Pesquisa Clínica Estudos de intervenção Mario Cezar Pires Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos Hospital do Servidor Publico Estadual Faculdade

PesquiPesquissa Cla ClíínicanicaEstudos de intervençãoEstudos de intervenção

Mario Cezar PiresMario Cezar Pires

Complexo Hospitalar Padre Bento de Complexo Hospitalar Padre Bento de GuarulhosGuarulhos

Hospital do Servidor Publico EstadualHospital do Servidor Publico Estadual

Faculdade de Medicina da UNICIDFaculdade de Medicina da UNICID

Importância dos estudos Importância dos estudos clclíínicos:nicos:

Revisão sistemática Meta análise

Replicação de estudos randomizados controladosRandomizados controlados duplo cego

Cohort Caso/controle

Estudos ecológicosRelato de casos

Intuição ou crenças

Ob

serv

acio

nal

Delineamento do ensaio Delineamento do ensaio clínicoclínico

Configuração do estudo Configuração do estudo clínicoclínico

Definição de variáveisDefinição de variáveis Tipos de controleTipos de controle Uniformidade dos gruposUniformidade dos grupos Processo de mascaramento.Processo de mascaramento.

Fases do estudo clFases do estudo clííniconico1) Escolher a pergunta da pesquisa

2) Desenvolver o protocolo do estudo

3) Testar o protocolo: críticas, projetos piloto

4) Condução do estudo: manutenção do cego, etc

5) Análise dos dados: freqüentistas vs Bayesianos

6) Interpretação

1. Escolher a pergunta da pesquisa

Que tipo de pesquiQue tipo de pesquissa vamos a vamos fazer? fazer?

Ciências bCiências báásicas (ex: mecanismos sicas (ex: mecanismos de patogênese / tratamento)de patogênese / tratamento)

ClClíínico / estudo randomizado?nico / estudo randomizado? EpidemiolEpidemiolóógico / Sagico / Saúúde pde púúblicablica EducaEducaçãção mo méédicadica Controle ou garantia de qualidade Controle ou garantia de qualidade

A pergunta de pesquiA pergunta de pesquissaa Parte difParte difíícil e fundamental do cil e fundamental do

estudo:estudo:Tem sentido?Tem sentido?Pode ser respondidaPode ser respondida? ? Pode ser respondida pelo Pode ser respondida pelo

pesquisador?pesquisador?Deve ser respondidaDeve ser respondida??Deve ser respondida pelo Deve ser respondida pelo

pesquisador?pesquisador?

A perguntaA pergunta

Intervenção?Intervenção?Que e por quanto tempo?Que e por quanto tempo?Participantes?Participantes?Quantos participantes?Quantos participantes?Como podemos maximizar o Como podemos maximizar o

benefício mantendo o risco em benefício mantendo o risco em mínimo?mínimo?

A pergunta (primária) de A pergunta (primária) de pesquisapesquisa

Foco em uma pergunta somente. Foco em uma pergunta somente. Importante acertar a perguntaImportante acertar a pergunta

Ingredientes bIngredientes báásicossicos Ciência (leituras em revistas especializadas) Ciência (leituras em revistas especializadas) Experiência em pesquisa clExperiência em pesquisa clíínicanica

A pergunta do estudo deve ser A pergunta do estudo deve ser “PINER”“PINER” ““PINER”: PINER”: PPrráática, tica, IInteressante, nteressante, NNova, ova, ÉÉtica, tica, RRelevanteelevante Clareza em:Clareza em:

Quem vai ser estudado ou tratado Quem vai ser estudado ou tratado O que estamos estudandoO que estamos estudando Como a variComo a variáável resultado vai ser avaliadavel resultado vai ser avaliada Considerar a direConsiderar a direçãção do efeito previstoo do efeito previsto A hipóteseA hipótese

Critério “PINER” do Critério “PINER” do estudoestudo

PrPrááticotico NNúúmero adequado de mero adequado de

participantes: participantes: Recrutamento / Recrutamento /

modificar o protocolo modificar o protocolo Equipe de trabalhoEquipe de trabalho Possibilidade financeiraPossibilidade financeira AdministraAdministraçãção e o e

controle (piloto)controle (piloto) InteressanteInteressante

PesquisadorPesquisador IndústriaIndústria CiênciaCiência

NovaNova Confirma ou rejeita Confirma ou rejeita

resultados préviosresultados prévios Estende resultados préviosEstende resultados prévios Vai produzir novos Vai produzir novos

resultadosresultados ÉticoÉtico

Regras de Ética Regras de Ética internacionaisinternacionais

RelevanteRelevante Conhecimento cientConhecimento cientííficofico Pacientes Pacientes FuturoFuturo

Referência: Hulley SB, Cummungs SR, Browner WS, Grady D, Hearst N, Newman TB. •Designing Clinical pesquisa, 2nd Edição. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001

Perguntas secundárias da Perguntas secundárias da pesquipesquissaa

Uso eficiente dos serviUso eficiente dos serviççosos CuidadoCuidado

DefiniDefiniçãção das perguntaso das perguntas Medições secundáriasMedições secundárias Subgrupos de participantesSubgrupos de participantes Estudar mecanismosEstudar mecanismos

A respostaA resposta

Variável de resposta e sua medidaVariável de resposta e sua medida Definição da intervençãoDefinição da intervenção Desenho do estudoDesenho do estudo Estimar o tamanho da amostraEstimar o tamanho da amostra Controle dos participantesControle dos participantes MonitorarMonitorar Análise de dadosAnálise de dados

Estudos de Fase I:Estudos de Fase I:

ObjetivosObjetivos Identificação de toxicidades Identificação de toxicidades Determinação da dose para a Fase II Determinação da dose para a Fase II

Definições das dosesDefinições das doses Dose Máxima Tolerável Dose Máxima Tolerável ::a mais alta a mais alta

concentração que poder ser tolerada com um concentração que poder ser tolerada com um nível aceitável de controle clíniconível aceitável de controle clínico

Dose limitante de toxicidadeDose limitante de toxicidade: evento adverso : evento adverso é identificado, o que evita o aumento da dose, é identificado, o que evita o aumento da dose, ou um evento adverso associado com a droga ou um evento adverso associado com a droga que está sendo testadaque está sendo testada

Estudos Fase I: MedidasEstudos Fase I: Medidas

Graus de gravidade:

1 Suave

2 Moderada

3 Grave

4 Perigo de vida

5 Fatal} Dose limitante de toxicidade

(DTL)

Estudos clínicos Fase IIEstudos clínicos Fase II

Objetivo primárioObjetivo primário Determinar se há suficiente evidência de Determinar se há suficiente evidência de

eficáciaeficácia Objetivo secundárioObjetivo secundário

Determinar ou confirmar segurança com Determinar ou confirmar segurança com alto grau de confiança alto grau de confiança

TratamentoTratamento ÚnicoÚnico

ControlesControles HistóricosHistóricos

Estudos fase IIIEstudos fase III

Número maior de sujeitos da Número maior de sujeitos da pesquisapesquisa

Determinar eficácia e segurança em Determinar eficácia e segurança em portadores da doença.portadores da doença.

OrganizaçãoOrganização

II. Introdução. Introdução II. Estudos randomizados completosII. Estudos randomizados completos III. Perspectivas históricasIII. Perspectivas históricas IV. Matérias éticas, regulatórias e legaisIV. Matérias éticas, regulatórias e legais V. Desenvolvimento de protocolosV. Desenvolvimento de protocolos VI. Condução do protocoloVI. Condução do protocolo

I.I. Introdução. Introdução. O que é o protocolo? O que é o protocolo?

Protocolo é essencialmente…. Um plano escrito Protocolo é essencialmente…. Um plano escrito do estudodo estudo

International Conference on Harmonization International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH GCP 1.49Pharmaceuticals for Human Use ICH GCP 1.49 –– Um documento que descreve o(s) objetivo (s), Um documento que descreve o(s) objetivo (s),

projetoprojeto, metodologia, considerações estatísticas e , metodologia, considerações estatísticas e organização de uma organização de uma tentativatentativa. .

– Toda pesquisa deveria ser conduzida de acordo com o protocolo escrito, claro, completo e consistente.

Por que o protocolo claro, compreensivo e Por que o protocolo claro, compreensivo e consistente é tão importante para a pesquisa ?consistente é tão importante para a pesquisa ?

1. Justificação: justifica a pesquisa1. Justificação: justifica a pesquisa

2. Avaliação: base para revisão da pesquisa2. Avaliação: base para revisão da pesquisa

3. Especificação: base para acordo3. Especificação: base para acordo

4. 4. Projeto: base para planejamento e Projeto: base para planejamento e implementaçãoimplementação

Definição do protocoloDefinição do protocolo

Definição do protocoloDefinição do protocolo 1. Justificação1. Justificação

Toda pesquisa requer justificação. Toda pesquisa requer justificação.

O protocolo é testemunha de que os O protocolo é testemunha de que os investigadores têm suficiente base de achados, investigadores têm suficiente base de achados, qualidade científica e propriedade ética para a qualidade científica e propriedade ética para a pesquisa.pesquisa.

I. Introdução.

ProtocoloProtocolo 1. Justificação1. Justificação

Antes do início do estudo, os riscos Antes do início do estudo, os riscos possíveis e inconveniências devem ser possíveis e inconveniências devem ser pesados perante o benefício esperado para o pesados perante o benefício esperado para o indivíduo e sociedade.indivíduo e sociedade. A pesquisa deve ser A pesquisa deve ser iniciada apenas se os benefícios justificam iniciada apenas se os benefícios justificam os riscos.os riscos.

As implicações clínicas e não clínicas As implicações clínicas e não clínicas devem ser adequadas para suportar a devem ser adequadas para suportar a proposta da pesquisa clínica. proposta da pesquisa clínica.

I. Introducção.

ProtocoloProtocolo 2: Avaliação2: Avaliação

Toda pesquisa requer revisão por órgãos externos e Toda pesquisa requer revisão por órgãos externos e internos.internos.

O protocolo fornece as bases para a revisão.O protocolo fornece as bases para a revisão.

Quem gostaria de rever o protocolo ?Quem gostaria de rever o protocolo ?

I. Introducção.

Partes do protocoloPartes do protocolo

1.1. Página títuloPágina título

2.2. Organização e investigadores do estudoOrganização e investigadores do estudo

3.3. Página de assinaturasPágina de assinaturas

4.4. SinopseSinopse

5.5. Tabela de conteúdosTabela de conteúdos

6.6. Lista de abreviaturasLista de abreviaturas

7.7. Glossário dos termosGlossário dos termos

8.8. Introdução e basesIntrodução e bases

9.9. OBJETIVOSOBJETIVOS

10.10. Desenho do estudoDesenho do estudo11.11. População do estudo e sujeitosPopulação do estudo e sujeitos12.12. Tratamento do estudoTratamento do estudo13.13. Avaliação da eficáciaAvaliação da eficácia14.14. Avaliação da segurança e eventos adversos Avaliação da segurança e eventos adversos 15.15. Dados financeirosDados financeiros16.16. Condução do estudoCondução do estudo17.17. Controle dos dadosControle dos dados18.18. Métodos estatísticosMétodos estatísticos19.19. Dados éticos e regulatóriosDados éticos e regulatórios20.20. Matérias administrativasMatérias administrativas21.21. ReferênciasReferências

22.22. ApêndiceApêndice

Desenvolvimento do Desenvolvimento do protocoloprotocolo

1. Página título1. Página título protocoloprotocolo AutorAutor Dados do protocoloDados do protocolo

2. INVESTIGADORES & ORGANIZAÇÃO2. INVESTIGADORES & ORGANIZAÇÃO Principal e co-investigadoresPrincipal e co-investigadores Patrocinador e organização da pesquisaPatrocinador e organização da pesquisa Centros de referência, comitês, Centros de referência, comitês, etc.etc.

3. Página de assinaturas3. Página de assinaturas

4. Sinópse4. Sinópse

5. Tabela de conteúdos5. Tabela de conteúdos

6. Lista de abreviaturas6. Lista de abreviaturas

7. Glossário dos termos7. Glossário dos termos

Desenvolvimento do protocoloDesenvolvimento do protocolo

8. INTRODUÇÃO e BASES8. INTRODUÇÃO e BASES Revisão da literaturaRevisão da literatura Razões e motivações que justificam a proposta Razões e motivações que justificam a proposta

da pesquisada pesquisa Fazer referência a brochura do investigador Fazer referência a brochura do investigador

para detalhes.para detalhes.


9. 9. OBJETIVOSOBJETIVOS

A. questão primária: a principal pergunta que os A. questão primária: a principal pergunta que os investigadores estão interessados.investigadores estão interessados.

B. questões secundárias ou subsidiárias: B. questões secundárias ou subsidiárias: Relacionar pontos subsidários.Relacionar pontos subsidários. Relacionar hipóteses para o subgrupo, por exemplo, Relacionar hipóteses para o subgrupo, por exemplo,

outras repercussões de partes do estudo.outras repercussões de partes do estudo.

C. questões auxiliares: aquelas não atribuídas C. questões auxiliares: aquelas não atribuídas diretamente ao estudo, mas que são de interesse, diretamente ao estudo, mas que são de interesse, por exemplo, história natural da doença, fatores de por exemplo, história natural da doença, fatores de risco, grupo controle, etc.risco, grupo controle, etc.


10. Desenho do estudo10. Desenho do estudo

Desenho do estudo, sujeitos da pesquisa, Desenho do estudo, sujeitos da pesquisa, duraçãoduração

Diagrama esquemático do desenho do estudo.Diagrama esquemático do desenho do estudo.


Grupo Rx

Grupo controle

11. POPULAÇÃO DO ESTUDO E 11. POPULAÇÃO DO ESTUDO E SUJEITOS DA PESQUISASUJEITOS DA PESQUISA Critérios de inclusãoCritérios de inclusão Critérios de exclusãoCritérios de exclusão Retirada e abandono de sujeitosRetirada e abandono de sujeitos Falhas de seleção.Falhas de seleção.


12. Tratamentos12. Tratamentos Droga ou métodoDroga ou método Dose e regime de administraçãoDose e regime de administração Medicações/tratamentos concomitantesMedicações/tratamentos concomitantes Controle do tratamento/remissãoControle do tratamento/remissão Cego e emergência (abrir o cego)Cego e emergência (abrir o cego) Avaliação da aderênciaAvaliação da aderência Quando considerar cura/parada do tratamento.Quando considerar cura/parada do tratamento.


13. Avaliação da eficácia – especificar 13. Avaliação da eficácia – especificar parâmetros:parâmetros:

““end point” primário- tratamento atinge objetivoend point” primário- tratamento atinge objetivoSecundário(s): medidas de eficácia relacionadas a Secundário(s): medidas de eficácia relacionadas a

tratamentos de suportetratamentos de suporteVariáveis de avaliação global: segurança geralVariáveis de avaliação global: segurança geral , ,

efeitos do tratamento e utilidade; críticas.efeitos do tratamento e utilidade; críticas.

Variáveis suplentes: Variáveis suplentes: preditores de benefício clínicopreditores de benefício clínico


14. Avaliação da segurança e eventos adversos 14. Avaliação da segurança e eventos adversos Relato e registro de eventos adversosRelato e registro de eventos adversos Avaliar gravidade e causalidadeAvaliar gravidade e causalidade Seguimento e resultado finalSeguimento e resultado final Eventos adversos sériosEventos adversos sérios Tratamento do evento adversoTratamento do evento adverso Superdosagem e gestaçãoSuperdosagem e gestação Quebra do cego.Quebra do cego.

Desenvolvimento do Desenvolvimento do protocoloprotocolo

15. Aspectos econômicos15. Aspectos econômicos

16. Condução do estudo16. Condução do estudo Procedimentos do estudo e planilhaProcedimentos do estudo e planilha Descrição detalhada das fases e Descrição detalhada das fases e

visitasvisitas Coletas de material e análises.Coletas de material e análises.


Screening

Baseline PCI In hospital

Follow up

Follow up

Final visit

Visit 1 2 3 3 4 5 6

Timeline (month) -4 -1 0 12-24 hrs

1 3 6

Procedures

Check eligibility X

Screening X*

Written informed consent X

Medical History X

Vital sign X

Blood sample for Hematology (10 ml)

X

Blood sample for Chemistry X

Randomization to treatment X

Blood sample X X X X** X** X**

ECG X X X** X** X**

Efficacy assessment X X X X X

QCA X X** X** X** X

Report AE e SAE X X X

Complete CRF X X X X X X X

Planilha

18. Métodos estatísticos18. Métodos estatísticos Tamanho da amostra e poderTamanho da amostra e poder MétodosMétodos ““end points”end points” AnálisesAnálises Final.Final.


19. Considerações éticas e regulatórias19. Considerações éticas e regulatórias Conselhos revisores institucionais / Comitês de Conselhos revisores institucionais / Comitês de

Ética em Pesquisa / CONEPÉtica em Pesquisa / CONEP Condução ética do estudoCondução ética do estudo Consentimento Consentimento Medidas de proteção ao sujeito da pesquisa / Medidas de proteção ao sujeito da pesquisa /

segurosseguros GCP.GCP.


20. Matérias administrativas, documentação, guarda, 20. Matérias administrativas, documentação, guarda, formulários, término do estudo, política de formulários, término do estudo, política de publicação ou divulgação.publicação ou divulgação.

21. Referências. 21. Referências.


22. APÊNDICE22. APÊNDICE


COMO ESTRUTURAR UM COMO ESTRUTURAR UM CENTRO DE PESQUISA CENTRO DE PESQUISA

CLÍNICACLÍNICA

Mario Cezar PiresMario Cezar Pires

FORMAÇÃOFORMAÇÃO

Equipe multidisciplinarEquipe multidisciplinar Estrutura físicaEstrutura física Apoio InstitucionalApoio Institucional Disponibilidade de tempoDisponibilidade de tempo Comitê de Ética em PesquisaComitê de Ética em Pesquisa

INVESTIGADORESINVESTIGADORES

Qualificação acadêmicaQualificação acadêmica TreinamentoTreinamento ExperiênciaExperiência Curriculum Curriculum atualizadoatualizado

Equipe Equipe Multidisciplinar e adequada ao estudoMultidisciplinar e adequada ao estudo

MédicosMédicos PsicólogosPsicólogos Assistentes sociaisAssistentes sociais SecretáriaSecretária EnfermeirosEnfermeiros AuxiliaresAuxiliares FisioterapeutasFisioterapeutas AdministrativosAdministrativos Outros.Outros.

Coordenador local “site Coordenador local “site manager”manager”

FundamentalFundamental OrganizaçãoOrganização ArquivoArquivo Contato com doentesContato com doentes RecrutamentoRecrutamento Relação com os pesquisadores.Relação com os pesquisadores.

INVESTIGADORESINVESTIGADORES

Familiarização com produto sob Familiarização com produto sob investigaçãoinvestigação

Acesso a todas as informações do estudoAcesso a todas as informações do estudo Reunião prévia com patrocinadores ou Reunião prévia com patrocinadores ou

agência financiadoraagência financiadora Reuniões com toda a equipeReuniões com toda a equipe Envolvimento da equipeEnvolvimento da equipe Atribuição de funções – responsabilidades.Atribuição de funções – responsabilidades.

Centro de PesquisasCentro de Pesquisas

Capacidade de recrutamentoCapacidade de recrutamento Disponibilidade de tempo da Disponibilidade de tempo da

equipeequipe Número adequado de funcionários Número adequado de funcionários

envolvidos no estudoenvolvidos no estudo Instalações adequadasInstalações adequadas Relação Centro X número de Relação Centro X número de

estudos.estudos.

Estrutura físicaEstrutura física

Salas adequadas e destinadas à pesquisaSalas adequadas e destinadas à pesquisa Salas específicas para o estudo – sala Salas específicas para o estudo – sala

climatizada, imunofluorescência, testes climatizada, imunofluorescência, testes específicos, ergometria, leito-dia, etc.específicos, ergometria, leito-dia, etc.

Conforto para os sujeitos da pesquisaConforto para os sujeitos da pesquisa Comunicação com os sujeitos da Comunicação com os sujeitos da

pesquisa.pesquisa.

Centro de pesquisaCentro de pesquisa Salas de repousoSalas de repouso Conforto para funcionáriosConforto para funcionários Alimentação para sujeitos da pesquisaAlimentação para sujeitos da pesquisa Salas de esperaSalas de espera Salas para crianças dependendo do Salas para crianças dependendo do

projetoprojeto SegurançaSegurança Equipamentos de emergênciaEquipamentos de emergência Retaguarda hospitalar (local ou em Retaguarda hospitalar (local ou em

convênio)convênio)

Centro de pesquisaCentro de pesquisa

MonitoresMonitoresSalas apropriadasSalas apropriadasAcesso às informações da ficha Acesso às informações da ficha

clínica e prontuáriosclínica e prontuáriosComunicação com Comunicação com

investigadoresinvestigadores

ESTRUTURAESTRUTURA

Variável de acordo com a pesquisaVariável de acordo com a pesquisa

Novos equipamentosNovos equipamentos

Novos funcionáriosNovos funcionários

Outros espaços.Outros espaços.

LABORATÓRIOLABORATÓRIO

Central – exames geraisCentral – exames gerais

Exames específicos do estudo – no Exames específicos do estudo – no local ou terceirizadolocal ou terceirizado

PADRONIZAÇÃO.PADRONIZAÇÃO.

Coleta Coleta

Sempre que possível no CentroSempre que possível no Centro

Sala adequadaSala adequada

Na impossibilidade – treinamento Na impossibilidade – treinamento adequado, padronizado, de adequado, padronizado, de preferência com os investigadores.preferência com os investigadores.

MEDICAÇÕESMEDICAÇÕES

Local adequado para Local adequado para armazenamentoarmazenamento

SegurançaSegurança Temperatura e umidadeTemperatura e umidade AcessoAcesso IdentificaçãoIdentificação Responsáveis.Responsáveis.

MEDICAÇÕESMEDICAÇÕES

RefrigeraçãoRefrigeração Climatização em certos casosClimatização em certos casos Gerador de energia elétrica.Gerador de energia elétrica.

Embalagens vaziasEmbalagens vazias

Local adequadoLocal adequado SegurançaSegurança AcessoAcesso PesoPeso Identificação.Identificação.

DOCUMENTOSDOCUMENTOS

Prontuário – disponível aos Prontuário – disponível aos monitores e auditoresmonitores e auditores

Informações claras e completasInformações claras e completas Fichas clínicasFichas clínicas

Local adequadoLocal adequado SegurançaSegurança Acesso fácilAcesso fácil CompletasCompletas Arquivadas pelo tempo adequado.Arquivadas pelo tempo adequado.

Comitê de ÉticaComitê de Ética

Dentro da InstituiçãoDentro da Instituição Em outra InstituiçãoEm outra Instituição ÁgilÁgil Reuniões mensaisReuniões mensais MultiprofissionalMultiprofissional Boa relação com os investigadoresBoa relação com os investigadores Isenção.Isenção.

FinanciamentoFinanciamento

Garantido no início do estudoGarantido no início do estudo Previsão completa de gastosPrevisão completa de gastos Alimentação e transporteAlimentação e transporte Fontes : laboratório patrocinador ou Fontes : laboratório patrocinador ou

agências de fomentoagências de fomento Financiamento próprioFinanciamento próprio Bolsas de estudo.Bolsas de estudo.

Fontes de financiamentoFontes de financiamento

ExemplosExemplos FAPESP (FAPESP (www.fapesp.br)) CAPES (CAPES (www.capes.gov.br)) CNPq (CNPq (www.cnpq.gov.br)) Fundação Paulista contra Hanseníase (Fundação Paulista contra Hanseníase (

www.fundacaohanseniase.org)) SOBECCAN (SOBECCAN (www.sobeccan.org.br)) SBCANCER (SBCANCER (www.sbcancer.org.br)) Outros.Outros.

Documents

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