano anidro (12 mL), sob atmosfera

de nitrogênio, adicionou-se BBr 3 (0,14 mL, 1,4 mmol), gota a gota e a -75°C. Agitou-se

nessa temperatura por 1,5 h, permitindo-se aquecer até -60°C. Agitou-se por mais 50

minutos a 0°C, acompanhando-se através de cromatografia gasosa e em camada delgada.

Adicionou-se solução saturada de NaHCO 3 (5 mL) e agitou-se até atingir a temperatura

ambiente. Evaporou-se o solvente e diluiu-se com acetato de etila. Lavou-se com solução

saturada de NaHCO 3 (2 vezes), solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . O

solvente foi evaporado, restando um óleo marrom que foi imediatamente purificado através

de cromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de

hexano : acetato de etila (8:2). O produto apresentou-se como um óleo amarelo.

Rendimento 154: 6% (6,7 mg; 0,046 mmol).

n RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : a.: 1,26 (s, 1H, C-8-OH); 2,30-2,37 (m, 2H, H-3); 2,76 (t, 2H,

J=8,3 Hz, H-4); 6,02 (dt, 1H, J=9,6; 4,4 Hz, H-2); 6,43 (dt, 1H, J=9,6; 1,9 Hz, H-1); 6,65

(d, 2H, J=7,8Hz, H-5+H-7); 7,01 (t, 1H, J =7,8Hz, H-6).

Utilizando Me3Sil

Em um balão de duas bocas (25 mL) contendo uma solução do

diidronaftaleno 153 (0,106 g; 0,663 mmol) em clorofórmio anidro (4 mL) e sob atmosfera de

nitrogênio, adicionou-se Me3Sil (0,19 mL, 1,3 mmol), gota a gota e a temperatura ambiente.

Aqueceu-se a 55°C por 18 horas, acompanhando-se através de cromatografia gasosa em

camada delgada. Adicionou-se metanol (5 mL) e evaporou-se o solvente. Diluiu-se o resíduo

marrom em éter etílico, lavou-se com solução saturada de NaHSO 3 , NaHCO 3 , NaCI e secou-

se com MgSO4 . O solvente foi evaporado, restando um óleo marrom escuro que foi

descartado, pois a placa cromatográfica apresentava diversas manchas.

99

MeO0,5 eq. BBr3

5 1312

8

Me09

00ó2

10

157Br

5.3.12. 1-(2-bromo-2-metil-propil)-5-metóxi-indano (157).

14

Realizou-se a reação segundo o procedimento descrito no item 5.3.10.1,

utilizando-se uma solução da olefina 137 (44,6 mg, 0,221 mmol) em diclorometano (2 mL) e

sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de BBr3 (0,01 mL, 0,1 mmol) em diclorometano

(0,1 mL) foi adicionada a -78°C, agitando-se nessa temperatura por 1 hora e em seguida a

0°C por 3 horas. Extraiu-se como descrito no item 5.3.10.1, mas utilizando éter etílico no

lugar do acetato de etila. O óleo verde escuro obtido foi imediatamente purificado através de

cromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de hexano

: acetato de etila (7:3). O produto apresentou-se como um óleo verde escuro.


IV (filme) : 1251, 1034, 583 cm-1.

EM m/z (%) : 282 (M + , 5), 284 (M ++2, 4), 147 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 6: 1,73-1,95 (m, 2H, H-3); 1,86 e 1,88 (s, 3H, H-13 e H-14);

2,46-2,57 (m, 2H, H-1); 2,77-2,96 (m, 2H, H-4); 3,30-3,38 (m, 1H, H-2); 3,78 (s, 3H, H-8);

6,73 (dd, 1H, J =8,2; 2,5 Hz, H-6); 6,77 (m, 1H, H-7); 7,11 (d, 1H, J=8,2 Hz,

H-5).

RMN 13 C (75MHz, CDCI 3 ) : 6: 32,0 (C-3); 34,5 e 35,4 (C-13 e C-14); 35,3 (C-4); 42,3

(C-2); 54,0 (C-1); 55,4 (C-8); 68,0 (C-12); 109,8 (C-7); 112,2 (C-6); 123,9 (C-5); 139,3 (C-

10); 145,0 (C-11); 158,9 (C-9).

101

5.3.13. 1-(2-metil-propeniI)-indan-5-ol (138).

Me0 NaSEtHO

13

14

Uma solução de EtSH (0,40 mL, 5,4 mmol) em DMF seco (3 mL), foi resfriada

a 0°C e tratada com NaH (60% em óleo mineral, 204 mg, 5,10 mmol), agitando-se por 30

minutos a temperatura ambiente. Esta solução de NaSEt foi então adicionada lentamente a

uma solução da olefina 137 (46,1 mg, 0,228 mmol) em DMF (1 mL), agitando-se a mistura

resultante por 3 horas a 140°C. Observou-se que a cor do meio reacional tornou-se preta.

Resfriou-se a temperatura ambiente e adicionou-se solução saturada NH 4CI (4 mL). Diluiu-

se com acetato de etila, lavou-se com água destilada e com solução saturada NaCI. Secou-

se com MgSO4 e evaporou-se o solvente, obtendo-se um óleo preto que foi purificado

através de cromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura

de hexano : acetato de etila (7:3). O produto apresentou-se como um sólido amarelo.

Rendimento: 63% (27,0 mg; 0,144 mmol).

Recuperou-se 26 mg do material de partida 137 impuro.

p.f. : 61.5-62.3 °C.

IV (filme) : 3786, 1222, 1671, 815 cm-1.

EM m/z (/o) : 188 (M + , 37), 173 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 1,66-1,73 (m, 1H, H-3a); 1,76 e 1,77 (s, 3H, H-13 e H-14);

2,25-2,35 (m, 1H, H-3b); 2,74-2,91 (m, 2H, H-4); 3,83-3,92 (m, 1H, H-2); 4,56 (sl, 1H, C-

9-0H); 5,11-5,16 (m, 1H, H-1); 6,61 (dd, 1H, J=8,0; 2,4 Hz. H-6); 6,69 (m, 1H, H-7); 6,90

(d, 1H, J=8,0 Hz, H-5).

RMN 13 0 (75MHz, CDC13 ) : 3 : 18,1 (C-13); 25,8 (C-14); 31,8 (C-3); 34,3 (C-4); 43,4 (C-

2); 111,3 (C-7); 113,1 (C-6); 124,7 (C-5); 128,4 (C-1); 132,0 (C-12); 139,4 (C-10); 145,7

(C-11); 154,4 (C-9).

EMAR calculado para C 13 H 160: 188.1201, encontrado 188.1243.

102

MTTN e011

5.4. Síntese do Mutisiantol (111).

5.4.1. 1-dimetoximetil-3,6-dimetil-5-metóxi-indano (115).

114

7

10"1112 -_ 26

7.0MeMe0

115

3

Realizou-se reação segundo o procedimento descrito em 5.3.1, mas utilizando

o diidronaftaleno 114 (0,546 g; 2,90 mmol), TMOF (15 mL) e TTN (1,42 g, 3,20 mmol).

Purificou-se o produto bruto conforme descrito em 5.3.1, obtendo-se um óleo incolor.


IV (filme) : 2953, 2830, 1465 cm-1.

EM m/z (%) : 250 (M + , 9), 75 (100)

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 1,23 (d, 3H, J =6,9 Hz, H-5); 1,76 (ddd, 1H, J=13,0; 8,5; 6,7

Hz, H-3a); 2,19 (s, 3H, H-8); 2,22-2,31 (m, 2H, H-3b); 3,18-3,27 (m, 1H, H-4); 3,35 (s,

3H, MeO-C-1); 3,40 (s, 3H, Me0-C-1); 3,35-3,40 (m, 1H, H-2); 3,81 (s, 3H, H-9); 4,23 (d,

1H, J =7,3Hz, H-1); 6,65 (s, 1H, H-7); 7,12 (s, 1H, H-6).

RMN 13 0 (75MHz, CDCI 3 ) : 8: 16,4 (C-8); 20,9 (C-5); 36,8 (C-3); 38,1 (C-4); 45,6 (C-2);

53,1 (MeO-C-1); 54,5 (MeO-C-1); 55,4 (C-9); 105,1 e 107,5 (C-7 e C-1); 124,6 (C-10);

127,6 (C-6); 133,6 (C-12); 148,2 (C-13); 157,5 (C-11).

Análise elementar calculado para 0 15 H 2203 : C, 71.97; H, 8.86. Encontrado C, 71.85; H,

8.60.

103

9MeO

3

10

MeO 7

_ 2

116

001•115

Me0

5.4.2. 3,6-dimetil-5-metóxi-indano-1-carbaldeido (116).

1) Utilizando TFARealizou-se a reação segundo o procedimento descrito no item 5.3.2,

utilizando o acetal 115 (1,13 g; 4,51 mmol) em clorofórmio (13 mL) e uma solução de ácido

trifluoroacético 50% em água (6,4 mL). Agitou-se por 30 min a 0°C e por 1h:45min atemperatura ambiente. Extraiu-se como descrito no item 5.3.2, obtendo-se um óleo amareloclaro que foi identificado como sendo uma mistura do aldeído 116 e de seu isômero cis

(proporção de 7:2, determinada por CG).Rendimento global: 97% (0,892 g; 4,37 mmol).

Diastereoisômero trans

IV (filme) : 1721 cm-1.EM m/z (°/0) : 204 (M + ,11), 175 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : d: 1,29 (d, 3H, J=7,3 Hz, H-5); 1,86 (ddd, 1H, J=13,2; 7,2; 7,3Hz, H-3a); 2,20 (s, 3H, H-8); 2,66 (ddd, 1H, J=13,2; 7,8; 3,8 Hz, H-3b); 3,30 (m, 1H, H-4);3,80-3,86 (m, 1H, H-2); 3,83 (s, 3H, H-9); 6,71 (s, 1H, H-7); 7,04 (s, 1H, H-6); 9,58 (d,1H, J=2,9 Hz, H-1).

n RMN 13 0 (75MHz, CDCI 3 ) .5: 16,3 (C-8); 20,8 (C-5); 35,1 (C-3); 38,7 (C-4); 55,5 (C-9);56,2 (C-2); 105,8 (C-7); 125,6 (C-10); 126,8 (C-6); 129,0 (C-12); 148,3 (C-13); 158,3 (C-11); 200,6 (C-1).EMAR calculado para 01 3 H1 602 : 204,1150, encontrado 204,1149.

Diastereoisômero cis (dados obtidos dos espectros da mistura cis-trans)

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : .5: 1,34 (d, 3H, J=6,9 Hz, H-5); 1,82-1,93 (m, 1H, H-3a); 2,20(s, 3H, H-8); 2,52 (dt, 1H, J = 13,0; 8,0 Hz, H-3b); 3,19-3,36 (m, 1H, H-4); 3,76-3,86 (m,4H, H-9+H-2); 6,67-6,98 (m, 2H, H-7+H-6).

n RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : d: 16,3 (C-8); 20,5 (C-5); 35.1 (C-3); 39,0 (C-4); 55.5 (C-9),

56.2 (C-2); 105,7 (C-7); 125,6 (C-10); 126,5 (C-6); 129,4 (C-12); 148,2 (C-13); 158,2 (C-11); 201,6 (C-1).

104

Utilizando Amberlyst-15

Em um balão (15 mL) contendo o acetal 115 (108 mg, 0,434 mmol) em

acetona (1,7 mL), adicionou-se água destilada (0,06 mL) e em seguida Amberlyst-15 (25,9

mg). Agitou-se por 99 horas a temperatura ambiente, acompanhando-se através de

cromatografia gasosa. Secou-se a mistura com K 2003 e filtrou-se, lavando-se com

diclorometano. O solvente foi evaporado, restando um óleo amarelo, o qual foi identificado

como sendo uma mistura do aldeído 116 e de seu isômero cis (proporção de 2:1,

determinada por RMN-1H).


Utilizando ácido acético.

Em um balão (25 mL) contendo o acetal 115 (55,8 mg; 0,223 mmol),

adicionou-se ácido acético glacial (0,7 mL) e água destilada (2 gotas). Aqueceu-se

cuidadosamente, por 40 min, a 75-80°C, acompanhando-se através de cromatografia

gasosa. Diluiu-se com éter etílico e adicionou-se, lentamente, solução saturada de NaHCO3

até pH neutro. Lavou-se novamente com solução de NaHCO 3 saturada (2 vezes), com

solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO4 . O solvente foi evaporado, restando um

óleo amarelo, o qual foi identificado, através de RMN- 1 H, como sendo o aldeído 116,

contendo traços do aldeído cis.


105

5.4.3. 3,6-dimetil-5-metóxi-1-(2-metil-propenil)-indano (117).

Br-

>PPh3142

n-BuLi 116

PPh3143

Realizou-se a reação segundo o procedimento descrito no item 5.3.3,

utilizando uma solução de 14263 (151 mg; 0,392 mmol) em THF anidro (3 mL). Sob forte

pressão de nitrogênio, adicionou-se n-BuLi (2,09 M em hexano, 0,18 mL, 0,38 mmol), gota a

gota e a 10°C. Obteve-se uma solução vermelha que foi agitada a 10°C por 20 min. A esta

solução foi então adicionada, lentamente, uma solução do aldeído 116 (78,6 mg; 0,385

mmol) em THF anidro (2 mL). Agitou-se por 30 minutos a 10°C. Extraiu-se como descrito no

item 5.3.3, obtendo-se um sólido amarelo que foi purificado através de cromatografia em

coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de hexano : diclorometano :

acetato de etila (8:1:1). O produto apresentou-se como um óleo incolor.

Rendimento : 63% (56,2 mg; 0,244 mmol)

Recuperou-se 8,1 mg do material de partida 116 impuro.

IV (filme) : 1614, 844 em-1.

EM m/z (%) : 230 (M + ,40), 215 (100).

RMN 'H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 1,23 (d, 3H, J=7,0 Hz, H-5); 1,74 (d, 3H, J=1,3 Hz, H-15

ou H-16); 1,78 (d, 3H, J = 1,3 Hz, H-15 ou H-16); 1,87-2,02 (m, 2H, H-3); 2,18 (s, 3H, H-8),

3,18-3,29 (m, 1H, H-4); 3,81 (s, 3H, H-9); 3,95-4,03 (m, 1H, H-2); 5,10-5,14 (m, 1H, H-1);

6,67 (s, 1H, H-7); 6,83 (s, 1H, H-6).

n RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : 6: 16,3 (C-8); 18,1 (C-15); 21,0 (C-5); 25,8 (C-16); 38,5 (C-4);

41,6 (C-2); 42,5 (C-3); 55,6 (C-9); 105,6 (C-7); 124,9 (C-10); 126,2 (C-1); 128,8 (C-6);

131,1 (C-14); 138,0 (C-12); 147,2 (C-13); 157,1 (C-11).

EMAR calculado para C 16 1-1 220 : 230,1671, encontrado 230,1667.

106

5.4.4. Mutisiantol (111).

NaSEt

16

NaH (60% em óleo mineral, 328 mg, 8,20 mmol) foi lavado com hexano seco

(1 mL; 2 vezes), permitindo-se em seguida a passagem de um fluxo forte de nitrogênio para

secagem do mesmo por aproximadamente 5 minutos. Adicionou-se então DMF seco (5 mL)

e em seguida uma solução de EtSH (0,40 mL, n =5,5 mmol) em DMF (0,40 mL) lentamente e

a 0°C. Agitou-se por 20 minutos a temperatura ambiente, quando então adicionou-se uma

solução da olefina 117 (41,9 mg, 0,182 mmol) em DMF (1 mL) à solução amarelo claro de

NaSEt. Aqueceu-se a 140°C por 5 horas, notando-se que a cor do meio reacional tornou-se

marrom claro. Resfriou-se a temperatura ambiente e adicionou-se solução saturada NH4CI

(5 mL). Extraiu-se com éter etílico (3 vezes), lavou-se com água destilada e com solução

saturada NaCI. Secou-se com MgSO 4 e evaporou-se o solvente, obtendo-se um óleo

marrom que foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se

como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (7:3). O óleo obtido foi novamente

purificado através de cromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente

uma mistura de hexano : acetato de etila (9:1), fornecendo um sólido branco.



pf : 82,1-83,0 °C.

IV (filme) : 3371, 1619, 1259, 813 cm-1.

EM m/z (%) : 216 (M + , 42), 187 (100).

RMN 'H (500MHz, CDCI 3 ) : 3: 1,20 (d, 3H, J=7,0Hz, H-5); 1,74 e 1,78 (d, 3H, J=1,3Hz,

H-15 e H-16); 1,88-1,97 (m, 2H, H-3); 2,21 (s, 3H, H-8), 3,17-3,23 (m, 1H, H-4); 3,95-

3,99 (m, 1H, H-2); 4,55 (sI, 1H, C-11-OH); 5,10-5,13 (m, 1H, H-1); 6,61 (s, 1H, H-7); 6,81

(s, 1H, H-6).

RMN 13C (75MHz, CDCI 3 ) : 3: 15,8 (C-8); 18,1 (C-15); 20,9 (C-5); 25,8 (C-16); 38,1

(C-4); 41,5 (C-2); 42,4 (C-3); 110,1 (C-7); 121,6 (C-10); 126,3 (C-1); 128,6 (C-6); 131,2

(C-14); 138,7 (C-12); 147,9 (C-13); 152,8 (C-11).

107

5.5. Rota alternativa para a síntese do Mutisiantol.

5.5.1. 3,6-dimetil-5-metóxi-1-metoximetil-indano (163).

3

115

Utilizando AlC1 3 e LiAIH4

Uma solução de AICI 3 (55,5 mg, 0,416 mmol) em éter etílico (1 mL) foi agitada

por 30min, sob atmosfera de nitrogênio e em banho de gelo e água. Durante esse período

uma suspensão de LiAIH 4 (3,9 mg, 0,10 mmol) em éter etílico (1 mL) e sob atmosfera de

nitrogênio, foi também vigorosamente agitada por 30 min. Essa suspensão de LiAIH 4 foi

então adicionada à solução de AlC1 3 , lentamente, através de uma seringa. Lavou-se o

resíduo restante de LiAIH 4 com mais éter etílico (1 mL) e agitou-se a mistura resultante por

mais 30 min, adicionando-se em seguida uma solução do acetal 115 (52,1 mg, 0,208 mmol)

em éter etílico (1 mL). Retirou-se o banho de gelo e agitou-se por 1 hora a temperatura

ambiente, acompanhando-se através de cromatografia gasosa e em camada delgada.

Adicionou-se então H 2O, lentamente e sob banho de gelo, e algumas gotas de H 2SO4 5%

até pH levemente ácido. Extraiu-se com éter etílico, lavou-se com solução saturada de

NaHCO 3 , com solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . Evaporou-se o solvente,

obtendo-se o aldeído 116 juntamente com seu isômero cis (proporção de 3:1, determinada

por RMN-1H).

Rendimento 116: 28% (11,8 mg; 0,0578 mmol). Óleo amarelo claro.


Utilizando DIBAL-H

A uma solução do acetal 115 (53,2 mg, 0,213 mmol) em diclorometano

(2 mL), foi adicionada uma solução de DIBAL-H (1M em hexano, 1,3 mL, 1,3 mmol) sob

atmosfera de nitrogênio e a 10 °C. Agitou-se a mistura reacional nessa temperatura por 2

horas, acompanhando-se através de cromatografia gasosa e em camada delgada.

Adicionou-se então HCI 5%, lentamente e sob banho de gelo, e H 2O até pH neutro.

Evaporou-se o solvente e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se com solução saturada de

NaCI e secou-se com MgSO 4 . O solvente foi evaporado, restando um óleo amarelo claro

que foi purificado através de cromatografia em coluna "flash", utilizando-se como eluente

uma mistura de hexano : acetato de etila (9,5:0,5). Obteve-se um óleo amarelo claro.


108

IV (filme) : 2828 cm-1.

EM m/z (%) : 220 (M + , 26), 175 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : õ: 1,25 (d, 3H, J =6,9 Hz, H-5); 1,76-1,85 (m, 1H, H-3a); 2,12-

2,17 (m, 1H, H-3b); 2,19 (s, 3H, H-8); 3,23 (sexteto, 1H, J=7,1 Hz, H-4); 3,31-3,51 (m,

3H, H-1+H-2); 3,37 (s, 3H, C-1-OMe); 3,81 (s, 3H, H-9); 6,67 (s, 1H, H-7); 7,02 (s, 1H, H-

6).

RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : õ: 16,3 (C-8); 20,6 (C-5); 37,9 (C-4); 38,4 (C-3); 43,2 (C-2);

55,4 (C-9); 58,8 (C-1-OMe); 76,8 (0-1); 105,4 (C-7); 124,7 (C-10); 126,3 (C-6); 135,3

(C-12); 147,6 (C-13); 157,4 (C-11).

Análise elementar calculado para C1 4 H 2002 : C, 76,33; H, 9,15. Encontrado C, 75,86; H,

9,16.

109

9

Me3Sil Me0 11

10 6 12

164 1/1

9

MeO3

11 001*

10 126 1

168

37

5.5.2. 1-iodometil-3,6-dimetil-5-metóxi-indano (164).

Em um balão de duas bocas (25 mL) contendo uma solução do éter 163

(43,6mg; 0,198 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) e sob atmosfera de nitrogênio,

adicionou-se Me 3Sil recentemente destilado (0,05 mL, 0,4 mmol), gota a gota e a

temperatura ambiente. Agitou-se por 4 horas, acompanhando-se através de cromatografia

em camada delgada. Adicionou-se metanol (4 mL) e evaporou-se o solvente. Diluiu-se o

resíduo marrom em éter etílico, lavou-se com solução saturada de NaHSO 3 , NaHCO3 , NaCI

e secou-se com MgSO4 . O solvente foi evaporado, restando um óleo marrom que foi

purificado através de cromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente

uma mistura de hexano : acetato de etila (9,7: 0,3). Obteve-se um sólido amarelo que foi

identificado como sendo uma mistura dos compostos 164 e 168 na proporção de 1:2

(determinada por RMN-1H).

Rendimento 164 + 168 : 59% (37,2 mg; 0,118 mmol).

IV (KBr) : 1237, 1059, 495 cm-1.

EM m/z (`)/0) : 316 (M + , 13), 189 (100).

v Indano 164 (dados obtidos dos espectros da mistura)

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 1,25 (d, 3H, J =6,9 Hz, H-5); 1,88-2,03 (m, 1H, H-3a); 2,19

(s, 3H, H-8); 2,18-2,23 (m, 1H, H-3b); 3,01-3,48 (m, 4H, H-4+H2+H-1); 3,82 (s, 3H, H-9);

6,64 (s, 1H, H-7); 6,99 (s, 1H, H-6).

RMN 13C (75MHz, CDCI 3 ) : 3: 13,1 (C-1); 16,4 (C-8); 20,6 (C-5); 37,1 (C-4); 42,3 (C-3);

45,9 (C-2); 55,4 (C-9); 105,5 (C-7); 125,1 (C-10); 125,9 (C-6); 135,5 (C-12); 147,5 (C-13);

157,7 (C-11).

Tetralina 168 (dados obtidos dos espectros da mistura)

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 1,34 (d, 3H, J =7,1 Hz, H-5); 1,88-2,03 (m, 1H, H-3a); 2,15

(s, 3H, H-8); 2,41 (ddd, 1H, J = 13,6; 9,2; 5,9 Hz, H-3b); 3,01-3,48 (m, 3H, H-4+H-1); 3,80

(s, 3H, H-9); 4,69-4,77 (m, 1H, H-2); 6,62 (s, 1H, H-7); 6,76 (s, 1H, H-6).

RMN 130 (75MHz, CDCI 3) : 3: 15,7 (C-8); 23,0 (C-5); 25,1 (C-2); 33,7 (C-4); 41,9 (C-3);

43,2 (C-1); 55,3 (C-9); 109,4 (C-7); 124,8 (C-10); 125,9 (C-12); 130,5 (C-6); 137,9 (C-13);

156,5 (0-11).

110

5.5.3. (3,6-dimetil-5-metóxi-indan-1-iI)-metanol (169).

9e. M O

Me3SiCINal

7

10 12 -..6 =1169 --OH

3

Em um balão contendo o éter 163 (40,4 mg, 0,184 mmol) e Nal (55,1 mg,

0,368 mmol), sob atmosfera de nitrogênio, adicionou-se acetonitrila seca e recentemente

destilada (2 mL) e, em seguida, Me 3SiCI recentemente destilado (0,05 mL, 0,04 g,

0,4 mmol). Agitou-se por 6 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se água destilada (3

mL), extraiu-se com éter etílico (3 vezes), lavou-se com água destilada, com solução de

Na2S2O 3 10%, com solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . O solvente foi

evaporado, restando um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia em coluna

de "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (8: 2).

Obteve-se um óleo amarelo claro.



IV (filme) : 3367, 1203, 1029 cm-1.

EM m/z (%) : 206 (M + , 23), 175 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 1,26 (d, 3H, J=6,9 Hz, H-5); 1,52 (sl, 1H, C-1-OH); 1,82

(ddd, 1H, J=12,9; 8,2; 7,4 Hz, H-3a); 2,15-2,23 (m, 1H, H-3b); 2,19 (s, 3H, H-8); 3,19-

3,31 (m, 2H, H-4+H-2); 3,69 (d, 2H, J =6,3 Hz, H-1); 3,83 (s, 3H, H-9); 6,68 (s, 1H, H-7);

7,02 (s, 1H, H-6).

RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : 6: 16,3 (C-8); 20,7 (C-5) 38,0 (C-4); 38,1 (C-3); 45,7 (C-2);

55,5 (C-9); 66,4 (C-1); 105,6 (C-7); 124,9 (C-10); 126,2 (C-6); 134,6 (C-12); 148,0 (C-13);

157,6 (C-11).

111

5.6. Reações de 1- tetralonas e de 1,2-diidronaftalenos com TTN.

5.6.1. Preparação do TTN.3MeOH/K-10

Em um balão de 250 mL provido de um tubo secante e agitação magnética,

adicionaram-se TMOF (12,4 g, 0,117 moi), metanol anidro (10 mL) e TTN.3H 20 (5,00 g, 11,3

moi), agitando-se até dissolução do sal de tálio. Adicionou-se então o K-10 (Montmorilonite)

(11,2 g) e agitou-se por 5 minutos. O solvente foi evaporado e o sólido foi seco mantendo-se

o balão na bomba de vácuo. O reagente foi obtido como um sólido fino de cor amarelo

pálido.

112

9

TTN.3Me0H/K-10 Me000

810 6 1

172

11

O

3OMe

5.6.2. 6-metil-2,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenona (172).

121

A uma solução da tetralona 121 (152 mg, 0,797 mmol) em pentano (25 mL),

adicionou-se TTN.3MeOH/K-10 (2,36 g, 1,60 mmol). Agitou-se a mistura por 47 horas a

temperatura ambiente. A reação foi acompanhada através de cromatografia gasosa. Filtrou-

se o resíduo em celite, lavando-se com acetato de etila. Lavou-se então com solução

saturada de NaCI e secou-se com MgSO4 . Evaporou-se o solvente e purificou-se o óleo

marrom obtido em coluna de sílica "flash" utilizando-se como eluente uma mistura de

hexano : diclorometano : acetato de etila (6:3:1). O produto apresentou-se como um sólido

branco.



pf : 67-68°C.

IV (KBr) : 1689, 1112 cm-1.

EM m/z (%) : 220 (M * , 20), 190 (100).

RMN 1 H (500MHz, CDCI 3 ) : õ: 2,12-2,20 (m, 1H, H-2), 2,24 (s, 3H, H-8); 2,32-2,38 (m,

1H, H-2); 2,88-2,94 (m, 1H, H-1); 3,00-3,05 (m, 1H, H-1); 3,57 (s, 3H, C-3-OMe); 3,86 (s,

3H, H-9); 3,90 (dd, 1H, J=10,6; 4,2 Hz, H-3); 7,00 (s, 1H, H-7); 7,42 (s, 1H, H-6).

n RMN 130 (125MHz, CDCI 3 ) : ': 16,6 (C-8); 26,5 (C-1); 29,8 (C-2); 55,6 (C-9); 58,2

(C-3-OMe); 81,6 (C-3); 107,1 (C-7); 130,6 (C-10); 130,7 (C-6); 134,2 (C-12); 136,0 (C-

13), 156,8 (C-11), 196,4 (C-4).

Análise elementar calculado para C 13 H1 603 : C, 70,89; H, 7,32. Encontrado C, 70,49; H,

7,22.

113

9

TTN.3MeOH/K-10 11MeO 3

2

10 6 12 1 ONO2

173 O

5.6.3. 4,7-dimetil-6-metóxi-2-nitrato-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenona (173).

Realizou-se a reação segundo o procedimento descrito em 5.6.2., mas

utilizando a tetralona 112 (112 mg, 0,550 mmol), pentano (20 mL), TTN.3MeOH/K-10

(1,64 g, 1,11 mol) e agitando-se por 48 horas. Purificou-se o produto bruto conforme descrito

em 5.6.2, obtendo-se um óleo amarelo.

Rendimento 173: 27% (38,9 mg; 0,147 mmol). Óleo amarelo.

Recuperou-se 60% do material de partida 112 (67,4 mg 0,230 mmol).

EM m/z (%) : 206 (M +-59, 1), 204 (100).

Isômero principal

RMN 1 H (500MHz, CDCI 3 ) : 6: 1,54 (d, 3H, J =7,4 Hz, H-5); 2,20 (s, 3H, H-8); 2,24-2,51

(m, 3H, H-3 e H-4); 3,91 (s, 3H, H-9); 5,82 (dd, 1H, J=13,6; 5,0 Hz, H-2); 6,61 (s, 1H, H-

7); 7,78 (s, 1H, H-6).

RMN 130 (125MHz, CDCI 3 ) : 6: 15,8 (C-8); 22,2 (C-5); 32,7 (C-4); 33,3 (0-3); 55,7 (C-9);

77,2 (C-2); 108,4 (C-7); 122,6 (C-10); 126,8 (C-12); 130,2 (C-6); 148,3 (C-13); 163,2 (C-

11); 189,8 (C-1).

Isômero minoritário

RMN 1 H (500MHz, CDCI 3 ) : 6: 1,50 (d, 3H, J=6,8 Hz, H-5); 2,21 (s, 3H, H-8); 2,24-2,51

(m, 3H, H-3+H-4); 3,92 (s, 3H, H-9); 5,60 (dd, 1H, J=13,7; 4,9 Hz, H-2); 6,76 (s, 1H, H-7);

7,82 (s, 1H, H-6).


80,8 (C-2); 106,9 (C-7); 125,8 (C-10); 128,3 (C-12); 130,2 (C-6); 147,4 (C-13); 163,2

(C-11); 190,0 (C-1).

114

5.6.5. 6,8-dimetil-1,2-diidronaftaleno (174).

OH12

H3PO4

O álcool 174 (2,19 g, 12,0 mmol), obtido conforme descrito no item 5.6.4, foi

diluído em THF (18 mL), adicionando-se em seguida H 3 PO4 85% (10 mL). Refluxou-se em

banho de óleo de silicone a 80°C por 10 min, acompanhando-se a reação através de

cromatografia em camada delgada. Neutralizou-se o meio reacional com solução saturada

de NaHCO 3 até pH neutro. Extraiu-se com acetato de etila, lavou-se com solução saturada

de NaCI e secou-se com MgSO 4 . Evaporou-se o solvente obtendo-se um óleo marrom que

foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se como

eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (9,5:0,5). Obteve-se um óleo amarelo

claro.


IV (filme) : 3033, 1446, 686 cm-1.

EM m/z (%) : 158 (M + , 64), 143 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 2,22 e 2,25 (s, 3H, H-11 e H-12); 2,27-2,33 (m, 2H, H-3);

2,69 (m, 2H, H-4); 5,97 (ddt, 1H, J=9,6; 4,3 Hz, H-2); 6,39 (dt, 1H, J=9,6; 1,8 Hz H-1),

6,70 e 6,82 (s, 1H, H-7 e H-9).

RMN 13 C (75MHz, CDCI 3 ) : 6: 19,1 e 20,8 (C-11 e C-12); 23,1 (C-3); 23,2 (C-4); 124,9

(C-2); 127,9 (C-1); 128,2 e 129,7 (C-7 e C-9); 130,5 e 133,8 (C-6 e C-8); 134,8 e 135,1

(C-5 e C-10).


9,07.

116

OH8009 .1

MeO 76

11180

NaBH4

12

MeO

5.6.6. 6,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ol (180).


a 6,7-dimetoxi-1-tetralona 179 (516 mg; 2,50 mmol), THF (7,5 mL), metanol (12,5 mL) e

NaBH 4 (473 mg; 12,5 mmol). Agitou-se a 0°C por 10 min e a temperatura ambiente por 2

horas. Extraiu-se como descrito no item 5.6.4 e os produtos foram separados através de

coluna "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (7:3). O

produto apresentou-se como um óleo incolor.

Rendimento 106 : 21% (111 mg; 0,534 mmol).

n RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 1,69-2,20 (m, 4H, H-2+H-3); 2,58-2,83 (m, 2H, H-4); 3,85 e

3,86 (s, 3H, H-11 e H-12); 4,69-4,72 (m, 1H, H-1); 6,57 e 6,93 (s, 1H, H-6 e H-9).

117

Rendimento 181: 64% (123 mg; 0,323 mmol). OMe

Me0

5.6.7. 6,7-dimetóxi-1,2-diidronaftaleno (175).

OH MeO

MeO 7 6

12

11

8009 10* 2

175

NaBH4

1) Redução de 179 com 1,2 equivalente de NaBH4 seguido da desidratação com APTS em

tolueno.

A uma solução da 6,7-dimetóxi-1-tetralona (179) (206 mg, 1,00 mmol) em

etanol anidro (2 mL) e sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado NaBH 4 (507 mg; 1,21

mmol) em pequenas porções e sob agitação magnética. Quando a adição foi completada

(10 minutos), agitou-se por 14 h a temperatura ambiente. Após remover o solvente por

evaporação, adicionou-se água destilada (2 mL) e aqueceu-se por 45 minutos a 45°C.

Extraiu-se com diclorometano, lavou-se com solução saturada de NaCI e secou-se com

MgSO4 . Evaporou-se o solvente obtendo-se um óleo amarelo que foi dissolvido em tolueno

(2 mL), adicionando-se em seguida alguns cristais de APTS. Aqueceu-se sob refluxo por 2,5

h, acompanhando-se a reação através de cromatografia em camada delgada. Resfriou-se a

mistura reacional a temperatura ambiente e em seguida adicionou-se hexano. Lavou-se com

solução saturada de NaHCO 3 (2 vezes), com solução saturada de NaCI e secou-se com

MgSO4 . Evaporou-se o solvente e purificou-se o óleo obtido através de cromatografia em

coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila

(7:3). Obteve-se um óleo marrom claro, que foi identificado como sendo o dímero 181.

IV (KBr) : 1253 cm1. OMe

EM m/z (%): 380 (M + , 42), 190 (100). OMe181

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3) : 8: 1,63-1,83 (m, 2H, RCHCH 2CH 2 R); 1,85-1,94 (m, 2H,

RCHCH2CH 2 R); 2,04-2,24 (m, 2H, RCH=CCH 2 R); 2,68-2,73 (m, 4H, ArCH2CH 2 R); 3,58-

3,62 (m, 1H, RCHCH2CH 2 R); 3,76 (s, 3H, Me0Ar); 3,85 (s, 3H, Me0Ar); 3,86 (s, 6H,

Me0Ar); 6,10 (s, 1H, RCH = CCH 2 R); 6,58 (s, 1H, ArH); 6,60 (s, 1H, ArH); 6,67 (s, 1H,

ArH); 6,68 (s, 1H, ArH).

RMN 130 (75MHz, CDCI3 ) : 8: 21,3; 25,4; 28,4; 28,6; 29,4; 46,7; 55,8; 55,9; 56,0; 56,1;

109,7; 111,4; 111,6; 112,1; 124,4; 127,1; 127,7; 129,7; 129,9; 143,7; 147,1; 147,3; 147,4;

147,4.

118

Redução de 179 com 1,2 equivalente de NaBH 4 seguido da desidratação com H3PO4.

Realizou-se a redução segundo o procedimento descrito em 5.6.7.1,

utilizando-se a tetralona 179 (414 mg, 2,01 mmol), sendo que o álcool 180 obtido foi diluído

em THF (3,0 mL), adicionando-se em seguida H 3 PO4 85% (1,6 mL). Refluxou-se em banho

de óleo de silicone a 80°C por 10 min. Neutralizou-se e extraiu-se como descrito no item

5.6.5. Evaporou-se o solvente obtendo-se um óleo marrom claro, que foi identificado como

sendo o dímero 181.

Rendimento 181: 92% (351 mg; 0,923 mmol).

Redução de 179 com 1,2 equivalente de NaBH 4 seguido da desidratação com APTS em

tolueno.

Realizou-se a reação segundo o procedimento descrito em 5.6.7, em que a

uma solução da 6,7-dimetóxi-1-tetralona (179) (207 mg, 1,00 mmol) em etanol anidro (2 mL)

e sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado NaBH 4 (50,4 mg; 1,20 mmol). Agitou-se a

temperatura ambiente por 6 horas. Após remover o solvente por evaporação, adicionou-se

água destilada (2 mL) e HCI 10% até pH neutro. Extraiu-se com éter etílico, lavou-se com

solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . Evaporou-se o solvente obtendo-se um

óleo amarelo que foi diluído em tolueno (2 mL). Adicionaram-se alguns cristais de APTS e

aqueceu-se sob refluxo 30 minutos. Resfriou-se a temperatura ambiente, adicionou-se

hexano, lavou-se com solução saturada de NaHCO 3 (2 vezes), com solução saturada de

NaCI e secou-se com MgSO 4 . O solvente foi evaporado, restando um óleo que foi purificado

através de cromatografia em coluna de sílica "flash", utilizando-se como eluente uma mistura

de hexano : acetato de etila (7:3). O produto apresentou-se como um óleo incolor.

Rendimento 102 : 45% (84,4 mg; 0,444 mmol).

RMN 1 11 (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 2,24-2,32 (m, 2H, H-3); 2,72 (t, 2H, J=8,4 Hz, H-4); 3,85 e

3,86 (s, 3H, H-11 e H-12); 5,92 (dt, 1H, J =9,6; 4,4 Hz, H-2); 6,37 (dt, 1H, J=9,6; 1,8 Hz,

H-1), 6,59 e 6,66 (s, 1H, H-6 e H-9).

RMN 13 C (75MHz, CDCI 3 ) : 8: 23,2 (C-3); 27,1 (C-4); 55,9 e 56,0 (C-11 e C-12); 109,8 e

111,5 (C-6 e C-9); 126,4 e 127,2 (C-1 e C-2); 126,8 e 127,8 (C-5 e C-10); 147,3 e 147,6

(C-7 e C-8).

119

5.6.8. 6-metil-7-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ol (182).

NaBH4

121

A uma solução da tetralona 121 (176 mg, 0,927 mmol) em etanol anidro

(2 mL) e sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado NaBH 4 (44,2 mg; 1,17 mmol) a 0°C.

Agitou-se por 26 h a temperatura ambiente. Adicionou-se água (3 mL) a 0°C e HCI 10% até

pH-5. Extraiu-se com éter etílico (3 vezes), lavou-se com solução saturada de NaHCO3

(2 vezes), com solução saturada de NaCI e secou-se com MgSO 4 . O solvente foi evaporado,

restando um sólido branco que foi purificado através de cromatografia em coluna "flash",

utilizando-se como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (8:2). O produto

apresentou-se como um sólido branco.


p.f. : 66,8-67,6°C.

IV (KBr) : 3392, 1108 cm-1.

EM m/z (%): 192 (M + , 100).

RMN 1 H (300MHz, CDC1 3 ) : 3: 1,68-2,01 (m, 5H, H-3+H-2+C-4-OH); 2,17 (s, 3H, H-8);

2,55-2,75 (m, 2H, H-1); 3,80 (s, 3H, H-9); 4,70 (t, 1H, J = 4,9 Hz, H-4); 6,85 (s, 1H, H-7);

6,88 (s, 1H, H-6).

RMN 13 0 (75MHz, CDC1 3 ) : 3: 15,8 (C-8); 19,1 (C-2); 28,3 (C-3); 32,6 (C-1); 55,4 (C-9);

68,4 (C-4); 109,6 (C-7); 126,3 (C-10); 128,5 (C-12); 131,0 (C-6); 137,0 (C-13); 156,2 (C-

11).

120

5.6.9. 7-metil-6-metóxi-1,2-diidronaftaleno (176).

OH

APTS

182

Realizou-se reação segundo o procedimento descrito para desidratação no

item 5.2.3, em que a uma solução do álcool 182 (117 mg, 0,610 mmol) em benzeno (3 mL),

adicionaram-se alguns cristais de APTS e agitou-se a temperatura ambiente por 4 h.

Extraiu-se com hexano, lavou-se com solução de NaHCO 3 5% (2 vezes), com solução

saturada de NaCI e secou-se com MgSO4 . O solvente foi evaporado, restando um óleo

incolor que foi purificado através de cromatografia em coluna "flash", utilizando-se como

eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (9,5:0,5). O produto apresentou-se como

um sólido branco.


p.f. : 49,6 - 50,4°C.

IV (KBr) : 1609, 1460, 707 cm-1.

EM m/z (%): 174 (M + , 100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 8: 2,18 (s, 3H, H-8); 2,23-2,31 (m, 2H, H-2); 2,66-2,71 (m,

2H, H-1); 3,80 (s, 3H, H-9); 5.97 (dt, 1H, J=9,6; 4,4 Hz, H-3); 6,41 (dt, 1H, J= 9,6; 1,8 Hz,

H-4); 6,53 (s, 1H, H-7); 6,86 (s, 1H, H-6).


124,8 (C-10); 127,1 (C-12); 127,8 e 128.0 (C-3 e C-4), 129,9 (C-6); 132,6 (C-13); 156,3

(C-11).


7,91.

121

5.6.10. 4,6-dimetil-1-dimetoximetil-indano (183).

MeO

TTN

Realizou-se reação segundo o procedimento descrito em 5.3.1, em que a uma

solução do diidronaftaleno 174 (166,0 mg; 1,05 mmol) em TMOF (5,2 mL), adicionou-se o

TTN (518,1 mg, 1,20 mmol) a 0°C. Agitou-se por 1 min. Extraiu-se como descrito em 5.3.1,

obtendo-se um sólido amarelo que foi em seguida purificado em coluna "flash" utilizando

como eluente uma mistura de hexano : acetato de etila (9,5:0,5). O produto apresentou-se

como um sólido branco.


pf : 37°C.

IV (KBr) : 2831, 1052 cm-1.

EM m/z (%) : 220 (M + , 1), 75 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3(ppm): 1,90-2,02 (m, 1H, H-3a); 2,14-2,25 (m, 1H, H-3a);

2,21 e 2,31 (s, 3H, H-11 e H-12); 2,64-2,86 (m, 2H, H-4); 3,37 (s, 3H, C-1-OMe); 3,43 (s,

3H, C-1-OMe); 3,42-3,48 (m, 1H, H-2); 4,33 (d, 1H, J=7,4 Hz, H-1); 6,83 e 7,07 (s, 1H,

H-7 e H-9).

RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : 3: 19,0 e 21,2 (C-11 e C-12); 27,1 (C-3); 29,5 (C-4); 47,6

(C-2); 53,0 e 54,1 (C-1-OMe); 107,4 (C-1); 123,4 e 128,7 (C-7 e C-9); 133,3 e 135,9 (C-6

e C-8); 140,6 e 142,7 (C-5 e C-10).

EMAR calculado para C 14 1-1 2002 : 220,1463, encontrado 220,1381.

122

5.6.11. 4,6-dimetil-indano-1-carbaldeido (185).

MeO OMe

TFA


solução do acetal 183 (150 mg, 0,716 mmol) em clorofórmio (2 mL), foi adicionado uma

solução de ácido trifluoroacético 50% em água (1,0 mL) a 0°C. Agitou-se a mistura reacional

nessa temperatura por 20 minutos a 0°C e depois por 40 minutos a temperatura ambiente,

acompanhando-se através de cromatografia gasosa. Adicionou-se então solução saturada

de NaHCO3 , lentamente e sob banho de gelo, até pH neutro. Extraiu-se com éter etílico,

lavou-se novamente com solução saturada de NaHCO 3 , água destilada, com solução

saturada de NaCI e secou-se com MgSO4 . Evaporou-se o solvente, obtendo-se um óleo

amarelo claro.


• RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 6: 2,20-2,48 (m, 2H, H-3); 2,23 e 2,31 (s, 3H, H-11 e H-12);

2,79-2,97 (m, 2H, H-4); 3,87-3,93 (m, 1H, H-2); 6,90 e 6,93 (s, 1H, H-7 e H-9); 9,62 (d,

1H, J =3,0 Hz, H-1)

123

5.6.12. 5,6-dimetóxi-1-dimetoximetil-indano (186).

MeOOMe12

Me0

IWW76

186

TTN

9

MeO11


solução do diidronaftaleno 175 (101 mg; 0,533 mmol) em TMOF (2,70 mL), adicionou-se o

TTN (259 mg, 0,583 mmol) a 0°C. Agitou-se por 1 min e extraiu-se como descrito em 5.3.1.

Purificou-se em coluna "flash" utilizando como eluente uma mistura de hexano : acetato de

etila (8:2). Obteve-se um óleo amarelo claro.


IV (filme): 2859, 2830, 1154 cm-1.

EM m/z (%) : 252 (M + , 9), 75 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 6: 1,91-2,03 (m, 1H, H-3a); 2,16-2,27 (m, 1H, H-3b); 2,74-

2,94 (m, 2H, H-4); 3,38 (s, 3H, C-1-OMe); 3,39-3,42 (m, 1H, H-2); 3,44 (s, 3H, C-1-OMe);

3,85 e 3,87 (s, 3H, H-11 e H-12); 4,28 (d, 1H, J=7,6 Hz, H-1); 6,75 e 6,99 (s, 1H, H-6 e

H-9).

RMN 13 C (75MHz, 0001 3 ) : 6: 27,7 (C-3); 31,2 (C-4); 47,4 (C-2); 52,7 (C-1-OMe); 54,4

(C-1-OMe); 55,9 e 56,0 (C-11 e C-12); 107,5 (C-1); 107,6 e109,0 (C-6 e C-9); 134,4 e

136,5 (C-5 e C-10); 147,8 e 148,5 (C-7 e C-8).

EMAR calculado para C14H 2004 : 252,1362, encontrado 252,1330.

124

176

TTN

5.6.13. 1-dimetoximetil-6-metóxi-5-metil-indano (187).

187


solução do diidronaftaleno 176 (51,0 mg; 0,293 mmol) em TMOF (1,50 mL), adicionou-se o

TTN (143 mg, 0,322 mmol) a 0°C. Agitou-se por 1 min e extraiu-se com descrito em 5.3.1.

Purificou-se em coluna "flash" utilizando como eluente uma mistura de hexano :

diclorometano : acetato de etila (8:1:1). Obteve-se um óleo incolor.


IV (filme): 2830, 1121 cm-1.

EM m/z (%) : 236 (M + , 8), 75 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDC1 3 ) : S: 1,90-2,02 (m, 1H, H-2a); 2,14-2,26 (m, 1H, H-2b); 2,18 (s,

3H, H-8); 2,70-2,90 (m, 2H, H-1); 3,38 (s, 3H, C-1-0Me); 3,41-3,44 (m, 1H, H-3); 3,44 (s,

3H, C-1-OMe); 3,82 (s, 3H, H-9); 4,30 (d, 1H, J=7,7 Hz, H-4); 6,95 (s, 1H, H-7); 6,97 (s,

1H, H-6).

RMN 13 0 (75MHz, CDC1 3 ) : 6: 16,3 (C-8); 27,9 (C-2); 30,6 (C-1); 47,6 (C-3); 52,6

(C-1-OMe); 54,3 (C-1-OMe); 55,5 (C-9); 107,4 (C-4); 107,6 (C-7); 125,3 (C-10); 126,1 (C-

6); 136,1 (C-12); 141,2 (C-13); 156,6 (C-11).


8,55.

125

122

5.6.14. 1-(5-metil-6-metóxi-indan-1-0-etanona (194).


o diidronaftaleno 122 (152 mg; 0,806 mmol), TMOF (4 mL) e TTN (394 mg; 0,887 mmol).

Agitou-se por 1 min e extraiu-se com descrito em 5.3.1. Purificou-se o produto bruto em

coluna cromatográfica de sílica "flash", utilizando-se como eluente primeiro uma mistura de

hexano : acetato de etila : diclorometano (8:1:1) e depois hexano : acetato de etila (8:2).

Obteve-se um óleo incolor.


IV (filme): 1707 cm-1.

EM m/z (%) : 204 (M + , 37), 161 (100).

RMN 1 H (300MHz, CDCI 3 ) : 3: 2,15 (s, 3H, H-8); 2,19 (s, 3H, H-5); 2,22-2,43 (m, 2H,

H-2); 2,82-3,06 (m, 2H, H-1); 3,80 (s, 3H, H-9); 4,03 (dd, 1H, J=8,3; 5,9 Hz, H-3); 6,71 (s,

1H, H-7); 7,03 (s, 1H, H-6).

n RMN 130 (75MHz, CDCI 3 ) : 3: 16,4 (C-8); 27,3 (C-5); 29,2 (C-2); 31,2 (C-1); 55,6 (C-9);

59,4 (C-3); 106,6 (C-7); 126,4 (C-10); 126,7 (C-6); 135,8 (C-12); 139,2 (C-13); 157,0

(C-11); 209,5 (C-4).

Análise elementar calculado para C1 3 H 1602 : C, 76,44; H, 7,90. Encontrado C, 76,25; H,

7,88.

126

6. ESPECTROS SELECIONADOS

127

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ANDREA AA02A SOLIC1T.3972

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(PPm)

Espectro de RMN- 1 H de 120 (CDCI 3 , TMS, 200 MHz, 5)

130

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----- 38.933

---- 28.861----- 23.683

----- 16.538

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Integra.PPM 3

27460.2965

—6.89348—6.72905

0.2756_2:—

0.9987-----3.82714

0.6709

1,1982,1 .0000

<-2.664672.64863

2.632362.19075

i 2.052462.049172.045862.04254

Espectros de RMN- 13C e DEPT-135 de 122 (CDCI 3 , TMS, 125 MHz, 8)

135

75 251

50125 100

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200 175 150 125 100 75 50 25 0

Espectros de RMN- 13C e DEPT-135 de 123 (CDCI 3 , TMS, 125 MHz, 3)

137

ppmr:1

7.82502

-- 7.26458

6.67419

3.893723.044613.035252.722672.713442.704572.695362.559402.549882.54299

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0.9772

0.9819

0.99501.0000

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1.0065

3.04040.3445

0.2224

-----129.647

-107.650

----- 77.243

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35.87933.08930.824

- 20.786

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197.276

LT1

162.204

149.408

-- 129.611125.450124.857

108.562107.611

77.25877.20977.00476.751

55.429

35. 84333.05430.787

20.759

15.657

ntegre. ppm

Cal

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5.89415.87935.87735.8622

3.7731

2.78662.75992.73212.30992.30372.29532.28932.28172.27572.27052.26722.26112.2556

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3.2560

2.1436

2.1348

1.0209

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1.0229

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55.225

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------158.598

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127.392 127.165

126.881

125.919113.838

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76.617

55.226

26.03823.006

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6.33315.8221 5.8073

5.79205.77565.7612

3.9595 3.9335

3.8301

2.89152.8682

2.3711 2.1676

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156.915

139.435128.741

125.975124.183123.978

108.628

77.44777.22677.02376.598

55.501

32.05431.208

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195

Curriculum Vitae

Andrea Maria Aguilar

Data de Nascimento : 11 de maio de 1973

Local : São Caetano do Sul, SP

1. Educação

a) Iniciação Científica: DQ-FFCLRP/USP-Ribeirão Preto

PROJETO: "Síntese de Furanos 3-Substituídos"

Orientador : Gil Valdo José da Silva

Bolsa : FAPESP

mar/95 — dez/95

Graduação: FFCLRP/USP-Ribeirão Preto fev/92 — dez/95

Bacharelado em Química

Mestrado: DQ-FFCLRP/USP-Ribeirão Preto mar/96 — nov/98

DISSERTAÇÃO: "Estudos sobre a Síntese Assimétrica de Furanos 3-Substituídos"

Orientador : Gil Valdo José da Silva

Bolsa : FAPESP

d) Doutorado : IQ/USP-SP mar/99 — maio/03

TESE: "Aplicação de Trinitrato de Tálio na Preparação de Indanos e na Síntese Total do

Mutisiantol"

Orientador : Helena Maria Carvalho Ferraz

Bolsa : FAPESP

196

2. Publicações

Ferraz, H. M. C; Silva, L. F., Jr; Aguilar, A. M.; Vieira, T. O.; "The Reaction of 1-

tetralones with Thallium Trinitrate Supported on Clay: Ring Contraction vs a-Oxidation", J.

Braz. Chem. Soc. 2001, 12, 680.

Ferraz, H. M. C; Aguilar, A. M.; Silva, L. F., Jr; "Model Studies toward the Synthesis of

Natural Indans Utilizing a Thallium(III) Mediated Ring Contraction Reaction", Synthesis

2003, 1031.

c) Ferraz, H. M. C; Aguilar, A. M.; Silva, L. F., Jr; "A Diastereoselective Total Synthesis of

the Sesquiterpene (±)-Mutisianthol", artigo aceito pela revista Tetrahedron.

3. Apresentações em congressos

Silva, G. V. J.; Aguilar, A. M.; Vieira, L. P. C. "Adição de bis(fenilchalcogeno)metil lítio a

ésteres do ácido (4S)-Z-4,5-(isopropilidenodióxi)-2-pentenóico", 19' Reunião Anual da SBQ -

Q0-027. Poços de Caldas, 1996

Silva, G. V. J.; Aguilar, A. M.; "Síntese de Furanos 3-Substituídos", 21' Reunião Anual da

SBQ - Q0-005. Poços de Caldas, 1998

Silva, G. V. J.; Aguilar, A. M.; Cunha, A., Neto; "Adição de Michael Diastereosseletiva de

Bis(fenilseleno) Metil Lítio aos Enoatos Derivados do D-Manitol", 22' Reunião Anual da

SBQ - Q0-047. Poços de Caldas, 1999.

Este trabalho também foi apresentado na sessão coordenada de Química Orgânica.

Ferraz, H. M. C.; Aguilar, A. M.; Silva, L. F., Jr; "Studies Toward the Synthesis of

Mutisianthol", 9th BMOS - PS-074. Curitiba, 2001

e) Ferraz, H. M. C.; Aguilar, A. M.; Silva, L. F., Jr; "Estudos Visando à Síntese do

Mutisiantol", 25' Reunião Anual da SBQ - Q0-008. Poços de Caldas, 2002

197

Documents

OS ACROBATAS - USP · 2008. 9. 19. · desenvolvida em nosso grupo de pesquisa, que se trata da contração de anel de 1,2-diidronaftalenos promovida por trinitrato de tálio (TTN)