Paulo de Tarso Roth Dalcin Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre IX Curso Nacional de Atualização em Pneumologia

Paulo de Tarso Roth DalcinPaulo de Tarso Roth Dalcin

Universidade Federal do Rio Grande do SulUniversidade Federal do Rio Grande do Sul

Hospital de Clínicas de Porto AlegreHospital de Clínicas de Porto Alegre

IX Curso Nacional de Atualização em IX Curso Nacional de Atualização em

Pneumologia e TisiologiaPneumologia e Tisiologia

Diagnóstico e Tratamento das Diagnóstico e Tratamento das

Infecções BroncopulmonaresInfecções Broncopulmonares

no Paciente com Fibrose Císticano Paciente com Fibrose Cística

Diagnóstico e Tratamento das Diagnóstico e Tratamento das

Infecções BroncopulmonaresInfecções Broncopulmonares

no Paciente com Fibrose Císticano Paciente com Fibrose Cística

http://email.terra.com.br/cgi-bin/vlink.exe?Id=0LxqzfGZ4n7EZP83Ws78j%2B5Qzco2lWTj6758DPECz94cyrY3Y2clcA%3D%3D&Link=http%3A//www.sbpt.org.br/_sbpt.php%3Fop%3Dpaginas%26tipo%3Dpagina%26secao%3D17%26pagina%3D528

Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S

Pacientes Adultos com FCPacientes Adultos com FC

Na sua prática clínica, você tem alguma forma

de contato com pacientes com fibrose

cística?

a) Sim

b) Não

Considerações sobre o ProblemaConsiderações sobre o Problema

Em nível sistêmico, a imunidade do hospedeiro com Em nível sistêmico, a imunidade do hospedeiro com

FC é robusta, sem anormalidade da imunidade FC é robusta, sem anormalidade da imunidade

celular ou humoralcelular ou humoral

Em nível local, as defesas do trato respiratório são Em nível local, as defesas do trato respiratório são

anormais predispondo às infecçõesanormais predispondo às infecções

Não há elucidação completa de toda a cadeia Não há elucidação completa de toda a cadeia

fisiopatológica que vai desde o defeito no fisiopatológica que vai desde o defeito no

transporte iônico epitelial das vias aéreas até a transporte iônico epitelial das vias aéreas até a

enorme predisposição à infecção respiratória na FCenorme predisposição à infecção respiratória na FC

Clin Chest Med 2007; 28:381Clin Chest Med 2007; 28:381

Do Defeito Genético à Infecção BroncopulmonarDo Defeito Genético à Infecção Broncopulmonar

FC e Infecção BrônquicaFC e Infecção Brônquica

Defeito genéticoDefeito genético

Secreção brônquica viscosaSecreção brônquica viscosa

Diminuição do Diminuição do clearanceclearance mucociliar mucociliar

Ambiente propício para a infecção brônquicaAmbiente propício para a infecção brônquica

Lancet 2003; 361:681Lancet 2003; 361:681

FC e Infecção brônquicaFC e Infecção brônquica

Outras HipótesesOutras Hipóteses

Alteração pH das organelas celulares Alteração pH das organelas celulares sialização de sialização de

glicoconjugados das membranas epiteliais glicoconjugados das membranas epiteliais número número

asialoGMI (receptor para bactérias) asialoGMI (receptor para bactérias) maior ligação maior ligação

bacteriana à célula epitelialbacteriana à célula epitelial

Inativação de defensinas pela elevada concentração de Inativação de defensinas pela elevada concentração de

sódio no muco ciliarsódio no muco ciliar

Lancet 2003; 361:681Lancet 2003; 361:681

Ciclo ViciosoCiclo Vicioso

InfecçãoInfecção

Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

InflamaçãoInflamação

Lesão brônquicaLesão brônquica

BronquiectasiasBronquiectasias

Base do Tratamento da FCBase do Tratamento da FC

AntibioticoterapiaAntibioticoterapia

ClearanceClearance das vias aéreas das vias aéreas

NutriçãoNutrição

Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S

Na rotina clínica para identificação microbiológica de

patógenos respiratórios no paciente adulto com FC,

qual a melhor estratégia a ser seguida?

a) Coleta de swab profundo de orofaringe a cada consulta

b) Coleta de escarro espontâneo a cada consulta

c) Coleta de escarro induzido a cada consulta

d) Realização de fibrobroncoscopia com LBA pelo menos 1 vez ao ano

A Rotina Clínica de Avaliação: O EscarroA Rotina Clínica de Avaliação: O Escarro

Em cada consultaEm cada consulta

Gram e cultural com teste do escarro (ou pelo menos Gram e cultural com teste do escarro (ou pelo menos

a cada 4 meses)a cada 4 meses)

No momento de identificação da exacerbaçãoNo momento de identificação da exacerbação

A cada 6 - 12 mesesA cada 6 - 12 meses

Pesquisa de BAAR e cultural para micobactéria no Pesquisa de BAAR e cultural para micobactéria no

escarroescarro

Pesquisa direta e cultural para fungos no escarroPesquisa direta e cultural para fungos no escarro

Cystic Fibrosis Trust, 2002Cystic Fibrosis Trust, 2002

Cultura de Cultura de SwabSwab Profundo da Orofaringe Profundo da Orofaringe

Coleta induzindo a tosseColeta induzindo a tosse

Utilizada mais freqüentemente em criançasUtilizada mais freqüentemente em crianças

Sensibilidade para identificar infecção por Sensibilidade para identificar infecção por P. P.

aeruginosaaeruginosa = 44% (IC 14% -79%) = 44% (IC 14% -79%)

Especificidade para identificar infecção por Especificidade para identificar infecção por P. P.

aeruginosaaeruginosa = 95% (IC 90% - 99%) = 95% (IC 90% - 99%)


Fibrobroncoscopia e Lavado BroncoalveolarFibrobroncoscopia e Lavado Broncoalveolar

O papel do LBA não está bem estabelecidoO papel do LBA não está bem estabelecido

Detecção de patógenos não-usuaisDetecção de patógenos não-usuais

Face à deterioração respiratóriaFace à deterioração respiratória

Frente a repetidas culturas de escarro negativasFrente a repetidas culturas de escarro negativas

Como é realizado em apenas um único lobo, pode Como é realizado em apenas um único lobo, pode

deixar de diagnosticar doença regionaldeixar de diagnosticar doença regional


Escarro Induzido com Escarro Induzido com

Solução Salina HipertônicaSolução Salina Hipertônica

Menos estudado na FCMenos estudado na FC

Pode ser uma alternativa para se obter uma amostra de Pode ser uma alternativa para se obter uma amostra de

secreção representativa das vias aéreas inferioressecreção representativa das vias aéreas inferiores

Rendimento similar ao LBA na identificação de Rendimento similar ao LBA na identificação de

bactérias e fungosbactérias e fungos


Anticorpos Anti-Anticorpos Anti-Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

Dosagens regulares poderiam contribuir para Dosagens regulares poderiam contribuir para

identificação mais precoce da infecção por identificação mais precoce da infecção por P. P.

aeruginosaaeruginosa

Compensaria a baixa sensibilidade das culturas em Compensaria a baixa sensibilidade das culturas em

crianças e pacientes que não expectoramcrianças e pacientes que não expectoram

Poderia ser incluído na rotina anual de examesPoderia ser incluído na rotina anual de exames

Técnica não disponível de rotina em nosso meioTécnica não disponível de rotina em nosso meio


A Rotina Laboratorial de Avaliação A Rotina Laboratorial de Avaliação

Microbiológica (1)Microbiológica (1)

BacterioscópicoBacterioscópico: exceto para : exceto para swabswab de orofaringe de orofaringe

BacteriológicoBacteriológico

1)1) Semeadura primáriaSemeadura primária

• Agar chocolate (Agar chocolate (Haemophylus influenzaHaemophylus influenza): 24/48 h): 24/48 h

• Agar MacConkey (Agar MacConkey (P. aeruginosaP. aeruginosa e bacilos Gram negativos e bacilos Gram negativos

em geral): 24/48 hem geral): 24/48 h

• Agar manitol (Agar manitol (Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus): 24/48 h): 24/48 h

• Agar seletivo Agar seletivo B. cepaciaB. cepacia ( Complexo ( Complexo B. cepaciaB. cepacia): 24/48/72 h): 24/48/72 h

A Rotina Laboratorial de Avaliação A Rotina Laboratorial de Avaliação

Microbiológica (2)Microbiológica (2)

BacteriológicoBacteriológico

2) Identificação2) Identificação

• Provas bioquímicas manuais: 24/24 hProvas bioquímicas manuais: 24/24 h

• Provas bioquímicas semi-automatizadas (mini API 32 GN): Provas bioquímicas semi-automatizadas (mini API 32 GN):

24/48h24/48h

• Provas moleculares: PCR (para Complexo B.cepacia) e Provas moleculares: PCR (para Complexo B.cepacia) e

RFLP(para determinação do genomovar específico do RFLP(para determinação do genomovar específico do

Complexo)Complexo)

3) Antibiograma: 24 h3) Antibiograma: 24 h

Qual dos patógenos abaixo é mais freqüentemente

identificado nas culturas de secreção respiratória

em pacientes adultos com FC?

a) Haemophilus influenza

b) Staphylococcus aureus

c) Pseudomonas aeruginosa

d) Burkholderia cepacia

e) Moraxella catharralis


Prevalência de Infecções na FC por IdadePrevalência de Infecções na FC por Idade

J Bras Pneumol 2004; 30:S154J Bras Pneumol 2004; 30:S154

Prevalência de Patógenos por Idade no HCPAPrevalência de Patógenos por Idade no HCPA

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

0-2 anos(n=19)

3-5 anos(n=26)

6-10 anos(n=44)

11-15 anos(n=41)

16-20 anos(n=24)

> 21 anos(n=25)

P. aeruginosaB. cepaciaS. maltophiliaAlcaligenes sp.Haemophilus sp.E. coliKlebsiella sp.Enterobacter sp.S. aureusSerratia sp.

Estratégias de Manejo da Infecção Estratégias de Manejo da Infecção

Broncopulmonar na FCBroncopulmonar na FC

Tratamento da exacerbaçãoTratamento da exacerbação

Erradicação precoceErradicação precoce

Supressão crônicaSupressão crônica

Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S

Exacerbação Infecciosa na FCExacerbação Infecciosa na FC

Critérios Diagnósticos (1)Critérios Diagnósticos (1)

Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S

• Piora na produção de escarro: volume, coloração e Piora na produção de escarro: volume, coloração e

consistênciaconsistência

• Aumento da tosseAumento da tosse

• Aumento da dispnéia Aumento da dispnéia

• HemoptiseHemoptise

• Dor torácicaDor torácica

• Fadiga, mal estar e letargiaFadiga, mal estar e letargia

• Diminuição da tolerância ao exercícioDiminuição da tolerância ao exercício

Exacerbação Infecciosa na FCExacerbação Infecciosa na FC

Critérios Diagnósticos (2)Critérios Diagnósticos (2)

Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S

• Febre acima de 38Febre acima de 38 C C

• Perda de apetite ou de peso (> 1 kg ou 5% do peso Perda de apetite ou de peso (> 1 kg ou 5% do peso

corporal prévio)corporal prévio)

• Redução do VEFRedução do VEF11 ou da CVF superior a 10% do exame ou da CVF superior a 10% do exame

prévioprévio

• Deterioração na saturação de oxigênioDeterioração na saturação de oxigênio

• Piora na ausculta pulmonarPiora na ausculta pulmonar

• Infiltrado novo ao exame radiológico do tórax Infiltrado novo ao exame radiológico do tórax

Tratamento da ExacerbaçãoTratamento da Exacerbação

• Antibiótico específico baseado em cultura e Antibiótico específico baseado em cultura e

antibiograma de escarro recenteantibiograma de escarro recente

• Germes mais freqüentes: Germes mais freqüentes: H. influenza, S. aureus, P. H. influenza, S. aureus, P.

aeruginosa e B. cepaceaaeruginosa e B. cepacea

• Duração mínima de 7 a 14 diasDuração mínima de 7 a 14 dias

Chest 2004; 125:1SChest 2004; 125:1S

MicrorganismoMicrorganismo Primeira opçãoPrimeira opção Segunda opçãoSegunda opção

Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia CotrimoxazolCotrimoxazol DoxiciclinaDoxiciclina

Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae AmoxicilinaAmoxicilina

Amoxicilina-clavulanatoAmoxicilina-clavulanatoCefuroximeCefuroxime

P. aeruginosaP. aeruginosa CiprofloxacinaCiprofloxacina Colistin INColistin INTobramicina INTobramicina IN

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus Amoxicilina+clavulanatoAmoxicilina+clavulanatoCefalexinaCefalexina

ClindamicinaClindamicinaEritromicinaEritromicina

Stenotrophomonas Stenotrophomonas maltophilamaltophila

CotrimoxazolCotrimoxazol DoxiciclinaDoxiciclina

Tratamento Ambulatorial da ExacerbaçãoTratamento Ambulatorial da Exacerbação


Tratamento Hospitalar da ExacerbaçãoTratamento Hospitalar da Exacerbação

S. aureus S. aureus sensível à meticilinasensível à meticilina

Cefazolina: 1 g IV 8/8 hCefazolina: 1 g IV 8/8 h

Oxacilina: 2 g IV 6/6 hOxacilina: 2 g IV 6/6 h

S. aureus S. aureus resistente à meticilinaresistente à meticilina

Vancomicina 500 mg IV 6/6 hVancomicina 500 mg IV 6/6 h



Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa


Um dos seguintes:Um dos seguintes:

ceftazidime 2 g IV 8/8 hceftazidime 2 g IV 8/8 h

cefepime 2 g IV 8/8 hcefepime 2 g IV 8/8 h

piperacilina/tazobactam 4,5 g IV 6/6 hpiperacilina/tazobactam 4,5 g IV 6/6 h

ticarcilina 3 g IV 6/6 hticarcilina 3 g IV 6/6 h

imipenem 500-1000 mg IV 6/6 himipenem 500-1000 mg IV 6/6 h

meropenem 2 g IV 8/8 hmeropenem 2 g IV 8/8 h

aztreonam 2 g IV 8/8 haztreonam 2 g IV 8/8 h

Mais um aminoglicosídeo:Mais um aminoglicosídeo:

amicacina 5 – 7,5 mg / kg 8/8 hamicacina 5 – 7,5 mg / kg 8/8 h

ouou

tobramicina 3 mg / kg IV 8/8 htobramicina 3 mg / kg IV 8/8 h


Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia


meropenem 2 g IV 8/8 h

Mais um:Mais um:

amicacina 5 – 7,5 mg/kg IV 8 / 8 hamicacina 5 – 7,5 mg/kg IV 8 / 8 h

ceftazidime 2 g IV 8/8 hceftazidime 2 g IV 8/8 h

SMX + TMP 4 – 5 mg / kg IV 12/12 hSMX + TMP 4 – 5 mg / kg IV 12/12 h

cloranfenicol 15 – 20 mg / kg IV 6/6 hcloranfenicol 15 – 20 mg / kg IV 6/6 h

minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 hminociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h

* Associar 3* Associar 3aa droga se teste de sinergismo documentar benefício droga se teste de sinergismo documentar benefício


Stenotrophomonas maltophiliaStenotrophomonas maltophilia

Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 hTicarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h

ou ou

SMX/TMP 4 – 5 mg IV 12/12 hSMX/TMP 4 – 5 mg IV 12/12 h

ouou

Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 hTicarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h

++

Aztreonam 2 g IV 8/8 hAztreonam 2 g IV 8/8 h



Achromobacter xilosoxidansAchromobacter xilosoxidans cloranfenicol 15 – 20 mg/kg IV 6/6 hcloranfenicol 15 – 20 mg/kg IV 6/6 h

+ +

minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 hminociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h

ouou

ciprofloxacina 400 mg IV 12/12 hciprofloxacina 400 mg IV 12/12 h

++

imipenem 500 - 1000 mg IV 6/6 himipenem 500 - 1000 mg IV 6/6 h

ouou

meropenem 2 g IV 8/8 hmeropenem 2 g IV 8/8 h


Para qual dos patógenos abaixo a tentativa de erradicação precoce está melhor indicada (melhor fundamentada na literatura)?

a) Haemophilus influenza

b) Staphylococcus aureus

c) Burkholderia cepacia

d) Pseudomonas aeruginosa

e) Moraxella catharralis

Erradicação Precoce da Erradicação Precoce da P. aeruginosa P. aeruginosa (1)(1)

A presença de A presença de P. aeruginosaP. aeruginosa cronicamente no cronicamente no

escarro representa um fator de risco independente escarro representa um fator de risco independente

para a piora progressiva da função pulmonar e está para a piora progressiva da função pulmonar e está

associada à diminuição da sobrevida dos pacientes associada à diminuição da sobrevida dos pacientes

com FCcom FC

Lancet 2003; 361:681Lancet 2003; 361:681


Diagnóstico recente de P. aeruginosa em cultura do escarro

Colônias não-mucóide, multi-sensíveis menor densidade de colônias

Hipótese: erradicação precoce melhora desfechos clínicos e funcionais

Entretanto, a maioria dos estudos são controles históricos e não-controlados

Apenas 1 estudo controlado


Qual a melhor estratégia terapêutica inicial

para a tentativa de erradicação precoce da

P. aeruginosa na FC?

a) Tobramicina IV

b) Ceftazidima IV + tobramicina IV

c) Ciprofloxacina VO

d) Colistin IN

e) Colistin IN + ciprofloxacina VO


Colistin 1.000.000 UI IN 12/12 hColistin 1.000.000 UI IN 12/12 h

+ +

Ciprofloxacina 500 – 750 mg VO 12/12 hCiprofloxacina 500 – 750 mg VO 12/12 h

3 semanas inicialmente 3 semanas inicialmente

8 – 12 semanas se recorrência8 – 12 semanas se recorrência

ouou

Tobramicina sem fenol 300 mg IN 12/12 h – 28 diasTobramicina sem fenol 300 mg IN 12/12 h – 28 dias

ouou

Tobramicina 80 mg IN 12/12 hTobramicina 80 mg IN 12/12 h


Quais das alternativas abaixo não está indicada

para supressão crônica em um paciente com FC

e identificação crônica de P. aeruginosa fenótipo

mucóide nas culturas de escarro?

a) Ciprofloxacina VO 12/12 h contínua

b) Colistin IN 12/12 h contínuo

c) Tobramicina IN 12/12 h contínua

d) Azitromicina 500 mg VO 2a, 4a e 6a-feira contínuo

Supressão Crônica: Antibiótico InalatórioSupressão Crônica: Antibiótico Inalatório

Indicação: infecção crônica por Indicação: infecção crônica por P. aeruginosaP. aeruginosa

Colistin 1 milhão UI duas vezes ao diaColistin 1 milhão UI duas vezes ao dia

Tobramicina sem fenol 300 mg duas vezes ao diaTobramicina sem fenol 300 mg duas vezes ao dia

Gentamicina 80 - 160 mg duas vezes ao diaGentamicina 80 - 160 mg duas vezes ao dia

Amicacina 250 a 500 mg duas vezes ao diaAmicacina 250 a 500 mg duas vezes ao dia

Tobramicina 75-150 mg duas vezes ao diaTobramicina 75-150 mg duas vezes ao dia

Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

Supressão Crônica: Antibiótico OralSupressão Crônica: Antibiótico Oral

Indicação: uso preventivo ou na infecção crônica por Indicação: uso preventivo ou na infecção crônica por S. S. aureusaureus

ControvérsiaControvérsia

Estudos controlados mais recentes não mostraram Estudos controlados mais recentes não mostraram benefíciosbenefícios

O uso de cefalexina se associou com maior freqüência O uso de cefalexina se associou com maior freqüência de infecção por de infecção por P. aeruginosaP. aeruginosa

Não é mais recomendado frente às evidências atuaisNão é mais recomendado frente às evidências atuais

Risco de emergência de MARSARisco de emergência de MARSA


Supressão Crônica: Antibiótico OralSupressão Crônica: Antibiótico Oral

MacrolídeosMacrolídeos Mecanismos de ação (?)Mecanismos de ação (?)

Efeito sobre os patógenos (P. aeruginosa)Efeito sobre os patógenos (P. aeruginosa)

Impacto nos mecanismos de defesa do hospedeiro e Impacto nos mecanismos de defesa do hospedeiro e

efeito antiinflamatórioefeito antiinflamatório

Cinco ensaios clínicos randomizadosCinco ensaios clínicos randomizados

Principalmente infecção crônica por Principalmente infecção crônica por P. aeruginosaP. aeruginosa

Azitromicina 500 mg VO 3 x / semanaAzitromicina 500 mg VO 3 x / semana

Melhora 6,2% no VEFMelhora 6,2% no VEF11 em 6 meses, em 6 meses, exacerbações, exacerbações,

hospitalizações e ganho ponderalhospitalizações e ganho ponderal

Acompanhamento por 6 – 12 mesesAcompanhamento por 6 – 12 meses


Supressão Crônica: Antibiótico IVSupressão Crônica: Antibiótico IV

Cursos de antibióticos IV por 2 semanas a cada 3 Cursos de antibióticos IV por 2 semanas a cada 3

meses, independente dos sintomasmeses, independente dos sintomas

Baseado em estudos dinamarqueses retrospectivos e Baseado em estudos dinamarqueses retrospectivos e

não controladosnão controlados

Estudos randomizados: sem benefícioEstudos randomizados: sem benefício


PerspectivasPerspectivas

Imunização ativa e passiva para Imunização ativa e passiva para P. aeruginosaP. aeruginosa

Prevenção da adesão bacterianaPrevenção da adesão bacteriana

Estratégias anti-biofilmesEstratégias anti-biofilmes

Novos agentes anitmicrobianosNovos agentes anitmicrobianos

Antibióticos de pó seco inalatórioAntibióticos de pó seco inalatório

Terapia gênicaTerapia gênica

Terapêutica com células troncoTerapêutica com células tronco


[email protected]@terra.com.br

Obrigado!Obrigado!

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Paulo de Tarso Roth Dalcin Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre IX Curso Nacional de Atualização em Pneumologia