Osteogênese imperfeita - Revisão*Osteogenese imperfecta - Review*

Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital

das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade deSão Paulo. Unidade de Genética Clínica.

*A presente revisão é parte da Dissertação de Mestrado daautora.

l Mestre em Pediatria pela Faculdade de Medicina da USP.

Chefe da Unidade de Genética Clínica.

Chong Ae Kim1

HistóricoPor Osteogênese Imperfeita (OI) enten-de-se distúrbio hereditário do tecidoconjuntivo, caracterizado por fragilidadeóssea e com manifestações clínicas mui-to variadas.Embora Gray26 em 1969 tenha detectadoevidências de OI em múmias egípcias doperíodo 1.000 A.C., a primeira descriçãoclínica da doença ocorreu em 1678, feitapor Malebranche38 •Ekman, um cirurgião mili tar , em 1788descreveu pela primeira vez uma família"osteomalacia congênita". Em sua tese,os casos não apresentavam fraturas aonascimento, nem deformidades progres-sivas e não são mencionadas alteraçõesdas escleróticas.A associação entre fragilidade óssea e es-cleróticas azuis foi estabelecida somente43 anos após, por Axmann".Em 1833, Lobstein33, um professor de gi-necologia e patologia, descreveu três ca-sos de fragilidade óssea numa família,denominando-a de "osteopsatirose idio-pática".

O termo "osteogenesis imperfecta" apa-receu pela primeira vez na literatura, em1849, quando VrolilO' descreveu o casode um recém-nascido com múltiplas fra-turas e ossos wormianos.Inicialmente a OI e a osteopsatirose idio-pática foram consideradas como patolo-gias distintas, ambas relacionadas com oraquitismo, e passaram-se quase 100anos para se demonstrar que a OI e os-teopsatirose idiopática constituem umaúnica entidade. Entre vários trabalhosdestaca-se o de Looser (1906), que anali-sou as semelhanças histológicas ósseasda OI e da "osteopsatirose' concordandocom Schmidt™ que em 1897 já havia en-contrado as mesmas semelhanças.Os inúmeros relatos dispersos, utilizan-do diferentes -epônimos, dificultaramtambém a conclusão de que os três sinto-mas cardinais: fragilidade óssea, escleró-ticas azuia e surdez, referiam-se a umaúnica entidade patológica.A associação das escleróticas azuladas àfragilidade óssea observada anterior-mente por Axmann" o foi posterior-mente por Spurway6" e Eddowes21.Foi Adair-Dighton2 em 1912, quem pelaprimeira vez associou a perda de audi-ção, à fragilidade óssea e às escleróticasazuis.Van der Hoeve descreveu, em 1918, aprimeira família com três membros emquatro gerações apresentando a tríadeclássica da OI.Em 1928, Bell12 ao revisar 346 casos deOI, constatou a presença da tríade clínicaem 44% dos mesmos.

ClassificaçãoComo as manifestações clínicas da enfer-midade podem variar amplamente, vá-

rias dificuldades tem sido encontradasna denominação e na classificação dadoença.As características associadas que ajudamà diferenciação entre os diferentes gru-pos clínicos são:• escleróticas azuis•dentes opalescentes (dentinogênese

imperfeita)• déficit auditivo em geral do tipo condu-

tivo

• deformidade progressiva de ossos lon-gos

• hiperextensibilidade articular.

Foi Looser34, em 1906, quem pela pri-meira vez classificou a OI em dois tipos:•OI "congênita"• OI "tarda".

A OI "congênita" anteriormente referidacomo "Doenças de Vrolik", era caracteri-zada pela presença de numerosas fratu-ras ao nascimento. O prognóstico da OI"congênita" foi sempre visto como mau,com alta taxa de mortalidade precoce enela estariam incluídas formas letais as-sim como os casos mais graves que so-brevivessem. Na OI "tarda", referidatambém como Doença de Lobstein,Doença de Ekman-Lobstein. ou osteop-satirose idiopática, as futuras ocorreriamapós o período neonatal e o prognósticoseria melhor,

SeedorP, subclassificou a OI "tarda" emdois tipos: a forma tarda gravis, em que aprimeira fratura ocorreria no primeiroano de vida, com desenvolvimento dedeformidades graves dos ossos longos ecoluna e a forma tarda levis, em que aprimeira fratura cocorreria após o pri-meiro ano de vida e na qual as deformi-

dades e as incapacidades não seriam tãograves.Como no caso de OI tarda, a idade da pri-meira fratura enm sempre se correlacio-nava com a gravidade da doença, Falvo24

& col,, subdividiram a OI tarda de acordocom a presença ou não de encurvamentodos ossos longos. Aqueles casos com en-curvamento ósseo foram chamados deOI tarda tipo l e aqueles sem encurva-mento ósseo, de OI tarda tipo II. A defor-midade de ossos longos seria um bomparâmetro clínico da correlação entre onúmero de fraturas e o grau de deformi-dade, indicaria a gravidade da doença.Além disso teria também significado pa-ra a térepêutica indicando ou não a ne-cessidade de procedimentos cirúrgicospara a OI tarda tipo I.Estas classificações seriam úteis para pre-dizer a morbidade da doença ao nasci-mento. No entanto, alguns anos mais tar-de, elas tornavam difícil a distinção entreindivíduos inicialmente classificados co-mo OI congênita com os da OI tarda.Apesar de serem insuficientes paraabranger a grande variabilidade de apre-sentações clínicas da OI, as classificaçõesde Looser24 e SeedorP9 foram utilizadasdurante longo tempo.

Classificação da OIsegundo SillenceSillence & col.60 6I, baseando-se em ca-racterísticas clínicas, radiológicas e ge-néticas, propuseram uma nova classifica-ção para a OI, que distingue quatro tiposdistintos da moléstia (tipo I, H, III e IV),na verdade, as síndromes da osteogêne-se imperfeita. Esta classificação tem sidomundialmente aceita e tem se mostradode grande utilidade prática, embora ain-da apresente limitações para alguns ca-sos (Tabelai).Em 1981, o mesmo autor propôs algu-mas modificações como a subdivisão emgrupos; seguem existindo debates e dis-cussões sobre parêmetros diagnósticospara cada tipo da doença e sobre a exis-tência de subcategorias. Tudo indica quefuturamente outras modificações deve-rão ainda surgir.

Esta classificação de Sillence, utilizadaamplamente pela maioria dos geneticis-tas, obteve o consenso entre os partici-pantes da 3.a Conferência Internacionalsobre Osteogênese Imperfeita realizadaem 1987, sobre a necessidade de mantê-la e ampliá-la com maior número de da-dos bioquímicos (Marini40).

Caracterização clínica dos diferentestipos de OI classificadas segundoSillence, 1981 (Tabela 1)

OI TIPO I ("SÍNDROME DE VANDERHOEVE" "TRIAS FRAGILITASOSS1UM", OI TARDA IJKV1S)

Trata-se da forma mais benigna de OI efelizmente o tipo mais comum, corres-pondendo aproximadamente a 70% doscasos5'36 61. Ocorre em cerca de 1:30.000nascidos vivos na Austrália61 e sua fre-quência pode ser estimada entre

1:15.000 a 1:20.000 e até ser mais fre-qüente16.É caracterizada pela presença de osteo-porose, escleróticas azuis durante toda avida e presença de surdez precoce ouhistória familiar de perda de audição.Outras alterações podem estar presentestais como hiperextensibilidade articular,deformidades esqueléticas e alta fre-qüência de aparecimento precoce de ci-foescoliose.Levin & col.29 dividiram a OI tipo I emdois grupos de acordo com as alteraçõesna dentinogênese:• IA) com dentinogênese normal• IB) com dentinogênese imperfeitaPaterson & col.48 observaram nos pacien-tes com OI tipo I com dentinogênese im-perfeita (IB) manifestações clínicas maisprecoces e acentuadas com maior inci-dência de fraturas ao nascimento (25%versus 6%) e pós-natal, deformidades ós-seas e estatura final mais baixa do que

nos pacientes com OI tipo I com denti-nogênese normal (IA).Em pacientes com dentinogênese im-perfeita (IB) á dentição decidual assimcomo a permanente são afetadas comdentes opalescentes, mas a permanenteem geral é menos afetada e há grande va-bilidade clínica e radiológica entre osafetados30. Foram observadas neste gru-po (IB) as alterações radiológica nosdentes da dentição decidual e perme-nente com anomalias no tamanho é ex-tensão das polpas32.Beighton9 sugeriu a existência de tercei-ro grupo, 1C, com dentinogênese imper-feita, ossos wormianos e esclerótica azu-lada que evolui com raras fraturas ós-seas.A época de aparecimento da primeirafratura é muito variada numa mesma fa-mília permitindo assim variar também emmuito o aparecimento das deformidadesesqueléticas. As fraturas podem estarpresentes ao nascimento em cerca de10% dos casos e em geral ocorrem fratu-ras relacionadas com traumas modera-dos, quando a criança começa a andar. Onúmero de fraturas pode variar ampla-mente desde algumas até mais de 50 fra-turas entre o nascimento e a puberda-de48. As fraturas são principalmente deossos longos, costelas, mãos e pés. Cercade 10% dos casos podem não apresentarfraturas60-62. De uma maneira geral suaincidência diminui no período da puber-dade e volta a crescer após a menopausa,nas mulheres e entre a sexta e a oitavadécada nos homens49.As deformidades ósseas em geral sãomenos intensas do que nos outros tiposde OI. Consistem em encurvamento eangulações decorrentes de fraturas e asdeformidades nos joelhos e pés, da hi-perextensibilidade ligamentar. Em 20%dos pacientes surge cifose ou escoliósemoderada na fase adulta60-62. Parece nãohaver decréscimo da fertilidade ou lon-gevidade dos afetados.Em geral, o peso e o comprimento aonascimento são normais e o déficit esta-tural ocorre no período pós-natal. O ta-manho da cabeça é grande em relação à

estatura com o perímetro cefálico acimade percentil50. A estatura final dos pa-cientes pode ser normal ou levementeacometida.A surdez costuma ocorrer em 40% de to-dos os pacientes e relacioiia-se com aidade dos afetados55. Raramente ela é de-tectada antes da segunda década, mas de-pois pode progredir gradualmente atésurdez profunda entre a quarta e a quintadécada56.As anomalias cardiovasculares com oprolapso da valva mitral e a dilatação aór-tica sem complicações tem sido referidasraramente1-54.

Estudos genéticosTodos os casos de OI tipo I são devidos aum gene autossômico dominante17-61.Para os casos cuja genealogía é clássicade herança autossêmica dominante, istoé, quando um dos genitores é afetado,não há dificuldades no cálculo do riscode recorrência que é de 50% para os fu-turos filhos. Ocorrem também casos es-porádicos por mutação nova e nesta si-tuação de risco de recorrência para osdescendentes passa a ser extremamentebaixo, embora os afetados tenham 50% derisco de recorrência para seus filhos.

OITIPOIKOICONGÊNTTAUTAL,OIDEVROLOÍIETAL)

Trata-se de forma mais grave abrangen-do 10% dos casos de OI62. A freqüênciavaria de 1:20.000 a 1:60.000 nascidos vi-VOS46' 6I.

Caracteriza-se pela extrema fragilidadeóssea levando à morte intrauterina ou lo-go após o nascimento. Geralmente os pa-cientes nascem prematuros ou peque-nos para a idade gestacionál, com fadescaracterístico; olhos com escleróticasazuis em órbita rasa, nariz pequeno, facetriangular, crânio com ossificação extre-mamente pobre. A cavidade torácica émuito pequena, o quadril apresenta-seem posição de flexão e abdução, osmembros são curtos e encurvados e há

presença de múltiplas fraturas (Sillencee col., 1979).

Subdivide-se em 3 grupos: A, B e C, deacordo com o aspecto das alterações ra-diológicas dos ossos longos e das coste-las. Os pacientes afetados apresentam ca-racterísticas físicas semelhantes mas comevolução e sobrevida diferentes60.

OI TIPO II GRUPO A

Os afetados nascem geralmente peque-nos para a idade gestacionál e comumen-te são prematuros. A apresentação pélvi-ca ao nascimento foi encontrada em 15%dos casos. Cerca de 20% são natimortos,alguns morrem dentro de algumas horasou dias, 90% falecem dentro de quatrosemanas, devido principalmente à insufi-ciência respiratória e a sobrevida máxi-ma é de algumas semanas65-78.

A face e o crânio são de consistênciaamolecida e o crânio despropor-cionalmente grande em relação á face.Há freqüentemente micrognatia mode-rada e nariz pequeno e estreito. As escle-róticas azuis estão presentes na maioriados pacientes. O tórax é pequeno e as ex-tremidades são curtas e freqüentementeanguladas e encurvadas. Em 15% dos re-cém-nascidos afetados há hidropsia fetalnão imune. A autópsia de alguns casosmostrou presença de calcificações deaorta e endocardio.

O aspecto radiológico ao nascimentomostra desmineralização dos ossos docrânio e da face, com múltiplos centrosde ossificação (ossos wormianos). O tó-rax é pequeno e as costelas são curtas,alargadas e invariavelmente fraturadas.O fémur aparece alargado e retangularcom finas margens onduladas em sanfo-na e é hipoplásico. Os demais ossos lon-gos são curtos e às vezes encurvadoscom múltiplas fraturas; os ossos metacar-pianos, metatarsianos e as falanges sãodemineralizadas; as tíbias são geralmen-te anguladas e a coluna aparece tom vér-tebras achatadas e hipoplásicas em grauvariado. A pelvis é hipoplástica comachatamento do teto do acetábulo63.

Estudos genéticosEmbora existam alguns casos de recor-rência familiar e consangüinidade entreos pais, sugerindo o caráter autossômicorecessivo, a grande maioria dos casos sãoesporádicos, produtos de mutação no-va32- 61-63'85. O risco empírico observadode recorrência, para este grupo tem sidoinferior a 1%71-78.

OI TIPO II GRUPO B (Figura 1)Os pacientes deste grupo, ao nascimentoapresentam características, físicas seme-lhantes aos do grupo II A. O prognósticoem termos de sobrevida é mau, pois amaioria dos pacientes morrem no perío-do neonatal. No entanto, os distúrbiosrespiratórios não são graves como nogrupo IIA e alguns conseguem sobrevi-ver vários meses e excepcionalmente atéalguns anos63.0 estudo radiológico mostra costelascurtas podendo ou não haver fraturas emalgumas; os ossos longos são curtos e lar-gos com aspecto de sanfona, semelhanteao que se observa no grupo II A.

Estudos genéticosTem sido observados casos de recorrên-cia familiar com pais normais63. O riscoempírico de recorrência para este grupoé de 7,7%71, sugerindo portanto que al-guns casos têm herança autossômica re-cessiva e outros são frutos de mutaçãonova; isto é, determinados por gene au-tossômico dominante.

01 TIPO II GRUPO CEste grupo é de aparecimento mais rarodentro da OI tipo II. Os pacientes são re-cém-nascidos muito pequenos para aidade gestacional, geralmente são nati-mortos e os demais morrem no períodoneonatal63.As alterações ósseas são extremas comdesmineralização óssea acentuada nocrânio e face; as costelas são finas, commúltiplas fraturas e os ossos são finos elongos com múltiplas fraturas e com de-formidades.

Estudos genéticosExistem ocorrências em irmãos de afeta-

dos e casos de consangüinidade entre ospais sugerindo herança autossômica re-cessiva61-63. Entretanto, é difícil identifi-car famílias com mais de um caso afetadono grupo II C2, sugerindo serem casosesporádicos resultante de mutação novapela herança autossômica dominante.

OI TIPO III (OI TARDA GRAVIS, OICONGÊNITA TIPO VROLIK, 05-TEOPSATIROSEIDIOPÁTICA DELOBSTEIN)-FIGURA 2

Trata-se de um tipo de OI relativamenterara, abrangendo cerca de 20% dos casosde OI3560.Em geral não são casos letais, mas todossão afetados gravemente; caracteriza-sepor Fragilidade óssea extrema causandomúltiplas fraturas, deformidade acentua-da e progressiva de ossos longos, crânioe coluna.Os pacientes nascem de termo ou quasea termo com peso normal; apresentamestatura baixa, devido especialmente àsdeformidades dos membros, resultantesde fraturas e encurvamentos tibiáis ocor-ridos na vida intrauterina; 25% dos afeta-dos têm a estatura situada no percentil10: a longo prazo verifica-se uma acen-tuação desse déficit e todos os pacientesevoluem com estatura abaixo do percen-til3.Sillence & cois.64, referem que cerca de30% dos pacientes sobrevivem até a se-gunda ou terceira década; alguns mor-rem no primeiro ano de vida por compli-cações relacionadas à fragilidade ósseaextrema, às deformidades esqueléticas, àhipertensão pulmonar e à falência car-diorespiratória.Ao nascimento constata-se a presença defraturas em 50% dos pacientes, por voltade l a 2 anos de idade todos apresentamnumerosas fraturas que acometem prin-cipalmente os ossos longos e as costelas.As deformidades dos membros superio-res e inferiores não resultam apenas dasfraturas, mas ocorrem também pela fra-gilidade óssea que determina encurva-mentos e angulações ósseas. A cifoesco-liose grave desenvolve-se na infância e

está presente na grande maioria dos so-breviventes na puberdade.Embora as escleróticas azuis possam serobservadas na infância, elas tornam-seapenas levemente azuladas com a idadee os adolescentes apresentam escleróti-cas brancas. Pode haver acometimentode dentinogênese30.Os ossos wormianos podem não estarpresentes ao nascimento, mas tornam-seevidentes após algumas semanas ou me-ses. Os ossos longos são curtos e defor-mados, as metáfises dos fémures e tíbiassão alargadas e com angulações sendo oaspecto radiológico indistingüivel ao dotipo II grupo B. Os corpos vertebraisapresentam achatamente progressivo emarcante contribuindo assim para a defi-ciência do crescimento longitudinal.O tempo de sobrevida do paciente e a ca-racterização radiológica do paciente naprimeira semana de vida podem consti-tuir critérios importantes para a dis-tinção entre os casos de OI tipo II e OI ti-po III.

Estudos genéticos

Existem evidências de que a OI tipo III éheterogêneo e consideram-se dois tiposde herança envolvidos: autossômica re-cessiva e autossômica dominante, fre-qüentemente por mutação nova61-71.O risco recorrência é de 25% quando háconsangüinidade entre os pais ou quan-do existe outro caso afetado na irmanda-de. Por outro lado, nos casos esporádi-cos, o fisco de recorrência observada ébaixo, de 2 a 5%.35-71.

07 TIPO IV(DOENÇA DEEKMAN-LOBSTEIN, OSTEOPSATIROSEIDIOPÁTICA-DE LOBSTEIN)

Trata-se de um tipo de OI raro e poucodescrito e abrange cerca de 6% dos casosde OI35.Os pacientes com OI tipo IVtêrçi escleró-ticas brancas ou apenas levemente azuisdurante a infância60.Há grande variedade na freqüência e nú-mero de fraturas no período neonatal e a

freqüência de fraturas é máxima durantea infância, ocorrendo redução marcantena incidência das mesmas após a puber-dade e na vida adulta; existem também,casos sem fraturas mas com baixa estatu-ra e deformidade acentuadas. A surdezocorre em 29% dos afetados acima dos30 anos, um índice significativamentemenor do que se verifica na OI tipo I. Po-dem ainda encontrar-se alterações nadentinogênese o que levou a subdivisãoda OI tipo IV em dois grupos:A) com dentinogênese normal;B) com dentinogênese imperfeita. Nesta

forma em geral a dentição permanen-te é menos afetada.

Há grande variabilidade de grau e evolu-ção da osteoporose na OI tipo IV. À épo-ca da primeira fratura a densidade ósseapode estar diminuída ou normal; à medi-da que evolui com múltiplas fraturas po-de desenvolver desmineralização evi-dente com deformidades48.As deformidades dos ossos longos e dacoluna são mais freqüentes neste tipo doque a OI tip I, determinando que os pa-cientes tenham estaturas finais mais bai-xas. E essas deformidades ósseas podemser muito graves, semelhantes às da OI ti-po III, o que dificulta o diagnóstico dife-rencial radiológicamente.

Estudos genéticosExistem evidências de transmissão depai para filho, comprovando herança au-tossônica dominante na OI tipo IV48 62.Em casos familiares com padrão de he-rança claramente autossômica dominan-te o risco de recorrência é de 50%.Há grande variabilidade clínica intrafa-miliar neste tipo e isto deve ser lembra-do frente a casos mais moderados, poiscasos mais graves em futuras gestaçõespodem vir a ocorrer. Por outro lado,quando se trata de caso esporádico diag-nosticado após cuidadoso exame clínicodos pais e irmão, o risco de recorrênciapassa a ser muito baixo.

OUTRAS FORMAS DE OI

Alguns pacientes podem apresentar um

quadro clínico de OI, mas associado comoutras características peculiares e por-tanto, não passíveis de classificação nasformas clássicas de OI. Algumas destas si-tuações, constantes do Catálogo deDoenças Mendelianas de McKusick, es-tão resumidas a seguir:

OI COM LESÕES ESQUELÉTICASATÍPICAS OU OI TIPO L E V I N

Levin & cols.35 descreveram 13 pacientes(em três famílias) com OI, apresentandolesões multiloculares radiopacas ou ra-diotransparentes na maxila e mandíbula,mas com dentes normais. Os autores su-geriram tratar-se de uma outra forma deOI com herança autossômica dominante.

OI CONGÊNITA, MICROCEFALIA E CA-TARATABuyse & Buli14 descreveram três irmãos(dois meninos e uma menina) natimor-tos ou que morreram logo após o nasci-mento. Os pais eram normais e não con-sanguíneos. Os achados clínicos in-cluíam além de várias fraturas ósseas, mi-crocefalia e catarata bilateral. O crânioera membranáceo e os ossos longoseram encurvados e curtos. A escleróticaera azul em dois dos três pacientes. Osautores sugeriram tratar-se de uma con-dição de herança autossômica recessiva.

OI COMA CONTRATURAS ARTICULARESCONGÊNITAS OU SÍNDROME DE.BRUCKViljoen & cois."5 descreveram cinco pa-cientes (em três famílias sem consangüi-nidade) que nasceram com contraturassimétricas nos pés, tornozelos e joelhos.A esclerótica e os dentes dos pacienteseram normais.Inicialmente foi feito diagnóstico de ar-trogripose múltipla e os pacientes evo-luiram com múltiplas fraturas e com pre-sença de ossos wormianos. Em uma fa-mília apresentaram três filhos afetados(dois meninos e uma menina).Os autores acharam tratar-se da mesmapatologia com o relato de um pacienteafetado feito por Bruck em 1897. Sugeri-ram tratar-se de uma forma de OI asso-

ciada com contraturas articulares de he-rança autossômica recessiva.

Aspectos BioquímicosA OI constitui-se em uma doença heredi-tária do tecido conjuntivo caracterizadapor defeitos na estrutura e na síntese docolágeno16.O avanço dos conhecimentos da estrutu-ra bioquímica e molecular do tecidoconjuntivo normal, tem permitido umamelhor compreensão e caracterizaçãode diferentes doenças hereditárias bemcomo a tipificação de várias alteraçõesque permitem caracterizar diferentes ti-pos de OI.

COLÁGENOO colágeno é a proteína estrutural maisimportante do organismo; é sintetizadopelo fibroblasto e representa aproxima-damente 30% da proteína total do corpohumano.A primeira prova de uma alteração do co-lágeno em doença do tecido conjuntivo,foi descrita por Pinnel & cols50 em duasirmãs afetadas com a Síndrome deEhlers-Danlos. Este primeiro defeitobioquímico do colágeno detectado noser humano, abriu um campo imenso deinvestigações.O conhecimento de sua estrutura, bios-síntese e metabolismo vem progredindoenormemente nos últimos tempos pos-sibilitando a identificação e a caracteri-zação de doenças de colágeno com basemolecular.O colágeno é constituído por macro mo-léculas complexas de diversos-tipos sen-do que cada uma delas é o produto deum gene diferente52. Várias formas sãoconhecidas: há no organismo pelo me-nos onze tipos de moléculas de colágenogeneticamente diferentes.O colágeno mais abundante é o coláge-no tipo I, correspondendo a quase 90%do colágeno do corpo. Predomina naderme, tendões, ligamentos, fascías, va-sos sangüíneos e dentina e é a formaexclusiva encontrada no osso, maduro.Sua molécula é constituída por uma héli-ce tríplice que contém duas cadeiasidênticas de ai, codificadas por um gene

(COL1Â1) localizado no cromossomo 17e uma cadeia a2, codificada por gene(COL1A2) localizado no cromossomo 7.A fórmula molecular da cadeia pode serrepresentada como gli-x-y, onde x e y sãofreqüentemente prolina e hidroxipro-lina, respectivamente.A presença de glicina para cada 3? porçãoinicial da seqüência molecular é funda-mental, pois é ela que possibilita a for-mação da hélice tríplice, essencial para amanutenção dessa estrutura. A presençafreqüente de hidroxiprolina na posição ytambém contribui para a estabilidade datríplice hélice.Cada uma destas cadeias contém aproxi-madamente 1.000 aminoácidos em quan-tidades e seqüências características. Àbiossíntese destas cadeias envolve a for-mação das moléculas de procolágenoque contém extensões de comprimentovariáveis tanto na posição aminoterminalcomo na carboxiterminal e devem serclivadas antes da deposição das fibrilascolágenas nos tecidos. Além disso, váriosdos aminoácidos são modificados pelatíidroxilação e glicosilação após sua in-corporação na cadeia polipeptídica.

ESTUDO DE COLÁGENO NA OINa última década, numerosos estudosefetuados pela análise de colágenos sin-tetizados nas culturas de fibroblastos depele dos pacientes vem demonstrando apresença de vários e diferentes defeitos.Os estudos bioquímicos na OI têm de-monstrado diversas alterações estrutu-rais e de síntese principalmente do colá-geno tipo I. Embora as alterações quanti-tativas e qualitativas do colágeno tipo Itenham sido demonstrados em muitospacientes e seus familiares há algunsanos, ainda não é possível a sistemati-zação dos achados moleculares específi-cos para cada tipo de OI: anormalidadesbioquímicas semelhantes podem ser en-contradas em tipos diferentes de OI etahibém num mesmo tipo de OI váriasalterações bioquímicas distintas podemestar presentes (Tabela 2).A OI em geral resulta de mutações emgenes que codificam as cadeias de colá-

geno tipo I. Existem mais de 20 genesque codificam a formação de mais de 11diferentes tipos de colágeno. Estes genesestão distribuídos em mais de 10 cro-mossomos (Figura 3).As mutações que produzem a OI podemcausar a redução da síntese e da secreçãodo colágeno tipo I. A produção diminuí-da do colágeno tipo I, com estrutura nor-mal, geralmente leva à OI tipo I, formamais leve. A formação de colágeno comestrutura molecular alterada leva à OI deevolução mais grave, até letal, dependen-do da natureza da mutação, de seu efeitoa nível molecular, da estabilidade e dacapacidade de alterar a fibrilogênese16.Muitos casos de OI resultam de muta-ções que causam substituição de glicinapela cisteína ou argina. Por exemplo,substituições de glicina pela cisteína pro-duzem OI tipo II, forma letal, quando amutação está localizada dentro dos 300aminoácidos do carboxiterminal, no en-tanto quando a substituição ocorre pró-ximo do aminoterminal produz OI nãoletal*2. A substituição de glicina por argi-nina em algumas posições próximas docarboxiterminal produz OI tipo H, formaletal20. Por outro lado, a mesma substitui-ção em posições ainda mais próximasdo carboxiterminal produz OI tipo IIP8'68, 69

Em vários casos de OI, especialmente dotipo III, não foi possível detectar um de-feito no colágeno do paciente. Para istofoi aventada a possibilidade de ser a mu-tação de grau mínimo, indetectável pelosmétodos habituais40.As moléculas anormais são geralmentesecretadas de maneira menos eficientesque a normal mas, uma vez secretadas,podem ser incorporadas dentro da ma-triz onde provavelmente provocam de-sarranjos de fibrilas em muitos tecidos.No osso, desde que as fibrilas incorpo-ram moléculas anormais, pode não ocor-rer uma mineralização eficiente para tor-ná-lo normal. Um número surpreenden-temente pequeno de moléculas anor-mais pode provocar a formação de fibri-las alteradas16.As anormalidades bioquímicas encontra-das em diversos tipos de Oi confirmam aheterogeneidade genética dessa patolo-gia. No entanto, até o momento é difícilcorrelacionar defeitos bioquímicos es-pecíficos com fenotipos clínicos de OI. Acompreensão das conseqüências feno-típicas de mutações na maioria de genesde colágeno ainda é limitada.São necessários avanços na análise deta-lhada dos efeitos gênicos na estabilidademolecular, processamentos intracelu-lares e interações sobre componentesJamatriz óssea.

Até onde vai nosso conhecimento, méto-dos bioquímicos e/ou moleculares quedetectam as alterações citadas nas dife-rentes formas de OI não estão, ainda dis-poníveis entre nós.

Diagnóstico pré-natalOs conhecimentos dos defeitos bioquí-micos da OI oferecem ainda poucos be-nefícios para os pacientes afetados. A OIpermanece ainda como uma doença in-curável.A única área onde os atuais conhecimen-tos da bioquímica molecular beneficiama vida das famílias de pacientes com OI, éa do diagnóstico pré-natal.As técnicas utilizadas para esse fim são osestudos radiográficos do abdome mater-no, a ultrassonografia (USG) e a análisebioquímica do vilo codal.O diagnóstico pré-natal através de estu-dos radiológicos maternos, atualmenteem declínio, costumava ser indicado na20? semana de gestação. Neste período épossível uma boa visualização esqueléti-ca do feto e a observação da sua densida-de óssea, da presença de fraturas e de de-formidades ósseas. Apesar da carga baixade radiação o diagnóstico pré-natal atra-vés desse método é atualmente mais res-trito face ao aparecimento da ultrassono-grafia. Por outro lado é útil para confir-mação radiológica dos achados da USGservindo como um suporte diagnóstico.A fetoscopia utilizada em outras épocasatualmente em desuso face ao alto riscobem como a sua baixa eficiência.Atualmente a ultrassonografia seriadaentre a 14? e a 20? semana de gestação, éo método de excelência indicado para odiagnóstico pré-natal42.O diagnóstico da OI foi possível nas for-mas grave (tipo II) e moderada (tipo III),através de USG, após a 25.a semana degestação conforme relato de vários tra-balhos41.Nos fetos com OI tipo II, forma letal, odiagnóstico através de USG é possívelmesmo antes da 20.a semana de gestaçãoobservando encurvamentos ê deformi-dades ósseas dos ossos longos70.Rumack & cois.57 detectaram fratura de

fémur na 17? semana de gestação em umfeto afetado com OI tipo I.Em 1982, Chervenak & cois.19 através daUSG, observaram encurtãmento e encur-vamento leve de ossos longos em um fe-to com OI tipo I estudado entre a 20.a e a38.a semana de gestação.Aylsworth & cois.7 diagnosticaram um fe-to com OI tipo III, através da USG feita *apartir da 15? semana de gestação e detec-taram encurtãmento acentuado dos fé-mures na 19? semana.A sensibilidade do método ultrassono-gráfico para diagnóstico pré-natal é ain-da insuficiente para alguns tipos de OIleve e moderado (tipo I e IV); apenas 7 a28% dos pacientes nessa situação nas-cem com fraturas, freqüentemente resul-tantes de traumas do parto, o que trans-forma a USG durante a gestação num es-tudo com grande índice de falsos negati-vos.Portanto nas gestações de risco (haven-do história familiar) fecomendam-se es-tudos ultrassonográficos seriados para oestabelecimento de medidas de compri-mentos dos ossos longos, de suas possí-veis deformidades e fraturas.A biópsia do vilo corial realizada entre a9? e a 10? semana de gestação pode ofe-recer o diagnóstico sob o ponto de vistabioquímico.Através da análise do colágeno tipo I pro-duzido pelas células fetais do vilo corialpode-se excluir o diagnóstico ou identi-ficar o feto afetado22.Nos casos esporádicos de OI, é funda-mental para aconselhamento genético, oestudo bioquímico no paciente e seusprogenitores, pois o diagnóstico pré-natal é possível, somente quando o de-feito bioquímico é reconhecido no pa-ciente e/ou num dos progenitores.É possível diagnosticar o feto afetadocom OI tipo I, quando o colágeno tipo Ise encontra reduzido nas culturas de cé-lulas de vilo corial.Em casos de OI tipo II, a identificação docolágeno tipo I anormal pode ajudar odiagnóstico e é possível também reco-nhecimento de mutação de ponto ou dedeleçâo123.

A identificação da mutação é possíveltambém nos casos de OI tipo III e IV atra-vés da análise direta da estrutura gênicado tecido do vilo coriaP2.Ao contrário das células do vilo corial, asculturas das células do líquido amnióticonão são úteis para estabelecer o diagnós-tico pré-natal na OI pois a maioria das cé-lulas que crescem não sintetizam coláge-no tipo I normal.Em nosso meio, não há possibilidade derealização de estudos moleculares empacientes afetados por OI e oferecer odiagnóstico pré-natal com análise bio-química do vilo corial.Portanto, na prática entre nós, recomen-dam-se o método USG seriado associadoao estudo radiológico confirmatorio, nodiagnóstico pré-natal da OI.

Diagnóstico DiferencialAo nascimento, as formas graves e letaisda OI, devem ser diferenciadas de outrostipos de nanismos com membros curtose particularmente da hipofosfatasia con-gênita e do nanismo campomélico.

HIPOFOSFATASIA CONGÊNITAA hipofosfatasia caracteriza-se-pelos as-pectos clínicos e radiológicos semelhan-tes ao raquitismo, associado com baixonível sérico de fosfatase alcalina. A condi-ção pode ser classificada de acordo coma idade e gravidade, sendo assim congê-nita, juvenil, tarda e adulta88.À forma congênita é muito grave e quasesempre letal. O estudo radiológico mos-tra anormalidades esqueléticas marcan-tes, com ossificação pobre do esqueletocom cabeça membranácea, membroscurtos com deformidades e matáfises ir-regulares. Múltiplas fraturas e encurva-mento dos ossos longos são caracterís-ticas clínicas presentes na hipofosfatasiacongênita, semelhantes àquelas observa-das na OI. Em todas as formas de hipo-fosfatasia o nível sérico de fosfatase alca-lina está muito reduzido. É também en-contrada a excreção urinaria aumentadade fosfoetanolamina. A hipercalcemia es-tá presente em alguns casos. Estas altera-ções constituem os parâmetros impor-tantes para diferenciação diagnostica

com OI. A hipofosfatasia congênita éuma patologia genética de herança au-tossômica recessiva.

NANISMO CAMPOMÉLICOÉ um nanismo grave, caracterizado aonascimento por encurvamento de ossoslongos, particularmente de tíbias e pelapresença de outros defeitos esqueléticose extraesqueléticos. Qs afetados apre-sentam geralmente fenda palatina, mi-crognatia, face achatada e hipertelo-rismo. As outras alterações esqueléticasincluem a hipoplasia de escápulas, ano-malias costáis, alterações de coluna e depelve. A maioria dos pacientes morremno período neonatal por dificuldade res-piratória. Apesar do encurvamento e doencurtamento de ossos longos seremmuito semelhantes aos observados naOI, nesta condição não ocorrem fraturas.É uma doença genética de herança autos-sômica recessiva.Nas formas moderadas de OI, o diagnós-tico diferencial deve Ser feito com outrascausas de osteosporose na infância, sen-do as principais a osteosporose juvenilidiopática e o raquitismo resistente à vi-tamina D.

OSTEOSPOROSE JUVENIL IDIOPÁTICAÉ uma condição rara cuja etiología nãoestá esclarecida. Geralmente manifesta-se no período pré-púbère e sua evoluçãoé auto-limitada com remissão em umperíodo de cerca de 5 anos. O estudo ra-diológico mostra o esqueleto desmine-ralizado, com encurvamente de ossoslongos, semelhantes aos que ocorrem naOI. No entanto os ossos wormianos nãoestão presentes. As concentrações séri-cas de cálcio são persistentemente bai-xas nesta patologia11.

RAQUITISMO RESISTENTEÀVITAMINADRaquitismo resistente à vitamina D ou hi-pofosfatemia familiar caracteriza-se pe-los aspectos clínicos e radiológicos mui-to semelhantes às outras formas de ra-quitismo.As manifestações clínicas são muito va-riadas e as alterações ósseas surgemquando a criança começa a andar. O es-

tudo radiológico mostra desminera-lização óssea, os ossos longos, principal-mente dos membros inferiores, são en-curvados com metáfises irregulares e emforma de taça.A concentração sérica de fósforo é consis-temente baixa e, na fase ativa, o nível defosfatase alcalina pode estar aumentado.Esta patologia constitui um exemploclássico de herança ligada ao X dominan-te. Por outro lado há relatos de casos daherança autossômica recessiva47.AS outras causas raras de osteosporose, taiscomo a tiriotoxicose e a Doença de Cu-shing, são facilmente diferenciadas da OI.

SÍNDROME OSTEOSPOROSE-PSEUDOGLIOMAA síndrome osteosporose-pseudogliomaé caracterizada pôr osteosporose gene-ralizada com fraturas e deformidades deossos longos e da coluna acompanhadade várias anormalidades dos segmentosanterior e médio dos olhos. As alteraçõesoculares incluem microftalmia, macro-córnea, opacidade corneana e atrofia deíris. Manifesta-se inicialmente comopseudo tumor (pseudoglioma) nosolhos. O retardo mental, a hipotonia e ahiperextensibilidade articular são mani-festações variáveis. Beighton & col.(1985), observaram 6 casos em uma fa-mília apresentando quadro clínico deOI, associada à cegueira e designaram deinício a condição como forma ocular deOI. No entanto, o mesmo autor reconhe-ceu em 1986, que esta "forma ocular deOI" ou síndrome da osteosporose-pseu-doglioma é uma patologia distinta da OIe para ela sugeriu herança autossômicarecessiva.

SÍNDROME DA CRIANçA ESPANCADANa prática pediátrica, a Síndrome daCriança Espancada deve ser lembradaem crianças com fraturas múltiplas. Emgeral é acompanhada de evidências detraumas também nos tecidos moles e asfraturas ocorrem mais nas metáfises deossos. A ausência de ossos wormianos,de escleróticas azuis ou de dentinogê-nese imperfeita pode facilitar o diagnós-tico diferencial com a OI.

TratamentoNão existe tratamento específico paracorreção dos defeitos básicos bioquími-cos da OI.Entretanto melhorou muito o prognósti-co dos pacientes face à maior eficiênciado tratamento das infecções respirató-rias assim como à melhoria da assistên-cia ortopédica.-Embora a sobrevida dospacientes tenha aumentado considera-velmente, a qualidade de vida dos mes-mos ainda é precário do ponto de vistafuncional.Existem múltiplas formas de tratamentoque tem sido testadas, sem sucesso, in-cluindo vários medicamentos, diferentesdietas e suplementações vitamínicas. Noentanto, nenhum deles tem podido mos-trar eficácia comprovada. Muitos traba-lhos mostram efeitos positivos de me-lhora enquanto outros tem resultadosopostos. Parece que os resultados positi-vos na realidade devem-se ao efeito pla-cebo, temporário, das terapêuticas indi-cadas. Na maioria desses esquemas pro-postos observam-se também efeitos ad-versos e não é possível comprovar-se ob-jetivamente seus benefícios reais3 4.A seguir alguns dos medicamentos que têmsido utilizados como tratamento da OI:

1. HORMÔNIOS SEXUAISPropostos a partir da observação de quena puberdade ocorre uma diminuiçãona incidência de fraturas, ocorrendo umaumento das mesmas, após a menopau-sa. A administração de estrógenos ou an-drógenos entretanto não resultou nosefeitos esperados como também produ-ziu efeitos indesejáveis.

2. FLUORETO DE SÓDIOSua administração promoveu uma dimi-nuição de fraturas em alguns pacientes, acurto prazo; esses resultados entretantonão se prolongaram. Acredita-se que ofluoreto de sódio inicialmente promovaaumento da densidade óssea (períodoem que diminuem as fraturas), e que amédio prazo leve a uma depressão naformação do colágeno dificultando a or-ganização e a mineralização óssea.

3. ÓXIDO DE MAGNESIOPartindo do principio que colágeno doosso dos pacientes com OI pudesse ini-bir o processo de calcificação ósse in vi-tro e que o óxido de magnesio inibiriaessa inibição, Solomons & cols.66, propu-seram sua utilização. Estudos efetuadosfalharam em demonstrar os efeitos bené-ficos esperados.

4. CALCITONINAPor entender que a calcitonina inibe areabsorção óssea ao mesmo tempo quepromove um aumento da massa óssea to-tal, Castells & cois.18 propuseram sua ad-ministração a longo prazo. Os resultadosentretanto não foram benéficos como seesperava.

5.VITAMINA DFoi usada inicialmente por Griffith27 em1897 e mantida por muito tempo comomedicamento preconizado. Seu uso totalfoi benéfico para aqueles pacientes queapresentavam raquitismo associado eseu efeito adverso foi notado por váriosautores.Portanto, nenhum medicamento aindafoi suficientemente convincente parauso definitivo do tratamento da OI. Aúnica recomendação atual é de uma die-ta balanceada contendo as necessidadesdiárias mínimas de vitaminas.

TRATAMENTO ORTOPÉDICOVisa a correção das deformidades ósseasem benefício da funcionalidade motora;depende portanto do nível de acometi-mento, gravidade e da faixa etária emque se encontra cada paciente.Normalmente, fraturas ósseas recentesnão exigem abordagem diferente dausual uma vez que nos pacientes com OIa consolidação de fraturas ocorre numprazo normal de duas semanas. Reco-menda-se entretanto que o período deimobilização seja restrito ao mínimo in-dispensável visando a profilaxia do agra-vamento da osteosporose.Nos pacientes com avançados graus dedeformidade ósseas podem ser úteisprocedimentos cirúrgicos que benefi-ciem pelo realinhamento ósseo, a vida

funcional dos mesmos. Além desses pro-cedimentos podem ser oferecidos váriostipos de aparelhos ortóticos que auxi-liam a superação das dificuldades funcio-nais decorrentes da presença de algumasdeformidades.A decisão de opção por procedimentoscirúrgicos ortopédicos, no entanto, sem-pre deve levar em conta os riscos ineren-tes a esse procedimento que, nos pacien-tes OI, costumam ser maiores.Com relação à cifoescoliose o tratamen-to cirúrgico da mesma tem sido questio-nado13.

CUIDADOS GERAIS

Os pais de pacientes com OI desde o iní-cio devem ser orientados em relação aomanuseio, posicionamento, transporte ealimentação de seus filhos.É importante que as crianças sofram mu-danças de posição freqüentes, que a ma-neira de vesti-las e despi-las seja facilita-da, e que pela inapetencia freqüente, re-cebam dieta fracionada, sem esquecerde um aporte hídrico regular com profi-laxia da obstipaçao intestinal e desidrata-ção. Não se deve esquecer da orientaçãoem relação à higiene dentária bem comode visitas regulares a dentistas, visto queé alta a incidência de cáries e ocorremquedas precoces decorrentes da fragili-dade dentária.A fisioterapia sob a forma de hidrotera-pia pode ser útil para promover o forta-lecimento muscular.Na adolescência deve-se estar atento aodesenvolvimento de hipoacusia que me-rece uma abordagem particular poden-do o paciente beneficiar-se da colocaçãoda prótese auditiva.As crianças com OI devem ser estimula-das e devem receber uma educação ade-quada visando o máximo de desenvolvi-mento intelectual e acadêmico.O suporte psicológico e a estimulaçãosão imprescindíveis; muitos pacientespodem tornar-se capazes de adaptar-se aseus problemas e ter uma vida produtiva,independente e útil, pela superação eadaptação às suas dificuldades.

Dados epidemiológicos na OINa experiência de McKusik37, a OI sóperde para a Síndrome de Marfan, a maisfreqüente das doenças do tecido conjun-tivo de caráter hereditário. A OI tambémnão apresenta distribuição preferencialde cor, sexo e origem étnica.No Japão foi estimulada uma prevalênciaao nascimento (vivos e natimortos) de2,3/100.000; na Suécia de 4/100.000; naAlemanha de 4,7/100.000; na Austrália de3,4/100.000 e na Inglaterra de 6/100.000.Nóbrega & cols.43 em seu trabalho "An-tropometría, Patalogias e MalformaçõesCongênitas do Recém-Nascido Brasileiroe Estudos de Associação com AlgumasVariáveis Maternas", realizado em101.126 recém-nascidos vivos, encontra-ram seis casos de OI. A pesquisa foi feitaem vários hospitais e maternidades loca-lizadas nas capitais de todos os estadosbrasileiros, no período de um ano, de1978 a 1979.Oriolo & cols.46, em um estudo que obje-tivava encontrar as taxas de prevalênciaao nascimento, de displasias esqueléti-cas que podem ser reconhecidas no pe-ríodo neonatal, detectaram 15 casos deOI entre os 349.470 nascimentos (vivos enatimortos) analisados. Essa pesquisa foicoordenada pelo ECLAMC (Estudo Cola-borativo Latino-Americano) e abrangeu26 hospitais 'de 20 diferentes cidades em9 países sulamericanos (Argentina, Bolí-via, Brasil, Chile, Colômbia, Equador,Peru, Uruguai e Venezuela) no períodode 1978 a 1983.

ESTUDOS DA OI NO BRASILEm nosso meio são escassos os trabalhosversando sobre OI. Os trabalhos a seguirenumerados foram localizados em umapesquisa que compreendeu o períodode 1980 a 1990.Marcondes39 apresentou seis casos de OIcom dados clínicos e radiológicos e fezuma revisão da patologia. Classificouseus casos segundo os critérios deSilllence & cois.*0.Em 1984, Okumura & cais/4 descreve-ram aspectos ultrassonográficos de umfeto com OI. O diagnóstico foi efetuadona 30? semana de gestação pela observa-

cão de desproporção da cabeia em rela-ção ao'tronco e a presença de membrosencuitados. A presença de fraturas, asso-ciada aos demais dados clínicos, permi-tiu aos autores definir o diagnóstico deOI tipo II no feto.Omati & Chaves45, relataram o caso deum feto com OI tipo II diagnosticado pe-la USG de rotina, 28.a semana de gesta-ção. Observaram ossos com ecogenici-dade globalmente reduzida e fratura emum dos rádios.Um paciente de 9 anos com uma formagrave de OI foi relatado por Kruel &cois.28: apresentava dentinogênese im-perfeita e deformidades ósseas acentua-das. Os autores não classificaram o casoapresentado.Em 1987, Pradela & Araújo51 descreve-ram um paciente de 45 anos, com OI tipoI, que apresentou sinais neurológicos(desequilíbrio, ataxia e incordenaçãomotora) decorrentes de invaginação ba-silar, uma complicação rara da doença.

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Aceito para publicação em10 de agosto de 1992.Endereço para correspondênciaDra. Chong Ae KimInstituto da CriançaAv. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar 647São Paulo-SP-05403