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(21) PI 1101952-2 A2 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 * B R P I 1 1 O 1 9 5 2 A 2 *
(22) Data de Depósito: 25/04/2011
Ro;if.>úblü:::.;; Fed.et:.~üvÇ( dü s~·a$il M~:~..;;ti-:.fr) •X· t'l{ • ...:::<:'o:t ... .:.~· .• :••'.>M':.b.)-, <::.j~i'.:~);:~
e· .:1'":: (:1x.1t~f·:::~ Ext:=t-iOf 1>1:0::t'!~K• t,faG:~;~'-": t~~· ~~~~;:--.;l.,;-tQxl~ it••:!;.1:-;t-fal.
(43) Data da Publicação: 15/09/2015 (RPI 2332)
(54) Título: PROCESSO DE OBTENÇÃO DE (57) Resumo: PROCESSO DE OBTENÇÃO DE ATORVASTATINA CÁLCICA UTILIZANDO NOVOS ATORVASTATINA CÁLCICA UTILIZANDO NOVOS INTERMEDIÁRIOS E ATORVASTATINA ASSIM OBTIDA INTERMEDIÁRIOS E ATORVASTATINA ASSIM
(51) lnt.CI.: C07D207/34; C07D317/10
(73) Titular(es): UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP, UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO/UFRJ
(72) lnventor(es): ADRIANO SIQUEIRA VIEIRA, Eliezer Jesus de Lacerda Barreiro, LUIZ CARLOS DIAS
rr
OBTIDA. A presente invenção refere-se a um processo para a obtenção de uma estatina, bem como a determinados compostos utilizados como intermediários no referido processo. preferivelmente, a presente invenção refere-se a um processo para a obtenção de atorvastatina cálcica, bem como aos compostos 2-[2-(4-fluorofenil) -2-oxo-1-feniletil] -4-metil-3-oxo-Nfenilpentanamida, 1-[(R)-6-( (S) -2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) -3-hidroxi-5-oxo-hexil]-5-(4-fluor-fenil) -2-isopropil -N, 4-difenil -1 H-pirrol-3-carboxamida, 1-( (3R,5R) -6- ( (S) -2, 2-dimetil-1, 3-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) -3,5-diidroxiexil) -5-(4-fluorofenil) -2-isopropil-N, 4-difenil-1 H-pirrol-3-carboxamida e 5-(4-fluorofenil) -2-isopropil-N, 4-difenil-1- ( (3R, 7S) -3, 5, 7, 8-tetraidroxioctil) -1H-pirrol-3-carboxamida, os quais são utilizados como intermediários no referido processo. Além disso, a presente invenção refere-se ao método para a obtenção de uma estatina, preferivelmente atorvastatina cálcica. A presente invenção refere-se ainda às estatinas obtidas a partir do método para a obtenção de uma estatina, preferivelmente atorvastatina cálcica.
• i .•
5
o
20
1/93
Relatório Descritivo da Patente de Inv'er1c.ao para: "PROCESSO
UTILIZANDO NOVOS DE OBTENÇÃO DE ATORVASTATINA
INTERMEDIÁRI:OS E ATORVASTAT:INA ASSIM OBTIDA".
refere-se a um processo para a
de uma estatina, bem como a determinados compostos
ut i
Prefe
( {
difeni 1 ((
rboxamida,
e
7 f f 7 f
processo.
Além so, a
para a de
cálcica.
A
no
1
l
uma estat
um
, bem como
- ,5-
1-N,4-di
refere-se ao
1
1
1
no
refere-se ainda às estatinas
obtidas a partir do método para a de uma estat na,
10
15
20
2/93
atorvastatina cálcica.
A atorvastatina cálcica é uma ta tina
ra o tratamento de
total,
B e , para aumentar
de com
combinada, níveis levados de
sé ricos e para
que não de forma
à dieta. A atorvastatina também é indicada para a
do colesterol total e do LDL-colesterol em
seletivo e
A
familiar homoz
e um
competit da 3-hidroxi-3-met
HMG-CoA) redutase, a
na
conversão da HMG-CoA
inclusive do
ices de colesterol
da HMG-CoA redutase
aumentando o de
da
e o catabolismo do LDL.
e
s com
com
um
De acordo com o estado da t observa-se que a
5
1
20
3/
molécula de de maneira , duas
rotas
A ra rota desenvolvida é
const de 12
de metila, com um rendimento
linear e
do 4-met 1-3-oxo
"" ... ""'-'""l de 4,
Em face do baixo da re
em 8
rendimento
conectados
Knorr.
De modo
de síntese
cons
desenvolvida
onde
(a)
acetato
i 1,
preparados
a 2 [ 2 ( 4
um
terc-buti
4 ) ,
com um
indo do ácido L- (-)
de 22%. Por fim, os dois
ravés de urna
a facilitar a das
da atorvastatina existentes no
ida
1
,4-
2-
um
são
de Pall-
s rotas
estado da
4/93
técnica, a r serão descritos diversos documentos
envolvendo processos para a obt de ina
rmedi
!JS 4,647,57 1 f 8
rnr~~so para a
( ') usando uma rota s
descrevem a
acetoacetato de la (2} ao aldeido 1 ,
nrAnnzindo a re~n~r.,iva hidroxicetona na forma de sua
10 racêmica 3 e 3') 1 da
hidroxicetona { 3, 3' com borohidreto de sódio na
presença de uma t lborana fornece o
vo diol (4 e 4') 2)
THF +
5
o
15
5 93
+
Embora o processo descrito nos documentos de ente
em
As
são
do
processo é
mu to
Além
;
obtidos (4 r por
de para
enantiomericamente puro ' ) . Este
necessita de um de
5
1
5
20
6/93
e, ao final, o rendimento é sempre menor que 50 .
Estes acabam por elevar consideravelmente custo
para a
3-8 do
5,2 cons em uma rota
co (6) é submetido ica
estereosseletiva com acetato de ( ) -hidr6xi- , ,2-
f eniletila em THF a -78ºC via enola
com controle de fornecendo o
hidroxi-éster { 7) em 73% de rendimento
recristali com uma
favor do isômero (R,S) 3) •
fornece o
S) 1,1,
(A'")
1) LDA, THF, -78 "C
MgBrl. 3 h
2)Ac0H
3) Reeristalízaç.to
do f3
sódio em TH a
recristal za 1
rifeniletano-1,2-diol,
F.
( 8) em
{ )
iar
ser
1
15
7/93
reutilizado (Es>qtleima 4) •
A de
idroxi-éster na
1) CH30Na (1.1 eq)
CH30H/THF (5:3)
-10 "C, 1a h
2) Recristalização
, a de
de l tio deri
) .
4h
estereosseletiva
de t ilborana
+
sen
7
h
e sódio sob as de Narasaka, a baixa
, fornece o (R,R)-~-5-dihidroxi éster
syn 0) em 83% de 6) •
8/93
10
(8311/o, R,R: R,S 98:2}
syn ( O) submet uma
básica seguida de para
o ó-dihidroxi-ácido syn ( 1 , o
é imediatamente em refluxo de tolueno com
azeot de para zir a
rvastatina) 12 em 82 de
rendimento 7 .
10
o lactona
promove a lactona,
lato de
15 em 87% Por
de (13) com cloreto de meio
fornece atorvastatina 4) de
10
1
20
a
e
9/93
isolado stali 8 .
O processo acima descrito
;
auxil ral
em
de í
S:
stal
8
é baixo
menos ciente;
do
ma s caro devido
(Esquema 3) (acetato de
xa
}-2-
-1, 2, 2-trifeniletila) é um
aumentando muito o custo do processo;
de alto custo,
A de transe f 4 emprega
de sódio como base, o qual é um
caro, e corrosivo. Além disso, o metóxido de
10
15
o
10/93
sódio, sendo uma base forte, gerar
;
da de de Cla
LDA
i -1
1 amideto de 1
altamente inflamável, o que
(n-BuLi
) . Este
em uma industrial; e
da aldólica
do brometo de
um
3 necessi
a
metálico e bromo elementar, que é um
altamente tóxico e corrosivo, tornando seu uso
em escala rial.
e
da
ico
Os documentos de e US ,O 3,080; US 5,097,045;
us 5,149,837; 5,216,174; us 5, 45,04 us
de lactona de atorvastat
12 de uma rota 1
(15)
com 2,
acetonídeo ( 16) . A
ozônio, da
cromo para r o ca 1 1
tratado com terc-butanol na presença de
e DCC uc4~~carbodiimida
submet à catalítica a psi e óxido de
éster (18
15
10
graves,
- A
uma
sob alta
15
11/93
como catalisador) para a
2)2,2-DMP, CSA
17
a
9) •
16
18
os
ientes e
descrito a segu
da nitrila (17)
de catal ica com
(50 e ido de
Neste caso, o uso de
devido ao fato de ser um
e, sso, o catalisador
18
do amino
17
Me 12
o
emprega
gasoso
como
gasoso é
altamente
tem um alto
5
10
o
12/93
custo;
- A rota sintética envolve o uso de intermediários contendo
grupos de e materiais de ida de alto custo. Na
do material de 15 emprega-se n-butil-
lítio {n-BuLi}, o qual é caro e altamente f
representando um
industrial;
preces
de
e
o
de cromo
descrevem a
s
fina
chave na s
1 ) em um processo que
de sódio NaCN
11 .
1 ) .
us
amino
em uma
1
ozônio é
amb
4
8 / 0
atorvastatina
anta
8,793
é um
l sulfonatos licos 21) e
em dimetilsulfóxido DMSO como
1
15
20
4
uso
- A última
13/93
R CI, Br,
18 23
rota nos
, 48,79
mesma pos
xo:
elevado;
dimetilsulfóxido (DMSO)
co por ser um
11) consiste em uma
NaCN, OMSO
em
a ta
de
catalítica, roaenio molecular
sob alta 50 de como
catalisador, o qual é muito e per ; e
- O álcool 20 é por um processo
5
10
15
20
14/93
que emprega 7 resultando em um custo de
alto.
O documento de
nos
e US ,155,2
8) através
12-14.
Inicialmente, o (S) 4-cloro-3-hidr6xi-butanoato
submetido à com NaCN em
fornecendo ri::>c::ni::>r•rivo -4-ciano- -butanoato
5 em 57 de sob
reduzida
Na
hexanoato
24
12 .
o ciano éster
duas
iza-se uma
25
onde o ciano r { 5
lítio derivado do acetato de
que não é isolado
é
13 .
o 13-ceto { 2 6) reduzido selet
com hidreto de boro e sódio na presença de dietil-
1,
20
27
(B(OMe
(27} com alta
Me2C(OMe)2
acetona, MeS03H
25 ºC, 2 h
O processo descr to no
15 93
fornecendo o
23
H2 (50 psi)
Ni-Raney
6h, 20
diol
13 .
18
US 5,155,251, embora
os com pureza desejada,
técnicos ,os quais são enumerados
5
10
2
1 93
O (S) -4-cloro- de etila (24) é um
de alto custo e que faz com que o processo torne
se mais caro;
- O cianeto de sódio (NaCN) na
processo é um altamente e
do
qual
Na
ca
que o preces
- A ima
gasoso sob alta
catal sador. O
o n de
apa
industrial.
é muito
para
Os documentos de
para sua
t
(4
;
em uma
como
e
e este processo requer
ser realizado em escala
us 5,298,62 ; us 5,397,792;
us 5,342,952; us 5,446,054; us 5,470,981; us 5,489,690; us
17/93
5,489,691 e US 5,5 0,488 descrevem um processo para a
de lactona da atorvastatina ( 12) uma
rota conforme mostrado nos
reaciona , o
o enolato de litio derivado
(29)
1) LDA
+ 25
= Bn R1 = 1
10 Na a o amida {29 é reduzida
selet com hidreto de boro e sódio na presença de
dietil-metóxi-borana {B(OMe) ) , fornecendo o
com alta
6 .
5
Na o diol 1,3 syn (3 )
em acetona na
ica de ácido metanossul para fornecer
20 ciano ( 2 3) 17 . Na
5
10
15
18/93
o ciano
presença
1 7) •
(23 é na
R1 = R2 Me, Et. Ph, Bn R2 = ·(CH2)e,-
A entre 1,4-dicetona (4) e o amino acetonídeo
(24 na presença de lico como cata isador, em
sistema ternário de refluxo de 32 horas
azeot de fornece o
25 18 .
F
Me
24
R1 = R2 = Et, Ph, Bn = -(CH2)5-
o
tratado com HCl aquoso em metanol para
) f 1 tratado
de
em tolueno para finalmente ir a
atorvastatina 12) 19) .
10
1
20
19/
M!IOH
E!. Ph, Bn •(CH2)5·
O processo descrito nos documentos de
a s
Na (Esquema 5) , emprega-se
do dii o de lítio
caro e altamente fórico, um
em urna industrial;
na
é
risco
- Na do processo 17), emprega-se urna
de catalítica, com gasoso
sob alta pressão ( 50 psi) e
catalisador. s é e
de é muito e es
l para ser reali
e
ueno corno ,
Este fato
em scala.
o 6,4 6,2 5 um
processo para a de lactona da atorvastat {12)
5
o
15
20
20/93
através de uma rota estereosseletiva, conforme
mostrado nos ES<;:JUE~mas 20-26.
Na
morfolina em MTBE
submetida à de
na presenca
meio
27 MTBE, 55ºC
Na
o
o ciano éster 27) é tratado com
il-terc-butil éter) para fornecer a
28
28), qual é imediatamente
catal ica ( 50 psi de
catalisador de ina
de
HCI, MeOH
1
A de Pall-Knor entre a 1, 4 { 4) e o
carbo.xilato de amônio (30 sob refluxo de THF com
azeot de fornece o (31}
21 93
22 .
30
Na 31 é
submetido
acetoacetato , para
1) NaH, THF
2) n-Buli,-23 ºC 32 3) 31, THF
o sob
pressão de h na presença de um isador de
rutênio RuC R) + -MeO-BIPHEP em me
O 1, 3-dio 34 é obtido, neste na forma da
:1 isõmeros syn i
15 24 .
22/93
HBr
e.e>98%
Na reacional o éster-1,3-diol é
se básica (KOH), de
el
(refluxo de
fornecer a
5 .
2) HCl, PhMe, refluxo 3) 4-DMAP
60°C
Na
é tratada com benzílico na de base
(NaOH), e
carbono para fornecer a lactona de atorvastatina 12
5 8 s reacionais { 2 6) •
5
20
23/93
ºC tolueno
lactona da atorvastatina
Embora o processo descrito no documento
6, 4 6, desejados, o
- A reacional l r de 8 s emprega
reacionais são
sem nenhuma diastereoseletividade, ou a, o
é na forma da mistura 1:1 dos isômeros syn
Vista stntéti-co e econômi est:es I:
uma
emprega a
24) ,
onde os
o cata isador rutênio qu 1
idos
(34
i. Do
PHEP) é extremamente caro para
esca
- O processo emprega base forte corros (MeONa , n-BuLi e
10
15
20
24/93
hidreto de sódio (NaH), os quais são caros e altamente
in que um
em uma industrial; e
ut za morfolina O , que uma
ca,
refere à sua escala.
o processo para cá
descri to no documento de us 13 é
semelhante ao processo descri to no documento , 2 3, 9
2 -29 . O processo no documento de
US 2 9/0131683 cons em uma rota
inear. O rról (6) é submetido à
aldólica estereosselet com acetato de (S) -hidróxi-
2-trifenrletiJ:a em THF a : .. qgoc enolãto de
lítio na presença de um co-solvente que lante ,2-
2 1 2 DME),
6)
+
Na
(A*)
1) LDA, THF, -7SºC
2,2-DME
2) MeOHIH;iO
3)HCI
se
Relação (R):(S) = 95:5
e do processo, o ~-hidroxi-ácido (36
25/93
é resolvido (R)-(+)-met 1 benz para
o idroxi-ácido (36} com
enant 9 28) •
ee>99%
5
a do (36), uma
de 4 para a
da iactona de atorvastatina (12) mais 2
até a atorvastatina cálcica (14) 29 .
10
referente de
01 pos a
zado em escala, qua s
1 ral 27) (S -2
,2,2 f eni é um de alto
o
15
26/93
aumentando mui o custo do processo em
Na
do
1;
do LDA (dii
emprega n-BuLi,
que um
;
uma de
l amideto
ca
ri co
R - (+}metil benzil amina é necessár
final com grau de pureza satis
para a
Este fator torna o processo mais caro, ao custo do
de ; e
A reacional e linear resulta em
rendimento baixo (> O ) .
o de 9612- descrev-e
de atorvastatina uma rota
a
rado nos
(37) é submet
fornecendo
(38 • Na
submetido à de
1,4-dicetona (39), a é
) .
30-
uma
15
Na
submetida à
( 8
caso,
27/93
PhCHO
CH$C02H, tolueno
refluxo
reacional, a 1,4-dicetona
de Pall-Knorr com o
se de válico,
solventes. O
de
F
18
40) é
a 40 i
em carbono -
(41). o
ratado com cloreto de oxa
(39 é
ral
urna
o
COCl e
em benzeno como solvente, indo a amida 42
em coluna fica sílica
28/93
42 é
HCl de hidr61 se
ato de la, para fornecer o
5 carboxíl 43 f o é pur ficado coluna
1 o 4
tratado com de de sódio de
tratamento com acetato de cálcio para a
a torva cálcica (14) 33) .
10
11 NaOH, H:!O
acima descri to, revelado
15 a ,
a r:
Neste processo, há 3 - {40), ( 2) 4
que foram pur ficados em coluna fica de ica.
5
10
1
o
29
Esta tária totalmente inviável em
escala, devido ao consumo excessivo de solventes e s lica,
que de
Na de
inventores usaram benzeno
encialmente
- O preces emprega uma
4
segurança na
- O amino ter
custo e sua
linear de 6
documento de"
. ,
como
(4 ) 32) f os
solvente, o qual é
;
a
32) , requer
de térios de
; e
no processo pos um
requer uma reacional
wo 4/ 4896 descreve a
de lactona de atorvastat na 2
em
nos 4-3 .
à
de de
rutêni 4
és ter 46) 6:1
o
15
30/93
+ Me
45 25"C, 24h 46
Relação R,FVR,S = 6:1
Na última do processo, o éster {4 ) submet
à hidrólise básica,
em refluxo
lactona de
enant
o
a
O catalisador de
alto, tornando o processo
neutra li
2) HCI, tolueno refluxo
é
wo
e l
em exce
12
lactona da atorvastatina
e.e= 85º/11
4/ 96 pos
custo excessivamente
1;
O diol éster (46) é obtido com baixa ividade
6: 1) , o que resulta em
adicionais para a do isômero syn 46) na
1
1
31/
sua forma pura.
direta, o processo torna-se mais caro; e
Na última do processo, a
emprega tolueno como solvente, o
5 elevada toxicidade.
Como
de lactoni ,,,,,,L,..,..,
é um sol vente de
O documento de WO 2 5/012 46 descreve a
de de atorvastatina ( 1 ) uma
rota
47
cloro
(KCN) em
reduz com
( 1)
4
para
48
para a
3
O. Na
4 )
NaH, Bn~Br
80 2h
durante para
a é
da
20
1
80ºC,4dias
Na
52
O éster
dimet:i:-l:f ormamida
é
para
Ph·NHz, OMF
32/93
51
1,4-dicetona é
Pall-Knorr
o
THF, refluxo 48h
(53) é tratado com anilina em N,N-
para·a da amida
ficada em coluna de
o acetal met l
da hidroxila ria,
39
MeOH
O acetal metilico ( 5 5) é submetido à de
5
10
15
hidr61 se
(56 , o
Dess-Mart
solvente,
ra a
4 ) .
MeOH, 25°C
33/93
do lactol de atorva ina
com o
( DMP) em
r a lactona de ina
25"C
da atorvastatlna
Na última do processo, o tratamento da lactona
de atorvastatina (12} com hidróxido de cálcio aquoso
fornece a re:si:>e,ctiva atorvastatina cálcica ( l .
atorvastatina cálcica
no documento wo
20 s que
,.,r,,mr\"rl"lmor em a sua em
abaixo:
- Na de do acetal {49) 36 , os
o
20
34/93
de sódio (NaH) e brometo de
benzila, os são
é altamente
cos: o hidreto de
e o brometo de benzila é
escala;
A
é
ante e altamente co para a em
rota s ica é e envolve
contendo grupos de
ida de alto custo. Além di
e
4 as) para
la ( 0)
i sul
cidade;
4 O) emprega uma
Dess-Martin
ina
ro para uso em larga esca
diclorometano
e altamente nocivo ao me
como
ambiente; e
- Neste processo, o rrólico { 54
foi ficado em coluna fica de síl
de
;
ir
9
Esta
unitária é totalmente inviável na sintese em
escala, devido ao consumo excessivo de solventes e sílica,
os s são insumos de alto custo.
o
42-44.
42).
35/93
documento de WO 2007/0292 6 descreve a
lactona de atorvastatina ( 12) uma
linear, conforme mostrado
t ( 2 )
de fornecendo o
como um óleo viscoso incolor
f icacao
Ponto de ebul
23 6 h, 20
por desti
125-135°C/0,5
pres
da 1, 41 """"-'- '-'"" com o amino éster
18 na presença de ácido ico em um sistema
de refluxo de 32 horas fornece
( 42) em 61
recristal z 4 ) •
F
Me
+
18
36 93
Na te, o de atorvastatina (42)
é tratado com HCl (lN) em metanol como solvente a
ambiente, fornecendo o éster, o
é mantido em . O tratamento e do diol
5 r com de NaOH aquoso a fornece o
carboxilato de sódio, tado com HCl para a
do 4 A de ina
1 ) obtida através do ratamento do do (43) com
tolueno refluxo
o 44) •
5
20
o
2007/02921 sui a
O processo emprega uma
a 50
os ais,
de segurança
- O catalisador
de
bem como
na
na
) é altamente rofórico (
2 t
de h
42) ;
o
de cri
loto;
wo
am:
ta
requer
ios
(Ni
5
10
1
20
37 93
- A do amino éster demanda uma
reacional de emprega de to custo.
disso, o amino éster 8
r na
- A de emprega condi
o;:;;ccL.Jcu.l!c:i . .LS drást s refluxo de
o de europeu EP .834.944 descreve a
de intermediários para a s ese
atorvastatina cálcica, bem como a da lactona de
atorvastatina (12 e do lactol de atorvastatina. Na
d.e ra I o (57 é submet a uma
ica, fornecendo o carboxílico
o carboxíl {58 é
em dois carbonos para zir o
, conforme 4 .
57 58 59
o
na de
sado.r ral rutênio R) INAP), fornecendo
assim o 60}. A de
5
38/93
de Claisen cruzada do 60 com
litio derivado do acetato de terc-butila
forneceu o
59 MeOH.50°C
60
Na
( 61) é reduzido seletivamente com
dietilmetoxiborana a baixa
-78ºC
o
r ( 61)
61
de
de
ter
e
10 do d.i:ol"" intermediário com 2, 2 ,2-DMP} sob
z o acetonídeo syn
61 62
25ºC
15 o (62) reduzido
e para a do
é posteriormente
cloreto de a (Ts-Cl), na presença de t ilamina,
para o o tosilato (63 . Na
3 93
, o tosilato { ) é submetido à com az de
sódio em dimetilsufóxido, fornecendo a azida
DMSO, SOºC 62 63
46% e.e> 99%,
Na 1, a az 1 64
reduz ida sob catalít para a
(65) 49 .
Pd/C
EtOH, 25 ºC
64 65
Na e, a 1,4 (4 é tratada
presença de ácido ico
em o de solventes sob 4
l h. pirrólico (66
rendimento olado,
de s 1 o .
o
15
O a.cetonídeo
i
1 de
de acetal met l
brometo de benz
na de
40/93
401'1, 42%
ico (66 foi submet
r
51 . Na
r
5 } •
para a
purificado por coluna cromatográfica
à de
lact de
reacional, o
la
) . Na
acetal met l (69) é ratado com
acét para zir actol (50)
) .
10
Na
é
NaH,THF
PhCH:iBr 65°C
reacional
com dióxido de
( 5 )
tica
25 "C. 79o/o
41/93
H20,40"C 19%
erior, o lactol
para
53). Por fim,
a bar
atina ( 2)
EtOH, 25 "C
( o
r a
2 etapas
atorvastatína cé:lcíca
processo no de europeu EP
1.834.944 cos que
o seu emprego em escala i 1, conforme é descrito
abaixo:
42/93
- O processo emprega uma de a alta
pressão a 50 bar} 4 6) , o que requer
de
segurança loto;
o catalisador de rutênio -BINAP)
na de 4
tados satis , é extremamente
em
t
do 1 t (LDA)
al
Na
15 hidreto
é a
inflamar-se no r. Isto
risco de e durante a sua Além
O disso, tende a gerar s idades de l e
hidróxido de alumínio, os quais di a f e a
do do meio reacional;
- Na do r benzílico
52), hidreto de sódio (NaH) e brometo de benzila
5
10
20
43/93
Bn-Br , os qua são muito icos: o
hidreto de sódio é altamente e o brometo de
benzi la
- A
A
tendem
dispusesse
é
2
ante e altamente tóxico
em escala industrial;
de Pall-Knorr para a
6
r
50) um
como resultado um rendimento
Isso
devem util
Além di
""""""""""') , o que
ma de
de
ivamente na escolha da
sta do se
para a
um processo sintético mais eficiente para a
de preferivelmente a
cálcica, sem a ut de icos, tais
como 1 lítio, prima de menor custo
44/93
e obtida a de fontes
com um da
processo para de
com um a
1 o 1- (R) -6- S) 1,
-il -3-hidroxi-5-oxo-hexil)-5-(4 fluor- 1)-2-
1-N,4-difenil-1 rrol-3 é f ornec
10 como um dos intermediários no referido processo para a
15
de atorva cálcica.
De acordo com um terceiro da
1-({3R,5R)-6-({S -2,2-dimet 1- ,3-
-5.'- ( 4
1-N 4-di 3
intermediários no referido
atorvastatina cálcica.
um da
3, , ,
fornecido como um dos
para de atorvastatina
De acordo com um quinto da
fornecido
a
é fornecido o uso do 1- [ (R)-6-{ (S) -2, 2·-u . .1'""'"'
45/93
,3-dioxolan-4- )-3-hidroxi-5-oxo-hexil]-5-(4-fluor-
De acordo com um sexto
é fornecido o uso do
rboxamida.
da presente
1- ( ( -6-( (S)-2,2-
5 dimetil 1, -dioxolan-4-i )-3,5-diidroxiexi )-5 4-
5
20
fluorofenil)-2-i~~·~r~~
carboxamida.
De um
uso
1-
De
De
De com um
fornecidos
para a
De acordo com
é
acima.
De acordo com
é
,4-difenil- 3-
,
no re método
atina.
um undéc
o uso dos
da
uma obtida através do
10
1
o
46/93
do nono da dita
A em anexo apresenta
da 4 3-oxo-N- (2
A em anexo apresenta o e
(2) em
A 3 em anexo apresenta o e
da -2-benz lideno-4-metil 3-oxo-N-f eni
em acetona a 250 MHz.
A em anexo o ro
da CZ!-2-benzi -metil-3-oxo-N-
em acetc, .. "' .,., MHz.
A 5 em anexo apresenta o ro
de
de
de
RMN
RMN de
D6 a
RMN de
RMN de
de
2- 2- )-2-oxo- f eniletil 4-metil-
4) em DMSO D6 a 250 MHz.
A apre enta o
da l)-2-oxo-1 f en J 4 1-
( 4) em a 63 MHz.
A 7 em anexo o
[5-(4 la) 1-( l]
difenil-1 (5) em CDC 250
A 8 em anexo apresenta o de RMN de
3)
4
1 da
fenil
A
A
47/93
3-carboxamida (5) em
em anexo o
,3-dioxolan-4 la
O em anexo apresenta o
]-2- l
63 MHz.
-o na
4-
de
1
RMN de
da (S -1 (2, -dimetil 1,3-dioxolan-4-ila
1 CDCl MHz.
A 1 em anexo o de RMN
[ ( -2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4 il -3-hidroxi-
4-fluor-fenil)-2-i l 4-difenil-lH-
rrol-3-carboxamidõ
12 em anexo o de RMN de
da 1- 6- ( -2,2-dimetil-l,3-dioxolan- -~l
15 -5-oxo-nexil]-5-(4-fluor-fenil)-2-i~nnrnn 4-
MHz.
RMN
difenil- rrol-3 (13) em
da
3,5-di~~·~~~Hv~•
di 1-1
em anexo apresenta o
( S) , 2-dimet 4
( 14) em
1 ,4
a 50 MH
anexo
6- -2,2
(4 fluorofenil)-2
(14) em
,_.,..,_v,,.,vlan-4-il)
soorooil-N,
a 63 MHz.
5
o
20
A 15 em anexo
da 5-(4 1
3,5,7,8-tet
MeOD a 250 MHz.
A 16 em anexo
(4-fluorfenil)-2
1 , 7, - 1
MeOD a 6 MHz.
A
-(2 4
A
48/93
o ro de RMN de
4-difenil-1-((3R, 7S}
rboxamida 15) em
o de da 5-
1-1-(( 7
o ro RMN
) -
RMN
lH-
RMN de
dro--4
1-N,4-difeni
a 250 MHz.
rrol
A 2 em anexo apresenta o
da 5-(4 fluorfenil -1-(2- (2R,4R)-4-hidroxi-6-
oxotet
rrol
etil -2
31) em
isopropiJ.-N,4
a 63 MHz.
fenil-
49/93
A 21 em anexo o
da ina cálcica (41) em DMSO-D6 a 250 MHz.
em anexo o
41) em DMSO-D6
em anexo apresenta o
amorfa (41).
A trata de um processo para
de atorvastatina rios.
10 De modo a litar a compreensão de todas s
do referido processo, o mesmo foi dividido em ro
• Na ra , estão tas as para
a da 2- 2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-
15 chave para a síntese de a torvas Na
de ser s para a
5- 4- 1-1-( -N,4-
1- ( 6) , -[ 4
i -4
20 ra
proces ra e, estão de
a obt (S (2, 2 1-1,
-o na e 1) a ir do L (7 .
Por na estão descritas as etapas
50/93
dos (6) e (11) e a síntese
da atorvastatina cálcica ( 41) . Cabe ressaltar
que um etivo da e foi a de
atorvastatina cálcica na forma amorfa, a é a forma
5 ativa.
anteriormente, a
de atorva
10 a da
4-metil-3-oxo-N A
pa
3 ETAPAS
1
1 • 1 ão 4 1
(2
A 1 consi te na do 4-met 1
de meti la (1) com excesso de anilina 0,8 a 2,0
lentes, 1,2 lente) em presença
20 de Na OH como catalisador em uma que varia de
5
10
1
20
O / 5 a 2 O mo 1 % ,
solvente e com
51/93
lmente 2 mol%, na ausência de
concomitante de metanol, tendo como
a -metil-3-oxo-N-feni (2
I). O referido
com HCl aquoso
2 sem
é
ser
A
apenas por ext
diretamente na
da re et
1 durante um período de 1
CHs
1
a
a i
durante 6
160 , pre
135 ºC, 16 h
na
ce de 92 ,
no estado da
na
de uma menor
a
1
de
além de il zar NaOH como catalisador ao
que é mais cara e
a
ausência de solvente.
da
mai
de
ocorre na
1
20
52/93
• 2 - da 2-benzilideno-4-metil 3-oxo-N-
( 3)
2 cons ste na de da 4-
metil-3-oxo-N-feni (2) com aldeído benzóico
(0 t 9 2, velmente 1,05
refluxo em hexano e azeot
presença
4
2
Cabe
fornece um
+
-3-oxo-N
(3) é
secagem
da refe
8 a 6
PhCHO (1,05 eq)
he)can10, refluxo 24 h
que a da refe
rendimento na faixa de 83
e)
na
2
a 96%,
10
1
2
•
53/93
3
feniletil]-4-rnetil-3-oxo-N-feni
A 3 consiste em uma
ideno-4-rnetil-3-oxo-N-feni
4}
de Stetter entre a
3 e 4-
fluor-benzaldeído 0,9 a 2,0 lentes, preferivelmente
1,05 ) , na ausência de sol vente e na presença
idade catal de brometo de -etil-!:>- 2-
)-4-rnetil lio em urna que
varia mol o mol , pre
(O, ,O lentes, prefer 1,
base, tendo como a
-2 1- l]-4 l
( 4)
varia de o I prefer
i
da
é conduzida durante um pe de 12 a 24 horas,
5
10
1
20
54/93
durante 16 horas.
II:
Me
que a da
fornece rendimento superior ao rendimento cri to no
descrita na estado da técnica (69 ) . Além disso, a
3 da é real zada sem solvente,
( 1
não iliza etanol, o é comumente
no
É e
do pro,cesso de
da ca
r que as da
de atorvastatina
fornecem um rendimento lobal
nas
ra
faixa lmente de cerca de f 4 I
descrito no s da
é
e a ut l
ma baratos.
Conforme mencionado anteriormente, a do
10
15
20
55/93
processo para de atorvastatina da
. A
acordo com a
• 4 da [5-{4 fluorofeni
J-2
rboxamida
4 consiste no tratamento da 2
f luorofeni -oxo-1-feniletil]-4-met -3-oxo-N-
( 4) com 1,0 a 3,0
preferivelmente 1,7
catálise de ácido ico 5 mol% a 4
lmente 2 mol%), em uma mistura
tol refluxo, com a
de 24 a 6 horas,
a [5-(4-fluorofenila
1-N,4 fenil-
IV .
ToluenofTHF (1 :1) refluxo 48 h
4-
mol ,
: 1
5 93
Cabe ressaltar que a da referida etapa 4
fornece um rendimento na faixa de 50% a 80 ,
de cerca de 75%, o é or ao
rendimento descrito no estado da 35 Além
5 a na 4 da
não ut 1 za como solvente, que uma
de vista onal.
• 1-
1 4
4
N,4
I
para
, 4 1-
(6
V:
2) 1h
6 (84%)
20 A ocorre em duas
1
15
57/93
o (5) di.s em diclorometano
é
ra
cloreto de oxalila e dimetil sul
varia entre -78° e 40° ,
de O,
hora. Em
lentamente à mistura
para fornecer o
a uma
lmente
obtida
fornece Cabe ressaltar que a
rendimento na faixa de 60 a 90% e é realizada conforme
descrita no estado da técnica (documento de
2005-K0485}, onde é
cerca de 84 .
sto um rendimento de
Conforme
do preces
lat
três
• A
pa
6 -
6
anteriormente, a e
de atorva
a da ( S) -
-ona ( 1 a
to ácido é um substrato de
di ""}.l'J'"'""'
. A referida tercei
a a r.
do (S)-malato de dimeti (8
consiste na trans do ácido {L -
10
ico
ma
este ri
58/93
7 em seu éster metil
de dimet la ( 8) ) 1 através de
com metanol na presença de
ácido sulfúrico sob re
a 6 hora ,
) • É sal que
dimetila {8) não necessita
e na
( ( s)
de
um
ser
da presente em sua forma bruta, o que reduz uma
no re processo.
VI:
7
Rendimento da Literatura 90%
ainda ressaltar que a da fornece
na faixa de 80 a 9 pre
15 o qual ao rendimento de cri t
) .
• do (S)-metil 2-( , 1-1,
-i
A cons -ma lato
20 la (8 em (S)-metil 2-(2,2
la} 10), através de uma de iva
5
10
5
20
59 93
(0,8 a 2, D s,
preferivelmente 1, 5 e (1 mol% a 20
mol , preferi velmente 5 mol na presença de tendo
como inicial o { 9} / 0 não é
ferido diol és ter 9 é
na de cetali
em acetona, na presença
cata VII .
4
1
VII:
2) CHaOH 25 "C 9
Cabe ressaltar que a da
com 2,2-
idade
de
horas,
i
por
ser
10 (75%)
Rendimento da literatura 74%
7 fornece
um rendimento na faixa de 75 '
o é super ao to no estado da
( 7 4 ) •
• 8 da {S -1-(2,2-dimetil- ,3-
5
10
20
60/93
dioxolan-4-ila) -ona (11
A 8 consiste na S)-metil 2-(2,2-
dimetil- ,3-dioxolan-4- 10) 3, 0 a 6,0
4, na
presença de metil-metoxi
(OMe) H. HCl) em TH tendo a )-1 2,2
il-1,3-dioxolan -ona ( 1) via amida de
Weinreb da referida 8 é
conduzida em uma na faixa de ºC a 3 ºC,
lmente na faixa de - OºC a 25ºC, durante um
de 4 a 16 horas,
referida
ona ( 11) ser facilmente
embora
VIII:
10
um
o é ao
(90% .
8 horas. A
4-ila)
ficada por
Me
Me 11
Rendimento da literatura 90%
8
velment
sem
92 ,
no stado da
É
do processo de
41) da
5 a e
61/93
que as três
de atorvastat
da terceira
cálcica
de
da
5 técnica { Doroh, B.; kows , G. A. , 8,
10
903), onde é
62,8 .
sto um rendimento
Conforme mencionado anteriormente, a
1 de
a
processo para de atorvastatina da
as s referentes
de
do
dos
6 e 11 e a s
cálcica (41).
final da atorvastatina
do
As
lactol
dihidroxitetra
tas a r
atorvastatina,
l 1
2-i -N,4-difenil-
1-(2 ({2R,4R) 4,6-
) -
20 4 1)
4
1-
N,4-difenil-
1
Ln-~Lran-2 il) il)-5-(4
difenil-lH rrol 3 (26}
1-N,4-
e a 5- 4-
1
o
62/93
fluorofenil)-1-(2 ((2R,4R)-4
-2 1-N,4-difenil
1) foram ...,._._, ....... "idas através de uma
obtidos
número de
descritas
estereosse
em
estado da
onde os i
ividade
Os
até
(26 e
sào chave de
cica ( 41) .
na síntese
da atorvastatina
• 9 - da 1- [ ( R) ((S)-2,2-dimeti
dioxolan-4-il)-3-hidroxi-5-oxo-hexil]-5-(4-fluor-
s
com
fenil)-2-
carboxamida (13
.li, 9
-1- 2,2-dimetil-1,
icloexi
uma
o
1-N,4-difenil- 3-
almente, tratamento
4-ila} -o na
borana l}
ratura de a
para do de
,3-
da
11
um o horas,
hora. Na , a
em de
78ºC, e ( 4-fl ) - i
1-(3 1 -N,4-difenil 1 rrol 3-carboxamida é
lentamente durante um de o a 8
o
63/93
horas, lmente 2 horas, tendo como .final a
1-[ R -6- (S)-2 1 2-dimetil 1,3 4-il)-3-hidroxi-5-
oxo-hexil 5-(4-fluor-fenil)-2-1sot,r10011-N,4-difenil-1H
no es
-3-carboxamida (13)
IX:
+
11
ltar
uma
:08
IX) .
50 a 85 ,
idos são
(63 de rendimento
ividade) . disso,
i
acetato de (S)-2
não emprega o
1,2,2-tr feniletila, qual
um to elevado, bem como não uti za
in nem di (alto custo) . Estes rês
são utilizados nas aldólicas
descritas no estado da técnica. Cabe ainda mencionar que a
10
o
64/93
descrita na 9 da já a
de todos os carbonos da estrutura da atorvastatina
e, a do (13), apenas mais 5 s
reacionais fornecem a atorvastatina cálcica 4 , ao passo
que no
para
da técnica são necessárias ma s 7
da atorvastatina cálcica.
ras
~~·~~ .• ita emprega
•
(14)
da
a da
de menor custo,
esca
1- ( ) - ,
,5-di 1)-
1-N,4-di
ist na
[(R)-6-( s -
s
l
as descritas Narasaka, K.; Pai, F.
Tetrahedron 1984, 40, 2233 e Chen, K. M.;
E.; Prasad, K.;
1987, 28, 155 (0,8
velmente 1, l
M. J. Tetrahedron
lente a
de
2,0
e
G.
em uma
5
15
20
65/93
faixa de de -9SºC a -5°C, preferivelmente -
78°C, durante um de 2 horas a 1 O horas 1
THF e metanol) , fornecendo como -6-
((S -2,2-dimeti 1,
4
• Etapa
1 -2
( 4
res
-il) 3,
1-N,4-difenil-
X) ,
que a
na fa
uma
.._,.,....._ vn..o.ç;,,...,_._l) -5-
3-
14
87%, d.e.>95:5
sômero ado 1,3-
da 5-{4 luoro 1
1 4 ?S)-3,5,7,8-tet il - H-
{15}
11 consiste na de se ácida (HCl
lN e ou da 1-((3R,5R)-6-((S)-2, -dimetil-
1,3-dioxolan-4- 1)-3,5-di exil)-5-(4-fluorofeni -2-
1-N,4-difenil- rrol-
como a 5-(4-fluorofenil)-2-
(14), tendo
1-N,4-difenil-
5
15
20
66/93
1- ( il)-
carboxamida 15) XI). A
11 é conduzida em uma faixa de
50 lmente 25°C, durante um
rrol-3-
da referida
de -1 ºC a
de 2 a 8
lmente 4 horas. A re 5-(4-
f luorofenil 1 4-difenil-1 (( , , ,
tet rrol 3
reacional s sem
obt al
THF, 25
ltar que a 11
fornece rendimento na faixa de
pre 94 .
• 12 da 1- 2-( 4R) 4,6-
ran-2-il)et 1 5- 4
f luorofenil 1-N,4-di -3-
26
A 12 ste na de cl da 5- 4
(etanol
5 20%,
N(H)Ph
Cabe
67 /93
-N,4-difenil-1-((3R,7S)-3,5,7,8-
}- rrol- 15) com
de sódio (Na em suaves
na de 3:1 e NaOH na faixa de 1
ivelmente 5 ), fornecendo como
tetraidro-2 ran-2
-N,4
XI ) . A
em uma faixa de
O durante um
NaOH 5%
1 h, O ºC
ressaltar que a da ref e
a - 2-
-2
12
15 fornece um na de
Deste a 1 (2 4,6-
-il)etil)-5-(4-
,4-difen 1- rrol-3-carboxamida 26
obtida com um global na faixa de
20 15% a 25%, 22,3%.
5
10
15
•
68/93
13 da
( ( 4 4-hidroxi-6-oxotet
il)etil -2
carboxamida 1)
A 1 consi
, -di
na
5-(4-fluorofenil) 1-(2
ran-2-
1
da
5-(4-fluorofenil)-2-1sopro1p -N,4-di 1- rrol-3-
carboxamida
fornecendo como
4 6-oxotet
N,4-difenil
na presença de excesso de dióxido de
ativado ( 10 a 2
15 lentes e ano,
a 5-(4-fluorofenil 1-(2- (2R,4R)-
-il etil -2-i
31
1-
XIII . A
da referida conauzida em uma fa ae
de OºC a 40 a 5 , durante
um de 24 a 56 horas, preferivelmente 4 horas.
XIII:
Mn02 (15 eq) , CH2Cl2
25 4811
Cabe a
fornece um na faixa de 7 a
3
98 ,
5
o
69/93
95%.
• da atorvastatina cálcica (41)
A 14 consiste no tratamento da 5-(4-
fluorofenil)-1-(2 (( 4 -4-hidroxi-6-oxotetraidro-2H-
-i )etil)-2 -N,4-difenil- 1-3-
carboxamida (31) com hidróxido de sódio 10% na presença de
MeOH em uma faixa de de 45°C a 65°C,
lmente 55°C, durante um de 4 minutos a 3
horas, 1 hora, do tratamento do
resultante com acetato de cálcio em urna ixa de
40ºC a 60°C, preferivelmente ºC, durante
um pe de 4 o minutos a 3 horas, pre
fornecendo como a atorvastatina
cálcica (4 ) .
Cabe
fornece um
1) NaOH,
MeOH, 55 ºC, 1
ressaltar que a
rendimento na
da referida
faixa de 85%
preferivel~ente 92%. Deste modo, atorvastatina
2
14
a 95%,
lcica
5
o
20
( 41) foi obt 12
70/93
com um rendimento
rivelmente 19,5%.
l na
faixa de 15% a 22% 1
Adicionalmente, a trata dos
1-[(R} 6- (S -2,2-dimeti 1,3-dioxolan-4-il)-3-
hidroxi-5-oxo-hexil] 5-(4-fluor-feni )-2 -N,4-
difenil rrol-3-carboxamida 13) / - ( (
,2-dimet 1-1,3-dioxolan-4-i ,5-diidroxiexil
-6- ( ( s) -
( 4-
f luorofeni
carboxamida
f eni - - { I' , 7,
1 ) , os
atorvastat
Além
Ademais, a
obt através
atorvastatina cálcica da
A presente
3-
-N,4
do
rata da atorvastatina
de
trata ainda de um método para a
de uma estatina (por sinvastatina,
lovastatina, ina, rosuvastatina ou ina)
71/93
e seus intermediários.
Uma vez que outras estatinas ilham a mesma
cadeia lateral da atorvastatina, o processo para obt
de atorvastatina cálcica da ser
5 estendido para outras estatinas, conforme será descrito a
• Na II
com uma
10 lentamente do I:
R +
X=
1 Y=
R ter um número ibi
como, por
R=
R= R= R= R=
20 ser a ou ser diferente de
72/93
e (com n variando de a
H, anel aromático maneira
Ar) heteroaromático (hetAr di
aromát ou
Ar= HetAr=
F, X= S
• de Narazaka
Na da 2 o III é reduzido de
maneira diastereosseletiva uma a
10 alcoxiborana e tetraidreto de boro para fornecer o
IV:
IV
X= , CH
Y= , CH
ter um l
por
73/93
R=
R= R= R= R=
a ) ou ser di
(com n 1 a
repre
i
ou
Ar- HetAr-
F, X= S
1 • de hidrólise
3
para a do
V
R ter um número mui to de possibilidades, tal
como, por
R=Ar,
R=
Ar:..
e
e
o •
A
R=
a
H ou
H,
Ar) ou
HetAr=
F,
V
o
15 V
onde: X=Y
74 93
R=
ou
com n variando
X= S
de
VI:
R=
ser diferente de
1 10)
de maneira
es
a cl
metal ra
VI
75 93
't= , CH
R ter um nümero muito de possibilidades, tal
como, por
R=
R= R= R= R=
ou ser de
e H ou com n de 1 )
de
Ar
o
'Ar= HetAr=
X= S
• 1 de
A da 5 a uma
15 seletiva do VI na presença de excesso de oxidante
at para fornecer o VII:
VI VII
onde X=Y
X= , CH
, CH
ter
R=
R= R=
• 6 -
Na da
10 com uma base, e em
76/93
mu.i to tal
de
R= R=
da estatina
6 o composto VII obtido é tratado
o sal resultante é tratado com
um sal de cálcio para fornecer uma estatina VI I):
2 VII
5 Y=
um muito poss l ,
como,
5
10
15
20
R=
R=
Adiciona
obtidos
R=
são util zados como
uma estatina da
Além disso, a
ditos intermediários nas
de uma estatina da
Ademais, a presente
77 93
R=
obtidas através do processo para a
da
Embora tenham
da
aqui apre~ClH.Q\~U~
no
expre
ementes que
sido most
mesma
1,
R
t dos
e 3, os qua s
método para a
trata do uso dos
e 4 do para a
trata das estatinas
de uma estatina
apenas modalidades
endido que s
por um
da mesma forma para
dentro do escopo da
r os mesmos resultados estão
de elementos de
uma
78/93
descri ta por outros são também totalmente
s.
ilustrada a
que não devem ser cons
r por diversos
limita ti vos da
5 mesma.
20
com
para a
(2). A uma mistura
1) , O equ
g, 2 mol foi
g, 4 mmol) .
mant
, sendo moni
lentamente a
• A mistura
(2x 500 mL) e
. A fase foi
e então concentrada sob
4
4-metil- -oxo-N- 2) como amarelo
viscoso em
p.e. = 261-2
7,0 Hz, 6H ;
de rendimento ( 30,0 g) na forma pura.
. RMN (250 MHz, ó 1,0 d, =
,77-2,83 (m, lH), 3,61 (s, 2H; 7,0 t, J
8,1 Hz, lH}; 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 8,1 Hz,
79/93
2H}; 10, (s, lH} (FIGURA 1). RMN ( 62 MHz, i5
17,5; 40,3; 49,4; 118,9; 123,3; 128,6; 138,8; 165,1; 208,2
FIGURA 2 .
Procedimento para a da 2-
5 benzilideno-4-rnetil-3-oxo-N-feni de
20
Uma mistura da 4-rnet
g,
alde
f eni
;
,
em
lH ; i
7, SH ; 9, 6
1 Q
g, 96 mmol, 20 mol
( 1 ) ,
secagem alto
iaen,o-4-rneti - -oxo-N
( 132, 8 g). P.f. = 1 -1
{d,
8,0 Hz, ;
( , lH) (FIGURA
H '
-7,4
• RMN
,2 ) ,
; , 6-
, 5 z,
ó 18,3; 36,0; 21, 1; 124, 2; 128, 3; 129, i 130, ;
32, 7; 135, 1; 36,0;
fluorofenil)-2-oxo-1
f eni
benziiideno-4-rnetil-
37,3; 140,2; 165,3; 202,8
para a
4-methil
da
FIGURA 4
2- 2- 4-
de Stetter) . Urna stura da 2
3
5
10
5
20
80/93
; 100, O g; 341 mmol , brometo de 3-etil-5- (2-
hidroxietil) 4-metil-3-tiazolio (0,2 lente; 17, 1 g;
68,2 mmol
e 4-f
foi
horas).
oxo-N-
em
ô 1 92
2,83-2,94
Hz, lH) ;
10,18 (s,
de
(d,
6,97
lH)
ilamina ( , O ente; 48 ; 341 mmol)
(1,05 lente; 44,2 g; 358 mmol)
sob atmosfera de a e sob
A
a
monitorada
até consumo da
a mi
4 hora
1
por
1)-2-oxo-l i
durante um
P. . -2 o 9
rendimento o ,7 g . RMN
6, Hz, ) ; d, J Hz, 3H ;
lH); 4,87 d, J= 1 Hz, lH ; ,42 (d, J 1
,40 12H); 8,1 d, J = 8,2 Hz, ) ;
(FIGURA 5 . RMN (62,5 MHz, ó
18,l; 18,6; 40,9; 54,1; 64,1; 115,4; 120,6; 124, ; 128,0;
8,8; 129,4; 131,5; 132,l; 132,2; 135,2; 136,7;
1 ,4; 209,6 (FIGURA 6).
65, ;
81/93
para a obt - 4-
)-1-(3-hi lJ-2 -di l
1 de Pall-Knorr) . A uma
-oxo-1 -4 I -
{ 4) (20,0 g; 47, 1,
1 , 1 g; 1, ; 11
em F ( 1 : { o mL
catal tica de ácido ico (o, ; ,5 mmol;
20 mol ) e a mistura foi mantida sob refluxo durante 48 h
10 com azeot de à temoer
ambiente e a foi extraida com acetato de et 3 X
00 . o (5) foi obtido na forma de um sólido
branco recristali em i % de
16,3 g). Uma amostra analítica do 5
15 foi ficada por coluna fica
8:2 RMN 250 MHz, ó 1,53 d, J 7, ;
2H}; ,46-3,61 3H); 3~, 99 H ;
2H ; , s, lH); 6,95 ,21 14H) FIGURA
, õ 21,7; 26,1; 34, ; , ; 5 , ; , ;
11 I ; 1,8; 3,5; 126, 128,0; f ; , ;
1 , 4; f i 1 , 2; 134,6; 138,3; 14 1 4; I ; 64,
FIGURA
para a da (4
fluorofenil)-2- 1-1-(3 )-N,4-difenil-lH-
82/93
rrol- rboxamida (6) de de Swern}. A
uma de cloreto de oxalila (5,0 g; 9, mmol; t 2
em 50 anidro atmosfera de
-50 adiei se 4,
65, ; lentes) . 20
adicionou-se a (5-(4-fluorofenila)-1-(3
4 fenil-1 rrol 3-carboxamida ;
2, ; 1 o ) dissolvido em
mistura reacional foi mantida a 50 por 1 hora
adicionou-se ( 18 , 4 mL ; 13 1 , 2 mmo 1 ; 4 , O entes)
lentamente. A foi mantida durante mais 1 hora a
ambiente e extra com acetato de etila 3 x
100 A 5- 4-fluorofenil)-2-i -1-
,4-difenil rro -3-carboxamida { 6) foi ficada por
15
forma de ido branco em 8 4
Uma lít foi
e
: . RMN MHz, ó 1,5 (d, J 7, 6H ;
o 2, ( , Hz; 2H) ; 3,61 nt, J , H) ;
4, 5 I ; 2H); 6,85 (s, lH ; , 9 , ;
9,58 lH) • 62,5 MHz, ô 2 . , 1; 4 r ,
44, 5; 11 , ; 119,8; 1 1, 9; 123,6; 126, ; 1 , 1; f ;
128,3; 12 1 9; 130,5; 133,2; 133,4; 134,7; 1 , ; ;
83/93
160,7; 202,2.
~~~l:.2__§: Procedimento para a
de dimetila (8). A uma mistura de
g; 223 mmol) em metanol anidro
do ( -malato
(-)-málico (30,0
300 mL) foi adicionado
5 quantidade catalitica de ácido sulfórico (5 mL). A
resultante foi mantida sob refluxo durante 24 horas.
Dest lou-se o metanol até obter um volume final de
o
50 mL. Adicionou-se à mistura
saturada de até
com acetato de etila
etada e seca com
8 (100 mL . Ext
( 3 :x: 2 O O mL ) . A f a
anidro.
a
em rotatório (40 /80 mbar) e
o solvente
solvente
remanescente foi em bomba de alto 3
8 horas. O -malato de la ( ) fo obtido
5 em 91 ,8 g) como um óleo amare 1 o
qua
RMN ( 2 50 MHz, ó ,23 (t,
sem pur f icél.Lou
7,2 Hz, ;
(t, J = 7, Hz, 3H), 2,73-2,90 (m, 2H); 3,31 (s, lH); 4, 3
(q, J 7,2 Hz, 2H); 4,30 (q, J= ,2 Hz, 2H); 4,49 (t, J
20 4, 75 Hz, H). RMN (62, 5 MHz, ô 3, 9 (2C); 38, 6;
60,7; 61,7; 67,1; 170,3; 73,2.
~~~l:.2.~: Procedimento para a do acetato de
-metil 2-(2,2-dimetil-1, 4-ila) ( 0) . A uma
de -malato de ila (8) (1,0 e;
5
1
20
30,0 g;
atmosfera
minutos.
minutos
mol )
bomba
84/93
185,1 mmol) em 'rHF anidro (200 mL a 20 sob
de foi adicionado 1 ( 1, 05
; 6,5 mL; 165 mmol) lentamente durante 25
A foi mant sob
2 até cessar a
reacional foi reduzida para
por 1 a
uma z, 7,
mL
durante 30
A
1 a
seguida,
mmo l ; O , 3 O 5 g; 5
1
, na
o iduo foi
dissolvido em uma stura (70 mL}
70
cata í tica de
durante 4 horas
adicionou-
1 3 g) e
ura ambiente. A
extra com acetato de et la 3 X 70 mL e o res
6 mbar .
ila) (10)
sob pressão reduzida p. e. 74
o -me til 2- 2, -dimeti -1,3-dioxolan-4-
obtido na forma de um 1 incolor em 75%
85/93
de rendimento (24,1 g; 138,8 mmol) . RMN 2 MHz,
ó 1, 5 s, ; 1, 41 (s, 3H); 2, J "" , ; 7,5
Hz; 1H ; 2, J 15,0 Hz; 7,5 Hz, lH); 3, (dd J
,O ; 7, Hz; lH); ,70 ( S 1 3H); 4, 5 ( Hz;
7, H ; 4,47 J = 7, Hz; lH RMN
MHz, 5,4; 2 6, 8; 8,7; 1,7; 69, ; f ; 1 , 2;
1 , . para a 1- ,2-
4-ila) -o na { 11) . A uma
10 do -metil 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila) {10 (22,0
15
o
g; 12 5 , 6 mmo 1 ; 1 , O
162, 6 mmol; 1, 3
e Me { OMe) NH.
) em THF {200 mL) a -10
5, g;
foi
adicionada lentamente uma
( 168 mL; 504 mmol; 4, O
de 3M em THF
lentes) durante 5 minutos.
1 h de a -5 a mistura mantida sob
8 a ratura ambiente. A
etila X o
submet sob pressão redu ida
-dimetil 1,3-d 4-i
1 na forma um
92% de (18 g; 115 mol) . RMN
ó 1,34 ( , ) ; , o (s, 3H); 2,19 (s, 3H); , dd,
7, H 7,0 Hz, lH) ; 2,89 dd, J = 17,5 ; 6, z; ;
3,53 dd, 7,5 Hz; 6,7 Hz; lH) ; 4,17 (dd, J 7,5 Hz;
1
86/93
6,7 Hz; lH; 4,4
62,
; J = 6, 7 Hz; lH) (FIGURA 9). RMN
ó 2 ,3; 26,8; 30, ; 47,7; 69,3; 7 ,6;
1 I 7 i 06, 2 (FIGURA 10).
Procedimento para a obt"""""Q"'
1,3-dioxolan-4-i )
5-(4-fluor-fenil}-2- 1 4-difenil-
i
mmol; 2, O
O atmosfera de
9,5
aldólica). A uma s
,3-dioxolan-4-ila)propan-2-ona
valentes) em
a foi
; 4 4 mmo 1 ; 4 , O
t ilamina ( 10, 8 mL; 7
durante 1 hora a , para ge enolato
este a a
-1-(
(5, o g;
O mL) foi
boro
h 7 e,
metano (40 mL) e
foi sob
resíduo foi pu ficado por recri
1- (
-1
g;
O mL) sob
a
e logo
mmol; 4,5
boro.
1-lH-
A 1 ( ( -6- ( ( -2,2-dimeti -1,3-
87/93
dioxolan-4 i )-3-hidroxi l]-5-(4-fluor-fenil)-2-
4-difenil- rrol (13) foi
obtida como um sólido branco cristalino em rendimento de
79% { 5, 3 g) • Uma amostra anal ica foi ficada por
5 coluna de ílica ato : 3) • RMN
(250 MHz, ó 1,37 (s, 3H); 1,46 (s, 3H); 1,50-1,63
2H) ; 1,7 I' o 1 8 = 7,0 ; 6H
2,03 ) i (dd, J 15, Hz; 6, Hz; lH}; ( ,
lH); t, J 7, ; ; ; 3, ,96
1 2H ; 4, -4, 3 ; 6, 3H, 7,48
1 o Hz, ó 1,8;
, o; 6,6 f ; , 1; 4 ;
7 , 6; o , ; 11 I ; 11 , i , ; f : , 6;
; , 9; ; ; ; , 4; 1 •* , I f f '
, ; , 4; f ; ) . de
13, H . da 1
( { -6-( S -2, -dimet 1, -3,5-
1) 1 4 1-lH-
20 (14) de Naraza ) . A uma
da 1-[ ( -6- -2,2-dimet 1-1,3-dioxolan-4-il)-3-
hidroxi-5 ] -5- ( 4 f enil -2 1- 4-
difenil-1 13 5, o g, mmol) em
( 4: 1) { 50 mL) sob atmosfera de a -7
adicionou-se
resíduo
88/93
o (OMe) ( 1, rnL; 8,8
40 ,
g; 1, e) a mistura
por
rnL) .
h. A
) ,
durante
extraida com acetato de etila
ficado por coluna
rnrnol; 1,1
cionou-se
foi
,
60 mL e o
de
8:2). A 1 ((3R,5R) 6-((S)-2, -dirneti -
10 dioxolan-4- 1 -3,5-diidroxiexil)-5-(4- -2-
1
3-carboxamida { 4 4-difenil-l
na forma de um viscoso incolor em 87
foi
de
rendimento 4,2 g; 6,9 mmol}. O
na reacronal sem
(2 MHz, ó 0,98 , 2H), 1,29-1,41
) , , 6 d, 7,2 Hz, 6H), 3,39
3 , 9.3:-4., 1 4H 80
14) foi
8H) , 1,
lH), 3,6
RMN
lH},
6
(m, 14 (FIGURA 1 RMN (62, MH , ó f Í 2, 1;
25, ; I ; 6,8; 9,9; 40,5; 41,4; 4 ,9; 69, ; I ;
, 2; 8 f ; r 4; 1 ,6; 1 6, ; 1 ,4 ;
,6; 12 ,7; ,9; 128,8; 128,9; 1 0,6; 13 ,4;
3 , 1;
14
H) •
f ; f i
de alta
41,6; 1 ,4; 163,4; 1
61 ,3234
, 1;
, 5;
f 5;
FIGURA
fluorofenil)-2-isoprop
aiaroxioctil)
8 93
para a
l-N,4-difenil-1-
-3-carboxamida
da 5-(4-
7S -3,5,7,8
(15) . A uma
da
5 i ) -3, 5-di
1-(( 5R) -6- ( ( S -2 1 2 '-'-'""'=
-5- 4- 4-
10
20
THF (40 mL a 2
( 6, 4 mL) • A mi
um
, 4 g; , 1 mmol) .
,78 2H),
4H
, 7-3,45
4
1,
( 4, 0 g, 6, 5 mmol) em
aquosa de HCl (lN)
foi mantida
X 7 A (4
-1 ( I f 7 f 8
(1
50 MH ,
d,
3,65
(m, 4H, 7,02-7, 14H) {FIGURA 5}. RMN
), 3,78-4, o
{62,5 MHz,
ô 22, ; 27,6; 30,7; 40, ; ,9; 42,2; 4 ,4; 4 ,9;
67,8; ,9; 68,; 70,0; 116,l; 18,0; 12 ,4; 2 ,3; 25,1;
12 8; 128,8; 129,6; 130,2; 134,6; 134,8; 136,3; 139,0;
39,8; 161,8; 165,7; 169,5 FIGURA 16 . Massa de alta
ÇOV4~yQV: 575,2921 + H) •
5
10
15
o
90/93
para a
( { 2 ran-2-il
4-difenil
( 6 . A uma sol da 5- ( 4-
i
3-
da 1 2-
4
l -2-
1
rrol-3-carboxamida (15) (3,1 g,
a em etanol (50 mL
lentamente uma s de NaI (3, 4 g; 1 , mmol; 1 o
) e NaOH (11 mg; 0,27 mmol; 5 mol em 16 mL de
A reacional foi mantida sob t por 1
hora a . Adicionou-se saturada de 50
A mistura foi extraída com acetato de etila {3 x O mL . A
1- 2-(( 4 -4,6-dihidroxitetraidro- ran-2- 1 et 1 5
( 4- )-2-i 1- 4-difenil- rrol-3-
foi obtida na forma de um
incolor em de rendimento ( 2' g; 4,7 mmol .
( 6 n"a
Uma amostra analítica
por ca de síl ca
3: o MHz, ó 1,
6H}, 1, 1,93 6H) , , 15 (d, 1 7 Hz, f t 46- , 60
lH), , 8 3,94 ; 4,00-4,26 3H), J
7,5 Hz, lH), 5,19 (s, lH) , 6,88 (s, lH), 6, 5-7, 1
(FIGURA 17 . RMN (62,5 MHz, ó 21,6; 2 f ; 26, l;
91/93
35,0; 37,4; 37,7; 41,4; 92,6; 1 5,2; 115,3; 115,5; 119,6;
121,8; 123,6; 26, 5; 128, 3; 128, 6; 28, ; 1 0,4; 1 3,0;
133,1;
alta
4,; l 8,; 141 ; 165,0 (FIGURA 18 Massa de
4 , M+H + H) •
obt da 5 (4
1 - - idro-2H-
-i )etil}-2 1 ,4-difenil
carboxamida 31) (lactona da atorvastatina . A uma
10 da 1- 2- ( ( 4 -4, 6-dihidroxitetra ran-2-
il)etil)-5- 4-fluorofenil)-2 1 4-di -lH-
rrol-3-carboxamida (26 (lactol da atorvastatina) (2,2 g,
3,9 mmol) em
g; 8 r mmol; 15 to
(15 mL} adicionou-se
entes . A
ativado (5,1
foi mantida
5 sob durante 8 horas a temperatura amb A
5-(4-
idro-2H-
20
mistura rada e o solvente
f luorofeni:l
1
carboxamida (lactona da
de rendimento (2, g)
em
ino
recrista
[a]
ó 1,49-
2,89 (s,
3
em
2 , 00 1,
); 1,58-1,
OH); 3,4 -3,
p. '
• RMN (2 MHz,
4H); 2,48-2,6
1H); 3, 95-4, 24
(m, 2H i
3H ;
5
o
92 93
4,48-4,56 lH); 6,91 (s, lH, NH
(FIGURA 19) . RMN (62,5 MHz,
35,5; 37,1; 38,4; 40,7; 62,2; 73, ;
119,8; 122,0; 123,8;
128,8; I ; , 1;
l 1 o; 169,8 (FIGURA
atorvastatina
-1
ran-2
carboxamida
1 o g, ,6 mmol) em
NaOH 10 até
sob
(conforme
do
destilada onizada
12
1
) . I
6;
4
l
;
127,8;
38, ;
A uma
inL , metanol
as
; 6,99-7,21 4)
ó 21,7; 22,0; 26,l;
1 5,4; 1 5, 6; 115,7;
127,9; 128,3; 128,7;
4 , 2; 60, ; 164,3;
a
5 (4-
O mL) de
a etila ( 100 mL) .
lavada com acetato la 2 50 mL) A fase aquosa foi
foi para 8, através da de
. A aquosa de HCl lN) e foi então
mistura resultante foi tratada com uma
de monoidratado {0,35 g;
lente) em destilada
5
de acetato
1,98 mmol; 0,55
93/93
a • A foi sob durante
foi lentamente res durante 4
horas. (31) foi lt
:1 . A atorvastatina 1
5 na um sólido branco amorfo em
1,9 em
durante 24 horas. -2, . f ,
• RMN O MHz, (j 1, 1-1, 68 4 ; 4
= I Hz; 6H); 1,76-2,11 (m, 2H); 3,19-4,1 H ;
l 6,85- / 14H); 9, 77 s, lH) (FIGURA 21 . 62,
MHz, 6 21,7; 26,4; 29,7; 34,2; 39,4; 41,0; 42,7;
67,8; 115,2; 116,9; 120,3; 122,1; 124,0; 12 ,9; 125, ;
127,7; 128,4; 129,7; 133,5; 135,1; 137,8; 38,0; 138,6;
161,6; 1 ,5; 168,3. IV 3418; 3062; 6 ; 3;
15 22 ; l ; 6 ; 1 8; 1480; 911 {FIGURA
5
1/33
REJ:VJ.:NDJ:CAÇÕES
para a de atorvastat cálcica
caracterizado
o
Condensar
(2 obtido
l
fato de
il-3-oxo
r as
de
na presença de
4-metil 3-oxo-N-feni
4-metil-3-oxo-N-
a) com
;
para fornecer o
de
o 2-benzi ideno-4
10 metil ( 3) ;
15
o o 2-benzilideno-4-met 1-3-oxo-N-
f eni (3) obtido na etapa com 4-f lúor-
benzaldeído na presença de um catalisador e uma para
-oxo-1 fornecer 2 -(4-
feniletil)-4-metil-3-oxo-N-feni
d Tratar o 2-[2-(4-fluoro
-met l~.,,.,,3 . .,.,oxo-N-
1
fornecer o to
l]-2 l-N,4-di
5) ;
de
-1-
mane ra
rboxamida
seletiva
( 5)
l] -i
obtido
o
4
1-
na
4) ;
l -oxo-1-
um
1-
5- {
f enil-
(d) na
10
15
o
2/33
presença de cloreto de oxalila, dimetil sul
trietilamina para fornecer 5- 4-
na
e
1- - 1)-N,4-difenil- r
} ;
Esteri )-málico (7)
de um catalisador para fornecer
ila ( 8 ;
Reduz
(f) de maneira
"º'~·· 4 para fornecer um
S)-malato de dimeti
osseletiva emp
éster (9), o qual é
8
diretamente na de cetali com
na presença de um catalisador
e
S}
ido
2,2
para
fornecer o ( s) 1 2 (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-
-i o ;
{h} r composto (S)-met 2-{ , -dimeti -1,
0) obt na g) para
- 2, 'l-
-o na ) ;
o ( s) 1-( r 2 1 3
1 na et h
dicicloexi borana s o me 1 e
adi lentamente o 5-( -2
1- 1)-N,4-difenil- rrol-
carboxamida (6) na (e) para fornecer o
3 3
1-[ R)-6-((S)-2,2-dimetil 1,3-dioxolan-4 il)-3-
hidroxi-5-oxo-hexilJ 5-(4 fluor-fenil)-2-i -N,4
difenil- rrol ( 13) ;
( j ) Reduzir o o 1- [ (R) -6- ( (S) -2, 2 i -1,3-
5 dioxolan-4-i } - 5-oxo-hexil]-5 (4 f luor- -2-
,4-difenil 1 rrol-3-carboxamida ido
na de mane ra selet
para fornecer o
2, -i
-N,4-di r
4 ;
o ( ( 3R, I 1
l} 3,5-diidroxiexi 1
1 3-
15 na em me ácido para fornecer o -(4-
difeni
20 carboxamida
2
-2- 1-N,4 fen 1-1-{{
carboxamida
5- 4 f luorofeni
f I t
7S) -3, , 7, 8-tetra 1)-
15
para
obtido na com de
rn=ro, 0 r o composto 1- {2- 2R, 4 -4, 6-
ran-2-il) etil) -5- ( 4-fluorofenil -
,4-difenil- rrol-3-carboxamida (26);
(n) Oxidar de maneira seletiva o 1-(2- 4R}-
4/33
4, idro- ran-2-il)etil)-5-(4
fluorofenil)-2 1-N,4-difenil- rrol-3-
carboxamida (26) obtido na na presença de
excesso de ativado para fornecer o 5 (4
5 fluorofenil -1- 2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetraidro-2H-
-il etil)-2-i<:>,-.1'"\Y"rvr'~ 1-N, 4-d fenil rrol-3
) ;
5-(4 fluorofeni )- - 4
l)
, 4 ( 31)
(n hidróxido
h--- -~·
do 1
rnece:i::: ~atorvastat ina, cálcica ( 4
acordo com a re , caracterizado
anil
a uma
ut l.1.;;.e<v.a
Q,8
de 1,
. Processo de acordo com a reivindi~~~~~
20 pelo de catalisador util zado na
a é NaOH na faixa de 0,5 a 20 mol ,
mol .
4. Processo, de acordo com a
da
o
1, caracter:izado
da
lmente 2
1, caracterizado
pelo fato de que a da (a) é feita com
de metanol .
. Processo, de acordo com a
de que o
(2)
5
6. Proce
fato de que a
faixa de
135°C, durante um
5
1, caracterizado
4-metil-3-oxo-N
( a)
l, caracterizado
a é condu da em uma
60 e, ferivelmente a
de 12 horas a 24 horas,
O preferivelmente 16 horas.
7. Processo, de acordo com a
"pe1o fato de
na de 8
da
a 95%,
8. Processo, de acordo com a reivindica
a da a
sob refluxo em hexano e azeot
1 . Processo, de acordo com a
l, caracterizado
(a} fornece um
, caracterizado
é 1 zada na
1,
5
o
5
2Ó
33
caracterizado pe1o fato de que os catalisadores utilizados
na da (b) são
a 40 mol%,
faixa de 5 mel% a 40 mel ,
na faixa de 5 mol%
de 20 mol% e ácido acético na
de 20 mel .
12. Processo, de acordo com a 1,
-benzilideno-4-caracterizado fato de que
-oxo-N-
b
com
caracterizado
durante um
4
14.
caracterizado
fornece um x;:endimento
de 93 .
15. Processo, de acordo com
caracterizado pe1o de que 4
da
com hexano a 60 e,
, lt
1
de
a
( )
1,
b)
1,
é
utilizado na (c) em uma idade de 0,9
a 2,0 lmente 1,05
6. Processo 1 de acordo com a 1,
o
15
20
7/33
caracterizado fato de que a da
izada na ausência de solventes.
f de acordo com a
caracterizado fato de a da
conduzida em uma faixa de ratura de 60°
75°C durante um periodo de 1
horas.
de acordo com a re
é
é
ºC,
1,
caracterizado pel.o fato de que o catalisador utilizado na
da
-metil-3-
19. Processo,
(e é brometo de 3-eti -5-{ -hidroxiet
a uma de 10 mol a 30 mol ,
20 mol%.
de acordo com a 1,
caracterizado pél.o fàto de a base ut li zada na
é
f
1.
caracterizado
de acordo com a
~fat.o lamina
} em uma idade
lmente 1,0
de acordo
fato de
com
que
a
o
-2-oxo- il] 4-met l 3-oxo-N-
(4} obtido na
recristalizado em
da
etanol,
2- (4
é
n-butanol,
10
15
20
8 3
lmente
Proce , de acordo com a rei
caracterizado fato de que a
1
um
7
l::'roc:e:sso, de acordo com
2, caracteri.zado
b) e (e)
na
quer uma da
fato de que
um
faixa de 5 a 65%, preferivelmente , 4 •
24. Processo, de acordo com a re
60
caracterizado pe1o fato de que o 3-amino-1-~r~.~~
das
na
1,
é
utilizado na da (d) em uma idade na faixa
de 1,0 a 3,0 lentes,
25. Processo, de acordo com a reivindi
caracterizado fato de que o catal
da co
4 ,pre 20 mol . , de acordo com a ,
caracteri.zado fato de que a
real zada de uma mi tura l: l de
27. de acordo com a re f
caracterizado fato de que a da d é
1
20
3
realizada com azeot de
28. Processo, de acordo com a
oaraoterizado fato de que a
processada durante um de 24
48 horas.
29. Processo, de
caracterizado
caracterizado
caracterizado
,4-di
acordo com
fato de que
um
acordo com
de que a
com
a
fato que, na
a
na
(4 fluorofen l )-
1 rrol-3
da
horas
faixa
é M'-"~L.""'""'-!·"-·'' ... '-''-! ... em diclor..ometano
cloreto oxalila e dimeti su fóxido.
32. de com a re
caracterizado fato de a da
a 56
5
1,
(d é
horas,
1,
d
1,
ra sub-
é a uma tura de -78°C a 40°C,
rivelmente -50 / durante um de O, 3 horas,
1 hora.
. Processo, de acordo com quer uma das rei
5
10
15
10/33
1, 30 ou 31, caracterizado fato de que, na
triet lamina é adicionada lentamente
obt
difenil- ( 6} •
34. de acordo a
caracterizado pe1o fato de que
fornece um
35. Processo,
rendimento na
84 .
de acordo
faixa
com a
pa
de
re
da
60
mistura
fornecer o
a
)-N,4-
1,
(e)
90 f
1,
caracterizado pe1o fato de que o catalisador utilizado na
da f é ácido sul
36. de acordo com a re 1,
caracterizado pe1o fato de que a da' ( f) é
processada sob refluxo durante um de 12 horas a 36
horas, 24 horas.
a 1,
caracterizado que
o
20 pre
de
caracterizado de que
de iva
na faixa de O, 8 a 2,0
1,
l zado na
(g) em uma
10
o
39. Processo,
caracterizado
de
11/33
1,05
de acordo
fato de que
seletiva da
com
faixa de 1 mol a 20 mol%, pre
40 Processo, de acordo com
caracterizado fato de que
a 1,
é utilizado na
em uma idade na
e 5 mol
a
a
da ( g) ocorre na pre
4 . de aco.rdo
caracterizado fato de que
na presença de acetona.
com
caracterizado de que o
da (g) é
de com
caracterizado fato de que a
em uma
50 a e durante
a 1 horas, preferivelmente 4 horas.
4. de acordo com
caracterizado pe1o fato de que o
dimetil-1,
desti .... ._...,,..,..._, sob
45. Processo, de
4-ila) (10)
reduzida.
acordo com
1
um
é
a
sOH.
~ª
de horas
re 1,
(S)-met l 2-(2,2-
ficado por
re 1,
5
1
o
12 3
caracterizado pe1o fato de que o {S -metil 2- 2,2
dimetil-1,3-dioxolan-4-ila) (10) não é ficado.
46. Processo, de acordo com a re 1,
fato de que as da (g) caracterizado
fornecem um na faixa de 60% a 80%,
lmente de 75 •
4 .
caracterizado
na
de acordo com
de que a
hidrocloreto
THF.
com
de que o
OMe)H.HCl) é ut
de
1,3 lente .
de acordo com
que o,
em uma
a re
met
a 1,
6,0 lentes, prefer
3,0
de 4, o
Processo, de acordo com
caracterizado pelo fato de que a
conduzida em uma na
a
da etapa (h
1,
é
ixa de -50ºC a 35°C,
na faixa de -lOºC a 25ºC durante
13/33
de 4 horas a 16 horas, preferivelmente 8 horas.
51. Processo, de com a
caracterizado fato a da ( h)
fornece um na ixa de 80 a 9
5
52. Processo, de com a re 1,
caracterizado que o -1-(2,2-
il-1,3-dioxolan-4- la -ona (11) é
por desti
10 53. Processo, de acordo com a
caracterizado pe1o fato de que o (S -1- ,2-
dimetil-1,3-dioxolan-4-ila (11) não é
ficado.
54. Processo, de acordo 1
15 uma das reivindivQv~~ de 35 a 5 , caracterizado fato
de que as ( g) um
na I
62,8
a 1,
20 caracterizado i f o
( S) 1 { , il 1, 4 -o na (1 ) é
tratado com cloro di 1 borana na
presença de de ratamento com triet em
uma faixa de de SOºC a 25°C, a
10
15
14/33
o durante um de 10 a 3 horas,
1 hora.
56. Processo, de acordo com a re 1,
caracterizado fato de que o meio
5ºC,
em uma fa xa de
lmente -7 ºC.
7. Processo, de acordo com
caracterizado fato de que a
f 1 1 ( 3~·uAU'l.JJ..
-90
re
do composto 5- 4
1)-N,4-difeni -lH-
-3-carboxamida (6) na da (i) é realizada
durante um
2 noras.
58. Processo,
de 30 minutos a 8 horas,
de acordo com a
caracterizado pe1o fato de a da i
fornece um na ixa 85 '
7
9. de a coroo com
caracterizado de que a
(re s f :O
na do centro este reocrel11co
4-fluorofenil) l -N, lH-
( 6) obt na ( ) para r
,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- l -3-hidroxi-5-
l]-5-(4- fenil)-2-i 1-N,4 fenil- H-
10
15
60. Processo,
caracterizado
li<:.e<YV'.;;;>
faixa de
caracterizado
0,8
de
f 1
de
1 3
(13) •
acordo com a 1,
fato de que
da em uma
lente a ,
lente.
acordo com a
fato de que a da (j
realizada na presença de uma mistura 4:1 de THF e metanol.
62. Processo, de acordo com
caracterizado pe1o fato de que a
em uma faixa de
a re
da
1,
é
de -95ºC a -SºC,
pre -78ºC, durante um periodo de 2 horas a 10
horas, 4 noras.
63. Processo, de acordo com
caracterizado pe1o fato de que a
rendiment:c na faixa
a re
de
da
60
1,
l 33
ocorre na presença de HCl lN e uma ou
uma mistura
66.
caracteri.zado fato de (1)
5 conduz em uma faixa 10 a Oº I
ivelmente 2 um a 8
horas, 4 horas.
67. Processo, de acordo com rei vi 1,
caracteri.zado pelo fato de que a da ( 1)
o fornece um rendimento na faixa de a 97 ,
94 . bt:!. !:'recesso, cte acordo com a re 1,
caracteri.zado pe1o fato de que a da etapa
ocorre na presença de na de : 1 e de
15 NaOH na faixa de 1 a 20 I lmente 5 .
69. Processo, de acordo com a 1,
conduzida -20 a
30 a
o
70. de
caracterizado pelo de que da
um na faixa de 5 a 95 ,
88 .
17/
71. Processo, de acordo com
de 1 a 70, caracterizado
as
5 22,
10
5
20
72. Processo,
caracterizado
da n
aaracter:izado
4.
caracter:izado
condu
75.
caracter:izado
fornece um
76. Processo,
1
na fa
de
de
de
de
acordo
que
a)
5
com
pe1o fato de que
rendimento na
95%.
de acordo com
caracterizado pe1o fato de que, na
utilizado de sódio a 10%.
a 2
a
o
a
a
de
a
uma das
fato de que
fornecem um
preferivelmente
i
o
n
,
de 40
4 s a 56
1,
( n}
78 a 98 f
1,
da ) I é
5
10
20
77. Processo,
caracterizado
de sódio da
a uma faixa de
18 3
de acordo com a re 1,
fato de que o tratamento com hidróxido
da {o ocorre na presença de MeOH
de 45°C a 65°C, preferivelmente
55°C, durante um de 40 minutos 3 horas,
78. Processo,
caracterizado
sal
de
9.
caracterizado
o.
1 hora.
de
fato
de
de 1 a 79, caracterizado
que,
do
a
a
uma
de as
5
i
tratamento
du
1
de
a o fornecem um rendimento na
de 1 a 22 1 preferivelmente 19,
81. ido na
de nas
caracterizado pelo de ser
(i) do processo
de 1 a 80
fórmula a
19/33
82. intermediário obtido na (j) do processo
conforme de.finido na.s re de a 80
caracterizado fato de ser a fórmula a
5 seguir:
83. obtido na ( ) do processo
conforme definido nas de 1 a 80
caracterizado~. pe fórmula
10 r:
84. Uso do 1- [ (R) -6- ( (S) 1-1,3-
20/33
4- 1)-3
-N,4-difenil
~-oxo-,~~.~~J-5-(4-fluor-fenil) 2-
i (13)
caracterizado pe1o fato de ser como intermediário na
{j) do processo conforme definido nas de 1
5 a 80.
10
5
20
8 Uso do composto 1-{(
dioxolan-4-il -
-N,4-difenil
caracterizado
(1) do
a 80.
Uso
fenil-1 ((
87. Atorvastat
obtida através
- ,5, 1
do
de a O.
88. Processo para a
-f
caracterizado fato de
s:
SR 6-(
4
-2,2-dimetil- ,3-
-2
(14
1
1 ,4
conforme definido nas
de atorvastat
as
(a) Tratar o s -1- 2,2 il-1,3-dioxolan-4-
-ona {11) com cloro dicicloexil borana {e-
21/33
o e adicionar lentamente
o 5-(4-fluorofenil}-2- ) -
N,4-difenil-1 (6} para fornecer o
l-[(R)-6-((S -2,2-dimet 1-1,
5 hidroxi l]-5- 4-fluor-fenil 2-i~A~~A~
rrol-3-carboxamida (1 ;
4-il)-3
1-N,4-
difenil
(b)
o
-N,4-di
{a
-2,2-dimetil- ,
~-.~v,~-t~~~rilJ-5-(4 fluor-fenil)-2
obt
4-
4-di
1- SR - s
3-carboxamirla
o (4
4 7 , 1 ,8-
20 tetra 1) 5 ;
(d) Clivar o
difenil-1- (
carboxamida
sódio (
5-(4-
7S) , 5, , 8-tetraidroxioct
5) obtido na
para fornecer o
e
)-2
com
l-N,4-
rrol-3-
de
l-(2-((2R,4R)-4,6-
22 3
ran-2-il)etil)-5-(4-fluorofenil)-
-N,4-difeni -3-carboxamida (26);
(e) de maneira seletiva o composto 1- (2- ( (2 4R) -
4,6-dihidroxitetraidro- -il)etil)-5-(4-
5 fluorofenil)-2-isoprop 1-N,4-difenil- rrol-3-
carboxamida (26) obtido na d) na presença de
excesso de ativado para fornecer o 4
fluorofenil)- (2 ((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetraidro-2H-
ran-2 )et 1)-2 i ,4-difenil-l rrol-
10 ca ( 31) ; e
15
Tratar o
6-oxotetra
5-(4-fluorofenil) 1 (2-((2R,4R)-4-
u~··Ln.~ Ll'-Lran-2 1) eti ) -2-i
N,4-difenil- rrol-3-carboxamida (3 ) obt
(e) com hidróxido de sódio, de io ou
de 1 pre de
do tratamento do sal resultante com acetato de
cál para fornecer atcirva·seati·na
89. Processo, de acordo com a re 88,
caracterizado fato de que, na (a) , o
20 (S)- -(2,2-dimeti -1,
tratado com cloro
4- la)
1 borana
-o na 1) é
na
ilamina em sença de
uma faixa de
o durante um
seguido de tratamento com t
de -SOºC a 25ºC, preferivelmente a
de 10 minutos a 3 horas,
5
10
20
23
lmente 1 hora.
90. Processo, de acordo com a reivindicacao 88,
caracterizado fato de que o meio reacional da
(a) é resfriado em uma faixa de
5º preferivelmente -78
91. Processo, de com
caracterizado
-1 (
durante de
2
caracterizado
Processo, de
pe1o de
fornece uma estereosseletividade
na do centro es
-1-
6 obt
1- ( -6-((S)-2, -dimetil-1,
l -5-(4- 1 -2-
rrol ( 13) .
a
da
de 90°C a -
( 4-
-difenil-lH
{ }
do
, 4
(a
8,
apa ( )
de 92:08
5
feni lH-
-5-
1-N, -difenil-lH-
o
15
2
94. Processo, de
caracterizado
24/33
acordo com
fato de que
a
e
88,
são ambos
l zados da (b) em uma na
de
95.
caracterizado
0,8
1,
de acordo com
fato de que a
a , o equ
a 8,
é
izada na presença de uma ura 4: de THF e
96. Processo, com a
caracterizado pel.o fato de que a
conduzida em uma faixa de
-78°C, durante um
horas, 4 horas.
97. r de acordo com a
caracterizado pel.o fato de que a
fornece um rendimento na faixa
com
caracterizado que a
isomérica
favor do sejado 1,3
de acordo com
caracterizado pel.o fato de que a
ocorre na de HCl lN e de uma
re 8,
da b} é
de -95ºC a -5ºC,
dê" 2 t'foras a 10·
re 88,
da
de
re
b)
em
re 8,
da (e)
mistura ou
5
15
20
2 33
uma mistura
100. Processo, de acordo com
caracterizado pelo fato de que a
conduzida em uma faixa de
5 f durante
horas, preferivelmente 4 horas.
101. Processo, de
caracterizado fato de que a
fornece um
102.
caracterizado
Na OH
caracterizado
pre
horas,
uma
o
104. Processo,
de
de
na
1 hora.
acordo com
caracterizado pelo fato de que a
fornece um rendimento na
88%.
1 Processo, de acordo com
a
a
a
re
da
88,
(e} é
de -lOºC a 50º
de 2 horas a 8
88,
a
8,
de
8 ,
de - o a 1 ºC,
30 mintu ... ui::; a 3
de
da
5 a
uma
88,
(d)
95%,
das
1
2
26/33
re de 88 a 104, caracterizado
de (a)
na faixa de 15 a
1 de acordo com
caracterizado fato de que o
uma idade de 10
5
107. Processo, de acordo com a
caracterizado pe1o fato de que a
real zada na presença de diclorometano.
108. Processo, de acordo com a
caracterizado pe1o fato de que a
condu em uma f aíxa de
(d
5 , pre
ut
2
da
da
de
f a de que
um
8 t
,
8 /
e é
88,
e é
ºC a 40°C,
a 25°C, durante um
1 preferivelmente 48 horas.
de 4 a
caracteriza.do
110.
caracterizado
izado
111. Processo,
de com
fato de que a
acordo com a
fato de que, na da
de a 10%.
de acordo com a
t
88,
(f ,
88,
5
10
28/33
116. ermediário obt na do processo
conforme definido
caracterizado
processo conforme
caracterizado
r:
118. Uso do
nas re de
fato de ser repre entado
88 a 114
a
do
a 1 4
1-[( -6-((S)-2,2-dimetil-l,3-
5
10
27/93
o o PhCHO o o
H3C~ºV 4-F-Ph-CHO H3C
ºV
1: H3C
CH3 j .& C=:::íNH CH3 ~©,Et 8
37 CH3C02H, tolueno 1 ~ N Br
38 .....-:: HO _)) refluxo s
/ F
""" 1
Et3N, EtOH, 70 ºC
Na sequência reacional, a 1,4-dicetona ( 3 9) é
submetida à reação de Pall-Knorr com o amino éster quiral
(18) sob catálise de ácido piválico, empregando-se uma
mistura ternár de solventes. O produto (40) obtido neste
caso, em 73% de rendimento, foi puri cado utilizando-se
uma coluna c ca
MeXMe + o o o H2N~01Bu
18
síl (Es
PhCH3, heptano THF (1:4:1) refluxo, 25 h
31).
qF MoXM'
o o o
Phb---N~otsu Me 40
O Me o z
Ph
O éster benzílico (40) é submetido à reação de
hidrogenação catalílica (H2 a 40 psi e catalisador de
paládio metálico suportado em carbono - Pd/C), produzindo o
respectivo ácido carboxílico (41). O composto ( 41) é
imediatamente tratado com cloreto de oxalila - (COCl) 2 e
15 anilina em benzeno como sol vente, produzindo a amida ( 42)
após purificação em coluna cromatográfica de sílica
(Esquema 32) .
Esquema 32
29/
-il - 1)
-N,4-difenil-1 -3-carboxamida ( 13)
caracterizado fato de ser como intermediário na
) do processo conforme de~~ ... ~~~ nas s de 88
5 a 114.
15
20
119. Uso do
dioxolan-4
1-N,
caracterizado
( )
4.
o. do
di - (
nas
12
1 5 1 t
d.o
1- (
4
do
4.
SR -6- (S)-2,2 il- ,3-
-5- fluorofeni )-
-carboxamida (14)
na
88
-2 -N,4-
f inid.o
de ser
definido nas obtida
reivindi de 8 a 114.
122. Método para a
fato de
(a) Tratar o
resfriar o meio
de estatina caracterizado pe1o
II com uma
"°'"'''--LV.l>Ql e
1 haloborana,
lentamente o
composto I para fornecer o III;
5
o
20
30/33
) Reduzir o III obtido na
iva urna
tetraidreto de boro para fornecer o
(e) zar o
para fornecer o
obt
V;
(e
at
Cl
de
Oxidar
{d)
o
fato de ser
onde:
- X= CH,
- Y=
- R
CH,
ser qua
V obtido na
alcalino para
maneira
I;
um dentre
na
o
a} de maneira
alcoxiborana e
IV;
(b) em
(e) com sal de
VI;
na
l
urna
caracterizado
31/33
R=
R= R= R= R=
a ou ferente
e = H, ~nn2.n+l1 anel aromát
5 ferentes substituintes no arornát ou
e n va de a O.
124. int rio obtido na b do processo
conforme definido na 122 caracterizado
fato de ser a fórmula a
um dentre
R= R= R= R=
1
1 a ou ser ferente
sendo e = H, f anel ico ou heteroa ico
5
10
20
com di
e
12 .
processo conforme
caracterizado
onde:
- X= CH,
, CH, Y=
R ser qua
R= HetAr,
R=
trso
como
127. do
re
128. Uso do
na
R=
32 33
no anel
de 10.
na
na re
fato ser
um dentre
R=
II caracterizado
2.
caracterizado
c
V caracterizado pe1o fato
d do processo conforme
ico ou
do
1 2
la fórmula a
R=
conforme
na
de ser como
de na
33 3
122.
129. Estatina caracterizada pe1o fato de ser obtida
122.
l .1
1/12
1
1 1
1, J 1 j
Figura 2
1
! l '
2/12
3
11 l
4
3/12
6
4/12
8
5/12
i
9
10
6/12
Figura 11
7/12
1
14
8/12
f
16
1
1
9/12
17
ra 18
10/12
19
20
!ii 1 \
11/12
_Jl'--____ Ji . ...___ ____ --c'
'-r-' y '-r-' '-r-' '-r-' 0.7 Li' 1-0SJ 2.3 ês,4
21
;q ~ :§ i:. ~ :::r~ :?i :.:: si ·~ :;.;;
l l l l l
'"'
Figura 22
12/12
2500
2000
1000
500
2 4 6 8 10 12 14 16 16 20 22 24 26 28 30 32 34 36
o
23
1/1
Resumo da Patente de para: "PROCESSO DE OBTENÇÃO
DE ATORVAS'l'A'l'J:NA UTJ:LIZANDO NOVOS E
ATORVAS'l'A'l'J:NA ASSIM OBTIDA".
A re.fere- a um para
como a
como intermediários no referido
a um
atorvastat na , bem
aos 2-[2-(4-fl 1)-2-oxo-l-fenileti 4-
10 metil-3-oxo-N-feni 1-((R) 6-( S -2,2-dimetil-
20
,3-dioxolan-4-il)-3-hidroxi-5-oxo-hexil] 5- 4 fluor-
f enil 1-N,4-difenil-1 3 1-
6- S)-2,2 il-1,3-dioxolan-4-il -3,5-
diidroxiexi -5- 4-fluorofeni -2-
3-carboxamida
fenil-1- 7 -3,5,7,8-tetraidroxioctil
A
de uma
lcica.
re
do método para a
atorvastatina cálcica.
ainda
fenil-lH-
, 4-
rol-3-
e
inas
