Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia · de acordo com a teoria imunológica associada à Otosclerose (Ali I B et al, 2007; Axon P et al, 2007; Goudakos J & Markou

Artigo de Revisão Bibliográfica

OTOSCLEROSE:

ETIOLOGIA, HISTOPATOLOGIA E

FISIOPATOLOGIA

Por

GONÇALO MANUEL NUNES GOMES PEREIRA

Orientador:

Dr. João Carlos Sousa Pinto Ferreira

Mestrado Integrado em Medicina

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto, Portugal

Ano Lectivo 2009/2010

Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia

Gonçalo Manuel Nunes Gomes Pereira Página 1

Índice

Págs

Agradecimento . …………………………………………………………….. 02

Resumo/ Abstract ..…………………………………………………………... 03

Introdução .………………………………………………………………….. 05

Etiologia .…………………………………………………………………….. 06

Histopatologia ……………………………………………………………….. 13

Fisiopatologia .………………………………………………………………. 16

Conclusão ……………………………………………………………………. 19

Glossário de Siglas …………………………………………………………… 20

Bibliografia …………………………………………………………………… 21



Agradecimento:

Gostaria de expressar o meu agradecimento ao Ex.mo

Sr. Dr. João Carlos Sousa Pinto

Ferreira, orientador da minha tese, não só pelo seu permanente apoio na elaboração da

mesma, mas também pelos conhecimentos que me transmitiu como meu professor na

disciplina curricular de Otorrinolaringologia.



Resumo:

Introdução: A Otosclerose é uma doença local de remodelação óssea, que ocorre na

cápsula ótica do osso temporal, e está entre as causas mais comuns de hipoacusia

adquirida nos humanos. A Otosclerose é considerada uma doença multifactorial,

provocada por factores quer genéticos quer ambientais.

Objectivos: O objectivo deste artigo de revisão bibliográfica é resumir e analisar os

dados bibliográficos associados à etiologia, histopatologia e fisiopatologia da doença.

Desenvolvimento: Na maioria dos casos, a Otosclerose tem um modo de transmissão

autossómico dominante com penetrância incompleta. Estudos genéticos demonstram o

papel de pelo menos nove loci de diferentes cromossomas como possíveis genes

implicados na doença. A infecção da cápsula ótica pelo vírus do sarampo, factores auto-

imunes, mecanismos inflamatórios e factores hormonais e endócrinos foram postulados

como possíveis etiologias. As lesões otoscleróticas começam por uma reabsorção óssea

nos adultos, a qual se segue por uma fase reparativa com deposição óssea na cápsula

ótica, que é uma área onde o turnover ósseo é pouco comum. O resultado é um tecido

ósseo pouco organizado, que não respeita os limites normais da cápsula ótica. O papel

da remodelação óssea e o processo inflamatório na patogenia da Otosclerose são temas

na presente revisão.

Conclusões: Apesar da extensa pesquisa, de muitos factores etiológicos e teorias serem

propostos, o processo histológico e fisiológico da evolução da Otosclerose ainda não

está totalmente definido.

Palavras-Chave: Otosclerose, genética, factores hormonais, factores endócrinos,

turnover ósseo, processo inflamatório.

Abstract:

Introduction: Otosclerosis is a localized disease of bone remodeling within the otic

capsule of the temporal bone, and is among the most common causes of acquired

hearing loss in humans. Otosclerosis is considered as a multifactor disease, caused by

both genetic and environmental factors.

Targets: The aim of the present review is to summarize and analyze the bibliographic

data associated with the etiology, histopathology and physipathology of the disease.



Development: In most cases, the otosclerosis has an autosomal dominant mode of

inheritance with incomplete penetrance. Genetic studies reveal the occurrence of at least

nine chromosomal loci as candidate genes of the disease. Conditions like measles virus

infection of the otic capsule, auto-immun factors, inflammatory mechanisms and

hormone and endocrine factors have been postulated as possible etiological theories.

Otosclerotic lesions seem to begin by reabsorption of bone in adults, followed by a

reparative phase with bone deposition in the otic capsule, which is an area where bone

turnover is unusual. The result is a bone tissue poorly organized, that doesn`t respect the

normal limits of the otic capsule. The role of bone remodeling system and the

inflammatory process in the patogeny of otosclerosis are issues viewed on the present

review.

Conclusions: Despite the extensive research, many etiological factors and theories have

been suggested and the histologic and physiologic process of development of the

otosclerosis remains unclear.

Key words: Otosclerosis, genetics, hormonal factors, endocrine factors, bone

turnover, inflammatory process.



INTRODUÇÃO

Otosclerose é uma doença inflamatória, que afecta o osso da cápsula ótica, na

qual os osteoclastos absorvem osso lamelar maduro, sendo este substituído por um osso

de maior espessura, celularidade e vascularidade.

A primeira descrição de anquilose da cápsula ótica é atribuída ao anatomista e

cirurgião italiano António Maria Valsalva que, em 1741, a identificou em exame post-

mortem num paciente com surdez (Pitteri F & Valsalva A, 1741). Em 1869, Troltsch

criou o termo “otosclerose”, referindo-se ao estadio final inactivo do processo. Contudo,

é no ano de 1894 que foi, finalmente, atribuída a definição histopatológica da

Otosclerose à doença, por Adam Politzer (Politzer A, 1894).

A Otosclerose pode ser assintomática ou pode provocar hipoacusia de

transmissão, por anquilose (estado de uma articulação móvel cujos movimentos estão

diminuídos ou impossibilitados). Se houver atingimento do labirinto ósseo,

nomeadamente na região próxima à cápsula ótica, pode surgir hipoacusia sensorial e/ou

alterações vestibulares (vertigem e acufenos), sendo, no entanto, a hipoacusia de

transmissão a principal manifestação clínica (Goudakos J & Markou K, 2009).

A Otosclerose é a causa de 5 a 9% das hipoacusias, sendo responsável por 18 a

22% das hipoacusias de transmissão. A doença é bilateral em 70 a 80% dos pacientes

(Goudakos J & Markou K, 2009). Metade dos doentes (50%) tem história familiar (Holt

J J, 2003).

Estudos epidemiológicos demonstram que 0,04 a 1% dos caucasianos

apresentam manifestações clínicas da doença, enquanto os asiáticos têm uma

prevalência mais baixa, e os de raça negra praticamente nula; no entanto, a prevalência

histológica da Otosclerose em caucasianos é de 10%, 5% nos asiáticos e 1% nos de raça

negra (Goudakos J & Markou K, 2009).

A natureza e o mecanismo envolvido na patogenia da Otosclerose permanecem,

apesar dos diferentes estudos, da vasta investigação e da diversa literatura acerca desta

patologia, revestida de muitas incertezas.

O objectivo deste artigo de revisão bibliográfica é rever e sumariar todas as

teorias proposta para a etiologia desta doença, avaliar as alterações histológicas

características desta patologia, bem como avaliar os mecanismos fisiopatológicos da

Otosclerose.



ETIOLOGIA

Um exaustivo estudo tem sido feito no âmbito de conhecer as causas desta

doença, no entanto, a etiologia da Otosclerose não é totalmente conhecida. Nos últimos

séculos, uma variedade de teorias têm sido postuladas, incluindo a genética, infecção

viral, factores endócrinos e imunitários, remodelação óssea e distúrbios do tecido

conjuntivo.

Actualmente, considera-se a associação entre factores genéticos com o meio

ambiente como a etiologia mais provável para a Otosclerose (Chen W et al, 2005; Ealy

M et al, 2008; Camp G V et al, 2009).

Genética

A descoberta de uma maior incidência em determinadas famílias em comparação

com a população geral, leva à suspeita de que existam factores genéticos relacionados

com a Otosclerose. Nesse sentido, vários marcadores genéticos foram investigados para

identificar factores hereditários associados a esta patologia.

Um possível papel genético na etiologia da Otosclerose foi sugerido no século

XIX, quando Toynbee identificou pela primeira vez a natureza familiar da doença

(Axon P et al, 2007). Magnus em 1903 descreveu uma família, cujo pai e sete dos treze

filhos tinham hipoacusia de transmissão, tendo-se provado em exame post-mortem que

a causa de hipoacusia de uma das crianças era a anquilose da cápsula ótica.

Posteriormente, Larsson identificou uma história familiar positiva em 80% dos seus

doentes (Axon P et al, 2007).

Vários tipos de hereditariedade foram sugeridos, mas a hereditariedade

autossómica dominante com penetrância incompleta (valores inferiores a 40%) (Bundey

S E & Morrison A W, 1970) e de expressão variável é a mais frequente e a mais aceite

(Axon P et al, 2007; Camp G V et al, 2008; Goudakos J & Markou K, 2009). Existem,

no entanto, casos de hereditariedade autossómica recessiva e casos esporádicos

identificados. Estes últimos resultam, provavelmente, de fenocopias (casos falsos

positivos) ou por novas mutações (Axon P et al, 2007; Goudakos J & Markou K, 2009).

A investigação da participação de factores genéticos na etiologia desta doença

consiste em pesquisar o genoma humano e isolar cromossomas ou genes que estejam

associados à Otosclerose.



A primeira descoberta foi feita, em 1998, por McKenna et al que encontraram

uma associação com o gene COL1A1 (17q21.31-q21.32), que é responsável pela

produção de colagéneo tipo 1. Estes autores concluíram que alguns casos de Otosclerose

podem estar associados a mutações neste gene, mutações essas que são similares às

encontradas em pacientes com Osteogenesis imperfecta, e que resultam na falta de

expressão do alelo mutado (Axon P et al, 2007; Camp G V et al, 2007; Goudakos J &

Markou K, 2009). No entanto, apesar da possível associação etiológica entre estas duas

doenças, não existem evidências que as mesmas partilhem um processo patológico

comum (Axon P et al, 2007).

No mesmo ano, Tomek et al ao estudarem uma família indiana, identificaram o

gene OTSC1 (15q25-q26), que produz aggrecan, que é o componente major não-

colagéneo da matriz extracelular da cartilagem, e cuja mutação pode induzir a

histopatologia da doença (Bogaert K V D et al, 2002; Axon P et al, 2007; Goudakos J &

Markou K, 2009). Em 2001, Van Den Bogaert et al identificaram outro gene

possivelmente associado a esta doença numa família belga, o OTSC2 (7q34-q36),

(Bogaert K V D et al, 2001; Bogaert K V D et al, 2002; Axon P et al, 2007; Goudakos J

& Markou K, 2009) no entanto Alzoubi et al propuseram a exclusão da associação deste

gene à Otosclerose pela reduzida literatura e estudos com este gene (Alzoubi F Q et al,

2007). Um outro gene associado à Otosclerose é o OTSC3 (6p21.3-22.3), identificado

por Chen et al em 2002, que inclui o HLA (antigénio leucocitário humano), o que está

de acordo com a teoria imunológica associada à Otosclerose (Ali I B et al, 2007; Axon

P et al, 2007; Goudakos J & Markou K, 2009). Um quarto gene foi estudado, por

Brownstein et al em 2006, numa família israelita, e também este localizado numa região

que inclui genes envolvidos no sistema imunitário e na homeostasia óssea (Axon P et al,

2007; Goudakos J & Markou K, 2009). Um outro gene, o OTSC5 (3q22-24) foi

relacionado, em 2004 por Van Den Bogaert et al, com a patologia (Aperis G et al, 2006;

Axon P et al, 2007; Goudakos J & Markou K, 2009); e, em 2007, Thys et al,

descobriram o OTSC7 (6q13-16.1) (Bogaert K V D et al, 2008; Goudakos J & Markou

K, 2009). O último gene que foi associado a esta doença foi o OTSC8 (9q13.1-

9q21.11), descoberto em 2007 por Bel Hadj Ali et al, num estudo com uma família da

Tunísia com Otosclerose de hereditariedade autossómica dominante (Ali I B H et al,

2008; Goudakos J & Markou K, 2009). Existe ainda o gene OTSC6, cuja literatura

sobre o mesmo ainda não foi publicada (Goudakos J & Markou K, 2009).



Infecção Viral

As teorias que apontam a infecção vírica como possível causa etiológica da

Otosclerose têm vindo a ganhar relevo nas últimas décadas, havendo mesmo quem a

considere como a causa principal para o desenvolvimento da doença (Karosi T et al,

2004; Csomor P et al, 2009).

A infecção persistente pelo vírus do sarampo é considerada como factor

fundamental para a Otosclerose. O vírus do sarampo, membro da família

Paramyxovirus, entra nas células humanas por diferentes vias. As infecções via receptor

SLAM (signaling lymphocyte activating protein) são as mais eficazes, enquanto as

infecções via receptor CD46 (membrane cofactor protein, MCP) as menos eficazes

(Csomor P et al, 2009).

A teoria vírica foi primariamente postulada por McKenna et al, em 1986, quando

observou filamentos morfologicamente semelhantes a nucleocápsulas virais em

osteoblastos de dois pacientes com Otosclerose. Um ano mais tarde (1987), Arnold et al

verificaram uma concentração alta de anticorpos IgG nas lesões otoscleróticas e na

camada endocondral adjacente (Goudakos J & Markou K, 2009). Em 1995,

Niedermeyer et al, detectaram sequências de RNA do vírus do sarampo bem como

anticorpos IgG contra esse vírus na perilinfa de 6 em 13 pacientes com a patologia

(Arnold A et al, 2007; Csomor P et al, 2009); e, em 2000, identificaram mRNA do

mesmo vírus em 95 pacientes e observaram nesses pacientes que o ratio de IgG na

perilinfa é maior que no soro (Goudakos J & Markou K, 2009). Os mesmos autores,

afirmaram que desde o início do programa de vacinação de crianças na Alemanha

contra o sarampo, a incidência da doença diminuiu e que a idade média de pacientes

aumentou na altura do diagnóstico e cirurgia, o que reforça a ideia da teoria vírica da

Otosclerose (Arnold A et al, 2007). No entanto, um estudo feito por Grayeli et al, em

2000, não identificou quaisquer vírus nas amostras das lesões otoscleróticas ou em

culturas de células ósseas (Goudakos J & Markou K, 2009).

Entre 2004 e 2007, Karosi et al, encontraram além de genoma do vírus do

sarampo, agentes inflamatórios como glicoproteínas CD51/61 e CD46 e a citoquina

TNF-α, em várias amostras de estribos de pacientes (Csomor P et al, 2009).

Em 2007, Lolov et al sugeriram mesmo que a Otosclerose fosse considerada

como uma doença órgão-específica induzida pela infecção pelo vírus do sarampo

(Goudakos J & Markou K, 2009).



Factores Endócrinos

As manifestações clínicas da Otosclerose manifestam-se muitas vezes durante ou

logo após a gravidez e está mesmo confirmado que a doença se agrava durante períodos

de grande actividade hormonal (Horner K C, 2009), pelo que se supõe que factores

endócrinos estejam envolvidos na sua etiologia.

A Otosclerose é mais frequente em mulheres e é mais comum surgir em idade

fértil (Goudakos J & Markou K, 2009; Horner K C, 2009), pelo que se questiona se

serão as alterações hormonais da gravidez a causa para a clínica desta doença.

A literatura sobre o tema é incompleta, desconhecendo-se em muitos dos casos a

idade do diagnóstico, o número de gestações e o nível de hipoacusia, pelo que se torna

difícil uma associação. Para além disso, existem algumas objecções ao papel da

gravidez na evolução clínica da doença, entre elas o facto de que, num estudo conduzido

por Hall et al em 1974, apenas 8% das mulheres com Otosclerose terem sofrido

agravamento da doença durante a gravidez (Goudakos J & Markou K, 2009). Um

estudo retrospectivo, com uma amostra de 479 pacientes do sexo feminino com

Otosclerose bilateral, mostrou que o risco de deterioração auditiva aumenta de 33%

após a primeira gravidez para 63% após uma sexta gravidez (Horner K C, 2009). Por

outro lado, num outro estudo retrospectivo em mulheres que tinham feito cirurgia da

Otosclerose - estapedectomia - não se verificou qualquer tipo de associação entre o

número de gestações e perda auditiva (Horner K C, 2009).

Outros estudos afirmam que não há efeitos adversos em pacientes que já

engravidaram em comparação com as que não engravidaram, além de que a condução

aérea e/ou óssea não são piores no primeiro grupo. Também não existe correlação

significativa entre a amamentação e diminuição da audição (Goudakos J & Markou K,

2009).

Guimarães et al consideram que a terapia de substituição hormonal, incluindo

estrogénios com progesterona, pode mesmo agravar a perda auditiva (Frisina D R et al,

2006).

Quanto aos contraceptivos orais há estudos que indicam não haver influência

sobre a evolução da doença (Goudakos J & Markou K, 2009), enquanto outros sugerem

que possa haver maior risco de perda auditiva, nomeadamente Otosclerose, com o seu

uso prolongado (Horner K C, 2009).



Função da paratiróide

A suspeita de que a Otosclerose é uma doença óssea generalizada e que uma

função anormal da paratiróide contribua para a sua evolução foi sugerida por Wright et

al, em 1974 (Goudakos J & Markou K, 2009).

No entanto, Jensen et al, ao estudar o conteúdo mineral do esqueleto humano e

os níveis séricos de cálcio e fosfato, consideram que a Otosclerose não é uma doença

óssea generalizada, mas antes uma doença localizada na cápsula ótica (Goudakos J &

Markou K, 2009).

Num estudo realizado, Grayeli et al mostraram que uma resposta celular

anormal à hormona paratiróide contribui para o turnover ósseo anormal da Otosclerose,

uma vez que a hormona é um activador da remodelação óssea (Goudakos J & Markou

K, 2009).

Factores Imunológicos

A autoimunidade tem sido sugerida como possível etiologia da Otosclerose, no

entanto existe muita controvérsia nesta área.

A teoria imunitária foi inicialmente sugerida por Yoo et al, que relatou níveis

elevados de anticorpo para o colagénio tipo II na perilinfa. Esta teoria afirma que a

doença era o resultado da resposta autoimunitária à cartilagem embrionária

remanescente da cápsula ótica. Contudo, esta teoria foi muito contestada; Sorensen et al

não encontraram quaisquer diferenças nos níveis de colagéno tipo II ou dos seus

anticorpos entre os pacientes e os controlos; e, estudos feitos em animais, mostram

resultados muito distintos e inconclusivos (Goudakos J & Markou K, 2009).

Um possível papel do HLA na Otosclerose é controverso. Por um lado, estudos

genéticos indicam que o gene OTSC3, localizado na região do HLA, possa estar

envolvido na doença (Goudakos J & Markou K, 2009); um estudo realizado por

Gregoriadis et al demonstrou uma frequência significativamente aumentada de

antigénios Bw35 e B14 do HLA em sessenta e oito pacientes gregos (Miyazawa T et al,

1996); num outro estudo realizado por Miyazawa et al, verificou-se uma maior

frequência do antigénio Aw33 em pacientes japoneses, o que sugere uma maior

susceptibilidade para o desenvolvimento de Otosclerose para esses antigénios

(Miyazawa T et al, 1996). No entanto, por outro lado, existem estudos levados a cabo

por Thys et al (Ali I B et al, 2007), Chobaut et al (Miyazawa T et al, 1996), Majsky et



al (Miyazawa T et al, 1996), e Pedersen et al (Miyazawa T et al, 1996) que não

demonstraram haver qualquer relação entre o HLA e a Otosclerose.

Renovação/Turnover Óssea

A remodelação óssea é um processo natural contínuo que ocorre em todo o

esqueleto ósseo, excepto na cápsula ótica (Goudakos J & Markou K, 2009) ou com uma

renovação muito pequena (0,13% por ano) (Bogaert K V D et al, 2007). Recentemente,

descobriu-se que este reduzido turnover ósseo da cápsula ótica é devido a factores

intrínsecos, produzidos pela cóclea (Goudakos J & Markou K, 2009).

O que acontece na Otosclerose é um balanço anormal entre a reabsorção e a

deposição óssea, que resulta num turnover mais rápido. Os mecanismos biológicos que

controlam esse metabolismo ósseo na cápsula ótica nesta doença permanecem, na sua

maioria, desconhecidos (Bogaert K V D et al, 2007).

No processo de remodelagem óssea participam a superfamília do factor de

crescimento β (TGF- β), as proteínas morfogenéticas do osso (BMPs), entre outros. Em

2007, Thys et al associou a Otosclerose ao TGF- β1, que é um membro da superfamília

de TGF- β que contribui para o desenvolvimento embrionário do ouvido, enfocando o

papel desta na susceptibilidade para a doença. O TGF-β1, nas fases inicias da vida, tem

como função estimular a condrogénese no mesênquima de modo a promover o

crescimento da cápsula ótica, deixando de o fazer a partir da idade adulta. Na

Otosclerose continua a haver a estimulação por parte do TGF- β1 na fase adulta,

desconhecendo-se, no entanto, o mecanismo-base responsável por essa estimulação

(Bogaert K V D et al, 2007; Ealy M et al, 2008).

De acordo com estudos recentes, determinadas BMPs, como a BMP2 e a BMP4,

e o polimorfismo dos seus genes parecem estar envolvidos na remodelagem óssea,

nomeadamente na condrogénese da cápsula ótica (Camp G V et al, 2008).

Num processo local, a remodelação óssea depende da proteína OPG, do RANK

(receptor do factor nuclear kappa B) e do seu ligando (RANKL). Karosi et al

concluíram que o aumento do TNF-α, provavelmente associado ao processo

inflamatório da doença, e a sua acção na produção de RANK levam ao processo de

turnover ósseo que afecta esta patologia (Goudakos J & Markou K, 2009; Horner K C,

2009).



Distúrbios do Tecido Conjuntivo

A possibilidade da Otosclerose fazer parte dos distúrbios do tecido conjuntivo

foi sugerida dado a similaridade entre a doença e estes distúrbios, como a redução da

espessura da derme e as alterações morfológicas que ocorrem no espaço intra e extra-

celular dos tecidos. Contudo, estudos mais aprofundados negaram esta hipótese


No entanto, uma segunda tentativa de associação aos distúrbios do tecido

conjuntivo foi feita pelas semelhanças entre a Otosclerose e a Osteogenesis imperfecta,

quer a nível da clínica, quer a nível da histologia, com a coexistência de fases de

actividade osteoblástica e osteoclástica, até ao tipo de hereditariedade comum


Vários estudos foram feitos para avaliar o papel dos genes COL1A1 (colagénio

1A1), COL1A2 e COL2A1 na Otosclerose, mas os resultados tem sido contraditórios

(Bogaert K V D et al, 2007). Contudo, McKenna et al demonstraram uma associação

elevada entre a Otosclerose e a Osteoporose e o gene COL1A1, sugerindo uma etiologia

genética comum (Horner K C, 2009).



HISTOPATOLOGIA

O tecido ósseo pode ser de dois tipos: tecido ósseo primário e secundário ou

lamelar. O tecido ósseo primário não tem lamelas, é pouco mineralizado, e é muito

pouco frequente no adulto, já que é substituído pelo secundário. O tecido ósseo

secundário é muito mineralizado e possui fibras colagéneas organizadas em lamelas

paralelas umas às outras e dispõem-se em camadas concêntricas em torno de canais com

vasos, formando os sistemas de Havers. Em ambos os tecidos existem osteoblastos,

células produtoras da parte orgânica da matriz óssea e que irão dar origem aos

osteócitos, células definitivas do tecido ósseo, e osteoclastos, células gigantes, móveis e

multinucleadas que reabsorvem tecido ósseo, participando na remodelação óssea.

Apesar de menos de 1% da população mundial desenvolver manifestações

clínicas da Otosclerose, a identificação de focos otoscleróticos em autópsias é mais

frequente. A Otosclerose Histológica é considerada a doença sem os sintomas clínicos e

só é possível a sua identificação com a dissecção do osso temporal nas autópsias. A

Otosclerose Histológica pode ser descoberta como um achado acidental postmortem,

sem causar quaisquer manifestações clínicas. Por sua vez, a Otosclerose Clínica envolve

o processo histológico da doença mais a clínica a ela associada. A Otosclerose

Histológica foi identificada em 8,3% a 11% dos casos em estudos randomizados de

autópsias (Glasscock M E & Souza C, 2004).

A Otosclerose é uma doença que afecta o osso temporal, havendo uma elevada

actividade dos osteoclastos, que leva a uma reabsorção óssea, nomeadamente a nível da

cápsula ótica, com posterior remodelação óssea, havendo formação de um tecido ósseo

muito espesso na cápsula ótica, com alto teor celular e vascular (Cureoglu S et al,

2006).

A lesão da Otosclerose consiste num turnover ósseo pleomórfico, na qual a

histopatologia evolui por estadios (Shohet J A, 2004).

Os osteoclastos tem um papel fundamental, pois a reabsorção óssea e a sua

substituição por osso esponjoso e tecido conjuntivo é característico das lesões iniciais

(Shohet J A, 2004). Uma das características da Otosclerose na sua fase inicial é o

aparecimento das blue mantles (Glasscock M E & Souza C, 2004), que são regiões

basófilas, junto aos focos otoscleróticos na cápsula ótica do osso temporal, que são

identificadas na peça histológica após a coloração Hematoxilina & Eosina. As blue



mantles são alterações histológicas não-específicas caracterizadas por projecções com

uma configuração tipo plexos. São formadas por espaços, onde o osso foi reabsorvido, à

volta dos vasos da cápsula ótica que são observadas em peça histológica pela sua cor

azul pela hematoxilina e que tem uma forma de manto (mantle = manto) (Glasscock M

E & Souza C, 2004).

Posteriormente, já nas fases tardias da doença, há formação de tecido ósseo

denso nas áreas onde previamente tinha ocorrido a reabsorção óssea. Deste processo

resulta um tecido ósseo desorganizado, um aumento do número de osteócitos e espaços

medulares amplos contendo vasos e tecido conjuntivo. Estes espaços são mais tarde

substituídos por osso espesso, maioritariamente do tipo lamelar, com trabéculas e com

vasculatura reduzida e de pequenas dimensões e com poucos sistemas haversianos

reconhecíveis à microscopia óptica. Os focos otoscleróticos envolvem, então, formação

óssea por osteoblastos, destruição óssea por osteoclastos, preenchimento com osteócitos

e um estroma com fibroblastos e histiócitos, e proliferação vascular. Estes focos

otoscleróticos são também conhecidos por pink swelling (Glasscock M E & Souza C,

2004; Shohet J A, 2004; Roland P S, 2008).

A característica histológica da Otosclerose é, pois, esta variabilidade de zonas de

tecido ósseo primário, rico em osteoblastos, que está a ser substituído e zonas de tecido

secundário, rico em osteócitos com a particularidade de ter espaços vasculares

diminuídos. Pode-se concluir, então, que o pleomorfismo característico desta doença é o

resultado da presença dos dois estadios da doença, em diferentes locais mas no mesmo

osso (Shohet J A, 2004; Roland P S, 2008).

Estudos com microscopia óptica e electrónica revelaram que a maioria das

células presentes nas lesões otoscleróticas são células mononucleares e células

percursoras de osteoblastos e osteoclastos. Outras células frequentemente identificadas

são histiócitos e macrófagos. Na fase activa da doença, os osteoclastos são as células

predominantes. Uma característica extremamente comum nas fases activas é o

rompimento dos osteoblastos com dilatação marcada do retículo endoplasmático. Nas

fases menos activas observa-se a formação de osso lamelar com hipercelularidade,

muitas vezes com mais de que duas células dentro da mesma lacuna óssea. A matriz

extracelular é constituída por fibrilas de colagénio disposta aleatoriamente e de uma

forma desorganizada (Glasscock M E & Souza C, 2004).

Os focos otoscleróticos podem ser observados na tomografia computorizada de

alta resolução (TCAR) como áreas de hipodensidade na cápsula ótica, não sendo, no



entanto, uma técnica muito fiável. É possível com os avanços tecnológicos futuros, que

a TCAR e a densitometria possam vir a ser mais sensíveis na detecção destas lesões. As

lesões otoscleróticas também podem mostrar-se como um contraste aumentado na

ressonância magnética (Glasscock M E & Souza C, 2004).

As lesões otoscleróticas surgem mais frequentemente no tecido ósseo localizado

anteriormente à janela oval (Greco F et al, 1999; Shohet J A, 2004), ocorrendo em cerca

de 80% a 90% dos casos (Shohet J A, 2004). Em 8% dos pacientes, o processo

otosclerótico afecta a cóclea e partes do labirinto ósseo, sendo esses casos denominados

por otosclerose labiríntica (Shohet J A, 2004). Em aproximadamente 2% dos pacientes

há envolvimento quer do labirinto quer da cadeia ossicular (Shohet J A, 2004).



FISIOPATOLOGIA

O ouvido, do ponto de vista anatómico, inclui três compartimentos que

interagem de modo diferente mas complementar no processo da audição. O ouvido

externo, constituído pelo pavilhão auricular e canal auditivo externo (CAE), permite a

entrada do som vindo do exterior, conduzindo-o, através do CAE, até à membrana

timpânica. O ouvido médio, que inclui a caixa do tímpano, a cadeia ossicular (martelo,

bigorna e estribo) e os músculos associados aos ossículos, tem um papel preponderante

na amplificação da pressão sonora, a qual vinda do exterior, atinge o tímpano e põe a

vibrar a cadeia ossicular até chegar à janela oval. O ouvido interno engloba a cóclea,

que é o órgão periférico sensorial da audição, e o vestíbulo, que é o órgão periférico do

equilíbrio.

Sendo a Otosclerose uma patologia essencialmente do ouvido médio, ela põe em

causa a normal transmissão do impulso mecânico provocado pelo som, originando uma

hipoacusia de transmissão; contudo, esta doença também pode afectar o ouvido interno,

pelo que poderá causar uma hipoacusia sensorial ou, se afectar os dois compartimentos,

uma hipoacusia mista.

Os estudos sobre a Otosclerose mostram que a fisiopatologia desta doença,

independentemente da etiologia, envolve dois principais mecanismos: o turnover ósseo

(Bogaert K V D et al, 2001; Chole R A & McKenna M, 2001; Camp G V et al, 2008;

Ali I B H et al, 2008) e um processo inflamatório (Karosi T et al, 2004; Arnold A et al,

2007).

A Otosclerose é um processo de remodelação óssea na cápsula ótica, região do

esqueleto ósseo onde a remodelação óssea é mínima na fase adulta. Verifica-se apenas

nesta localização algumas trocas de iões de cálcio (Ca2+

), estando, no entanto, estas

limitadas às áreas perivasculares e perilacunares (Chole R A & McKenna M, 2001).

Para melhor entender-se a biologia molecular desta doença é fundamental a

compreensão dos factores moleculares que promovem e inibem o turnover ósseo.

O osso é um tecido dinâmico que é controlado por vários estímulos bioquímicos,

hormonais e biomecânicos. Factores como a osteoprotegerina (OPG), o receptor do

factor nuclear kappa B (RANK) e o seu ligando (RANK-L) desempenham um papel

major no processo que controla directamente o turnover ósseo. O RANK-L é expresso

num número variado de células, incluindo os osteoblatos. O RANK-L expresso nessas



células está envolvido ao promover a diferenciação, na presença do factor estimulante

dos macrófagos, a activação e a sobrevivência dos osteoclastos por activação do

receptor RANK dos osteoclastos. A OPG actua como um antagonista que se liga e

inactiva o RANK-L. A OPG inibe a diferenciação, a sobrevivência e a fusão das células

percursoras dos osteoclastos, suprime a activação e promove a apoptose dos

osteoclastos (Arnold W & Häusler R, 2007;Goudakos J & Markou K, 2009; Horner K

C, 2009).

Apesar de outras células, como os osteócitos e células da linhagem óssea,

poderem contribuir para o fluxo de cálcio nas superfícies ósseas, a remodelação óssea é

um processo que ocorre apenas pela acção dos osteoblastos e osteoclastos. É o

sinergismo entre estas duas células ósseas que leva ao constante turnover ósseo que

ocorre nos sistemas haversianos do tecido ósseo de todo o esqueleto humano. No

entanto, a cápsula ótica é a excepção, pois a remodelação óssea só ocorre em condições

patológicas como a Otosclerose, Osteogénese imperfeita, doença de Paget, entre outras

(Chole R A & McKenna M, 2001).

Na Otosclerose, o osso endocondral da cápsula ótica é reabsorvido pelos

osteoclastos e tecido ósseo novo é depositado pelos osteoblastos. O resultado é um

tecido ósseo pouco organizado, que não respeita os limites normais da cápsula ótica.

Deste modo, a Otosclerose pode ser vista, em termos celulares, como uma perturbação

local do controlo destas células ósseas (Chole R A & McKenna M, 2001).

A acção destas duas células (osteoblastos e osteoclastos) está acoplada, uma vez

que a activação dos osteoclastos parece depender de factores produzidos pelos

osteoblastos. Por exemplo, a hormona paratiróide (PTH) é um potente activador dos

osteoclastos in vivo, mas os receptores da PTH não estão presentes nessas células, mas

sim nos osteoblastos (Chole R A & McKenna M, 2001).

A remodelação óssea local pelos osteoblastos e osteoclastos é controlada, para

além dos factores gerais que regulam o tecido ósseo como a OPG, RANK e RANK-L,

por um conjunto de factores e muito provavelmente por uma cascata de promotores e

inibidores do processo, que actuam mais localmente. Esses factores incluem factores de

crescimento, citoquinas, ecosanóides, enzimas e radicais livres. A falha na regulação

local de qualquer um desses factores na cápsula ótica pode levar à remodelação óssea.

Os oteoclastos localmente são recrutados por percursores de monócitos, provenientes da

medula óssea. O factor tumoral de necrose α (TNF-α) e as interleucinas 1 e β (IL-1 e IL-

β) são também seus activadores. A indução local do TNF-α, por lipossacarídeos, leva ao



recrutamento e activação dos osteoclastos. Este factor, em conjunto com outras

citoquinas, é produzido por células de origem mononuclear e actua no estroma do tecido

ósseo, próximo das superfícies ósseas, onde produz o ligando da osteoprotegerina

(OPGL) e a hormona estimuladora de colónias de macrófagos (MCSF). O OPGL e a

MCSF, actuando em conjunto nos percursores dos osteoclastos, levam à formação e,

consequente, activação de osteoclastos multinucleados. A MCSF liga-se à região c-fms

na membrana celular do percursor, enquanto o OPGL liga-se à OPG ou ao RANK na

membrana do monócito. Supõe-se que seja a desinibição destas citoquinas que possam

levar ao desenvolvimento da Otosclerose. Para além disso, existem diversos factores

que podem desempenhar um papel em localizar a actividade osteoclástica, uma vez que

a sua inibição diminui o recrutamento e a activação dos osteoclastos. Esses factores

incluem prostaglandinas, leucotrienos e neuropeptídeos, nomeadamente a substância p e

o óxido nítrico (Chole R A & McKenna M, 2001).

Relativamente ao processo inflamatório implicado nesta patologia, vários

estudos demonstram que a Otosclerose está associada à inflamação, à expressão

anormal de colagéneo e à presença de receptores virais e antigéneos nas áreas afectadas

da cápsula ótica. Foi verificado uma expressão aumentada dos colagénos tipo IV e V,

enquanto a expressão de colagéneo tipo II não apresentava qualquer diferença entre os

doentes e grupos de controlo. Outros estudos confirmaram o processo inflamatório

crónico e a osteólise típicas desta doença, ao identificarem células CD3+, CD4

+ e CD8

+,

fragmentos do sistema complemento C3-C5a e microglobulina-β2 nos osteoclastos e

nos condrócitos em focos otoscleróticos activos (Karosi T et al, 2009).

Para além disso, a Otosclerose supõe-se que seja uma doença inflamatória da

cápsula ótica, que resulta da infecção persistente do vírus do sarampo (Karosi T et al,

2004; Arnold A et al, 2007; Batta T J et al, 2009). Suspeita-se que a infecção pelo vírus

do sarampo seja um possível mecanismo causal que induz a remodelação óssea. Como

já foi referido, consegue-se identificar o TNF-α e o OPG mRNA no tecido ósseo

otosclerótico, o que indica actividade osteoclástica e remodelação óssea nos focos

otoscleróticos. A diferença significativa de TNF-α mRNA entre os pacientes infectados

pelo vírus do sarampo e aqueles que não estão infectados apoia a ideia do papel da

inflamação nos focos otoscleróticos (Batta T J et al, 2009).



CONCLUSÃO

A Otosclerose é uma doença que se caracteriza por um distúrbio no processo de

remodelação óssea da cápsula ótica, cuja etiopatogenia ainda não está totalmente

definida.

Estudos em famílias que sofrem da patologia demonstram uma predisposição

genética da doença, tendo sido, até ao momento, identificados nove genes (COL1A1 e

OTSC1-8) (Axon P et al, 2007; Goudakos J & Markou K, 2009). Para além disso,

infecções virais (Karosi T et al, 2004; Arnold A et al, 2007), factores auto-imunes

(Karosi T et al, 2009), mecanismos inflamatórios (Batta T J et al, 2009), bem como

factores hormonais e endócrinos (Frisina D R et al, 2006; Horner K C, 2009), que

levam a alterações do metabolismo ósseo, podem contribuir para a patogenia da

Otosclerose.

Uma vez que o diagnóstico desta doença se baseia no estudo histopatológico dos

focos otoscleróticos, estudos prospectivos sobre a histopatologia da Otosclerose e

análises bio-moleculares são necessários para uma melhor compreensão do

“background” da doença, com o objectivo de desenvolver uma terapêutica mais

promissora. Até à data, está indicada a cirurgia como o principal tratamento da doença.

No entanto, sendo a Otosclerose reconhecida como um distúrbio da turnover ósseo com

uma possível influência auto-imune, agentes imunossupressores, anti-inflamatórios,

como AINEs, e corticosteróides podem ser utilizados no controlo do processo

inflamatório. Agentes anti-osteoporóticos como vitamina D, bifosfonatos e calcitonina,

também podem ter o seu contributo ao interferirem no metabolismo ósseo (Karosi T et

al, 2009). A maioria destas medidas terapêuticas poderão ter interesse se utilizadas nas

fases iniciais da doença, quando o processo inflamatório está activo e a reabsorção óssea

está presente.



GLOSSÁRIO DE SIGLAS:

AINEs: anti-inflamatórios não esteróides

BMPs: proteínas morfogenéticas do osso

CAE: canal auditivo externo

CD3: cluster of differentiation 3






IgG: Imunoglobulina G

HLA: antigénio leucocitário humano

MCP: proteína do cofactor da membrana

MCSF: hormona estimuladora de colónias de macrófagos

mRNA: RNA (ácido ribonucleico) mensageiro

OPG: osteoprotegerina

OPGL: ligando da osteoprotegerina

PTH: hormona paratiróide

RANK: receptor do factor nuclear kappa B

RANKL: ligando do receptor do factor nuclear kappa B

SLAM: proteína de sinalização da activação de linfócitos

TCAR: tomografia computorizada de alta resolução

TGF-β: factor de crescimento β

TNF-α: factor tumoral de necrose α



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Otosclerose: Etiologia, Histopatologia e Fisiopatologia · de acordo com a teoria imunológica associada à Otosclerose (Ali I B et al, 2007; Axon P et al, 2007; Goudakos J & Markou