Penicilina e Cefalosporina

Penicilina

N

S

OCO2H

CH3

CH3

HHROCHN

-LactamaAnel de tiazolidine

R = Benzyl penicilina

R = Fenoximetilpenicilina

CH2

O CH2

Instabilidade da Penicilina (I)

O sistema biciclico é composto por 2 anéis um de 4 e outro de 5

membros, pelo que têm uma tensão angular e torsional elevada.

O grupo carbonilo é susceptível ao ataque dos nucleófilos, não se

comportando como uma amida terciária que é normalmente

resistente ao ataque nucleofílico.

N

S

OCO2H

CH3

CH3

HHROCHN H+ S

HNCO2H

HO2C

ROCHN

N

S Me

Me

CO2HO

N

S Me

Me

CO2HO

Impossível

R

O

NR2 RC N

O

R

R

Instabilidade da Penicilina (II)

O grupo acil participa na abertura do anel de -lactama.

A penicilina tem assim um mecanismo autodestruidor na sua estrutura.

N

S

OCO2H

CH3

CH3

HHHNC

O

R

-H+

N

S

O CO2H

CH3

CH3

HHN

CRO

H+

HN

S

O CO2H

CH3

CH3

HHN

CRO

NN

S

CO2H

Me

Me

R

HO2C

Ácido Penicilico

+

O

HC

OR

NH

CHCO2H

CHS Me

Me

Ácido Penicilénico

Problemas com as 1as penicilinas

São sensíveis ao ácido Não são activas em bactérias gram negativas As bactérias resistentes têm -lactamases

N

S

OCO2H

CH3

CH3

HHROCHN -lactamase

S

HNCO2H

HO2C

ROCHN

Desenvolvimento de uma penicilina mais estável

Foi colocado um grupo volumoso na cadeia lateral, para

desactivar a acção da -lactamase; surge a metacilina e

cloxacilina

N

S

OCO2H

CH3

CH3

HHHNC

OOMe

OMe

Metacilina

N

S

OCO2H

CH3

CH3

HHHNC

ON

O

CH3

Cl

Cloxacilina

Relação estrutura - actividade

N

S

OCO2H

CH3

CH3

HHROCHN

cis é essencial

grupoamida é essencial

anel -lactama ácido livreé essencial

Cefalosporinas

NO

HHHNC

OH2C

S

OAc

CO2H

H2C

H2CCH

HO2C

H2N

Anel dihidrotiazina

cadeia7-aminoadipico

734

Relação estrutura-actividade

O anel -lactama é essencial O ácido caboxilico é necessário na posição 4 O sistema biciclico é essencial A estereoquímica dos grupos laterais e dos

anéis é importantes

Sitios da molécula onde é possível alterar

Cadeia lateral 7-acilamino Cadeia lateral 3-acetoximetil Substituição na posição 7

NO

HHHNC

OH2C

S

OAc

CO2H

H2C

H2CCH

HO2C

H2N

734

Aumento da actividade da Penicilina e cefalosporina

Uso do ácido clavulânico: bloqueia a acção das-lactamases.

N

O OH

CO2H

H

O

enoléter

N

O OH

CO2H

H

O

CH2 OH

H+ N

O OH

CO2H

CH2 O

HO

carbonos electrão deficientes

Reage com a enzima irreversívelmente

(inibidor suicida)

Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (I)

Inibem a síntese da parede celular das bactérias, ao inibir a transpeptidase. Essa inibição faz-se ao ligar-se irreversivelmente ao resíduo de serina daquela enzima;

O peptidoglicano, por vezes denominado mureína, é um heteropolissacarídeo ligado a péptidos presente na parede celular de procariontes.

É formado por dois tipos de açúcares (o ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina) e alguns aminoácidos. O peptidoglicano é a estrutura que confere rigidez à parede celular de bactérias, determina a forma da bactéria e a protege da lise osmótica, quando em meio hipotônico.

Estrutura O ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina estão ligados entre si por uma ligação glicosídica. Por sua vez,

oligopéptidos ligam moléculas de ácido N- acetilmurâmico entre si. Estes oligopéptidos possuem tanto L- como D-aminoácidos, uma situação invulgarmente encontrada na Natureza. Em consequência das ligações que ocorrem entre as cadeias de glicano e de aminoácidos, a molécula do peptidoglicano possui a forma de uma rede.

Nas bactérias Gram-negativas e cianobactérias, o peptidoglicano possui as extremidades livres do ácido N-acetilmurâmico ligadas a oligopeptídeos, em que o peptídeo terminal é a D-alanina, embora possam estar presentes outros aminoácidos como isómeros "D". As bactérias Gram-positivas possuem também um pentapéptido de glicina, inexistente nas Gram-negativas.

O posicionamento da camada de peptidoglicano varia com o tipo de procarionte: em bactérias Gram-negativas, o peptidoglicano situa-se entre a membrana interior e a membrana exterior da bactéria; em bactérias Gram-positivas, não existe membrana exterior, cumprindo o peptidoglicano esta função e tendo em geral uma

espessura superior à encontrada em bactérias Gram-negativas

Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (II)

NAM NAG NAM NAG Estrutura do açúcar

L-Ala

D-Glu

Lys-L

D-Ala

D-Ala

Gly Gly Gly

L-Ala

D-Glu

Lys-L

D-Ala

D-Ala

Gly Gly GlyGly Gly

TranspeptidaseD-alanina

NAM NAG NAM NAG Estrutura do açúcar

L-Ala

D-Glu

Lys-L

D-Ala

D-Ala

Gly Gly Gly

L-Ala

D-Glu

Lys-L

D-Ala

Gly Gly GlyGly Gly Gly Gly

Ligação cruzada

Agentes antimicrobianos que bloqueiam a síntese proteica

Tetraciclinas

Cloranfenicol

Eritromicina

Tetraciclinas

Clorotetraciclina (aureomicina): inibe a

síntese proteica ao ligar-se à subunidade

30S do ribossoma, evitando a ligação do

aminoacil - RNAtOH

Cl

O OH O O

NH2

OH

OH

HNMe2MeHO

Cloranfenicol

Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e actua inibindo o

movimento do ribossoma ao longo do RNAm.

Activo contra a tifóide mas é relativamente tóxico.

O2N CH

OH

C

CH2OH

H

NHCOHCl2

Eritromicina

É um macrolido. Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e

previne a translocação dos grupos peptidil

O

OO

HONMe2

CH3

OO

OMeOH

H3C

HOCH3

CH3

H3C

CH3

CH3

H3C

CH3

O

O

H3C

Ester

Agentes antibacterianos que actuam na transcrição e replicação do ácido nucleico

Quinolonas e fluoroquinolonas Aminoacridines

Quinolonas e fluoroquinolonas

Liga-se à DNA girase e evita o enrolamento do DNA evitando a

formação da estrutura terciária.

Têm um espectro de actividade e são úteis contra os organismos

resistentes

N

O

CH2OH

CH2CH3

H3C

Ácido nalidixico

N

O

CH2OH

CH2CH3

N

F

HN

Enoxacilin

N

O

CH2OH

N

F

HN

Ciproflaxacin

Aminoacridines

Tem vindo a ser substituído devido à sua

toxicidade

N NH2H2N

Proflavina

Agentes antimicobacterial

Compostos usados contra o agente causador da tuberculose o

Mycobacterium. Estes microorganismos tem uma parede

complexa, e estes antibióticos são usados para bloquear a sua

biossíntese.

Os medicamentos usados são:

1. Pirazinamida

2. Isoniazida

3. Etambutol

N

CONHNH2

N

N

O

NH2

Pirazinamida Isoniazida

CH3

NH

HN

CH3

HO

HO

Etambutol

FIM