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Estratgias do Planejamento de

Frmacos

Qumica Medicinal Farmacutica - UFPR

Etapas do desenvolvimento de um frmaco

1 Etapa do descobrim ento: identificao e produo de novas

substncias bioativas, usualmente chamadas de precursores ou

prottipos (lead compounds).

2 Etapa de o tim izao: modificao sinttica da estrutura

precursora para aumentar a potncia, a seletividade e diminuir a

toxicidade.

3 Etapa de desenvolvimento: otimizao da rota de sntese

para produo em larga escala e modificao das propriedades

farmacocinticas e farmacuticas das substncias para resultar no

seu adequado uso clnico.


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4 Et apa de testes p r-c ln icos e clnicos: testes realizados

com as preparaes das substncias para determinar o efeito

farmacolgico, a eficcia, a segurana, os efeitos colaterais ereaes adversas, determinar a dosagem, aprovao dos

rgos competentes e monitoramento do frmaco a longo

prazo.

Triagem Clnica (1)

Testes pr-clnicos

Anos 3,5

Populao testadaEstudos em laboratrio e em

animais

ObjetivoVerificar segurana e atividade

biolgica

Quantidade de

substncias5.000 compostos avaliados


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3

Triagem Clnica (2)

Fase I Fase II Fase III FDA Fase IV

Anos 1 2 3 2,5Total:

12

Testes adicionais

ps-

comercializao,

requeridos peloFDA

Populao

testada

20 a 80

voluntrios

sadios

100 a 300

pacientes

voluntrios

1000 a 3000

pacientes

voluntrios Reviso

do

processo

Aprova-

o

Objetivo

Determinar

segurana e

dosagem

Avaliar a

eficcia e

verificar

efeitoscolaterais

Verificar

eficcia e

monitorar

reaes

adversasdevido a uso

prolongado

Quantida-

de de

substn-

cias

51

aprovado

Fontes de novos frmacos

Prin cip ais fon tes de frmacos

Fontes naturais (vegetais, animais, marinhas, micro-organismos)

Triagem aleatria ou emprica (sorte ou azar)

Triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagemdirecionada.

Sntese qumica

Sntese de molculas novas

Sntese de anlogos de molculas endgenas (transmissoresfisiolgicos)

Modificaes qumicas de frmacos pr-existentes (semi-sntese)


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Fon tes natu rais

A mais antiga fonte de medicamentos.

Triagem aleatria ou emprica (sorte ou azar), triagem

de medicamentos caseiros regionais ou triagem

direcionada.

So usados como prottipos para o desenvolvimentode novos frmacos.

N

HO

H3CO

N

H2C=HC

Quinina

Quinina: antimalrico, isolado da casca de

Cinchona officinalis


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5

Reserpina: antidepressivo, isolado da Rauwolfia

serpentina

N

S

HN

O

O

COOHPenicilina

Penicilina G: antibitico, isolado de culturas de

Penicillium notatum


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Micro-organismos: fonte de inmeras substncias

antibiticas (penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol,

tetraciclinas), antineoplsicas, imunossupressoras

(ciclosporinaA), antifngicos (griseofulvina).

Vantagem de serem facilmente coletados,

transportados e cultivados.


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Fontes marinhas: importantes fontes de

substncias bioativas.

Esponja Disidea avara

Inibidor do HIV

Alga Chondria armata

Anti-helmntico

Peixes da ordem

Tetraodontiformis

Anestsico local

Avarol

N

COOH

MeMe

COOH

COOH

Hcido domico

O

O

O-

NHN

H

+H2N

HO

OH

HO

OH

CH2OH

Tetrodotoxina

Triagem direcionada: plantas africanas resistentes ao

ataque de fungos foram estudadas e levaram a novos

compostos bioativos.

Pode levar a desequilibrio ecolgico, se for feito de

maneira extrativista, sem replantio.


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Paclitaxel (taxol)

Frmaco Planta Isolado por Ano

Morfina Papaver somniferum Sertrner 1805

Emetina Cephaelis ipecacuanha Pelletier e Magendie 1817

Quinina Cinchona pubescens Pelletier e Caventou 1820

Atropina Atropa belladonna Mein 1831

Papaverina Papaver somniferum Merck 1848

Cocana Erytroxylum coca Whler 1859

Fisostigmina Physostigma venenosum Jobst e Hesse 1864

Pilocarpina Pilocarpus microphyllus Gerrard 1875

Escopolamina Hyoscyamus niger Ladenburg 1881

Efedrina Ephedra sp. Nagai 1885

Tubocurarina Chondrodendro tomentosum

e Strychnos toxifera

Boehm 1895

Epinefrina Glndulas suprarrenais Takamine 1901
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/59/Taxol.svg


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Frmaco Planta Isolado por Ano

Ergotamina Claviceps purpurea Stoll 1918

Insulina Pncreas Abel 1926

Penicilina Penicillium Fleming 1929

Ergometrina Claviceps Stoll e Burckhardt 1935

Dicumarol Link et al. 1941

Estreptomicina Streptomycesgriseus Waksman et al. 1943

Cloranfenicol Streptomyces venezuelae Burkholder 1947

Reserpina Cinchona officinalis Mller et al. 1952

Prostaglandinas smen Bergstrm et al. 1962

Paclitaxel Taxus brevifolia Wallet al. 1967

Fosfomicina Streptomyces fradie Hendlinet al. 1969

Encefalinas crebro Hughes et al. 1975


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N

CH3

CO2CH3

H

O

O

Cocana

O

O

NH2

Benzocana

Sntese de frmacos

Necessidade de frmacos menos txicos e/ou

mais ativos do que os que ocorrem na natureza.

O

O

NH2

(C2H5)2N

Procana

Sntese de substncias diversas para posterior teste

de atividade biolgica, sem se basear em produtos

naturais.

Corantes azicos

diversos

N

N

NH2

NH2

S NH2

O

O

Prontosil Rubrum

Sulfanilamida

NH2 S NH2

O

O


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Frmacos sem i-s in tti cos

Modificao qumica dos produtos vegetais,

animais ou microbianos.

N

S

HN

COOH

O

O

penicilina G

N

SH2N

COOH

O

cido 6-aminopenicilnico

N

S

HN

COOH

O

O

ampicilina

NH2

Fontes 1982 1990

Naturais e semi-

sintticos

46% 21,5%

Sintticos 50% 78,5%

Soros e vacinas 4%

Con tr ib u io das d iv ers as fon tes de frm acos no

arsenal teraputi co no s anos d e 1982 e 1990


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Estratgias de Modificaes Moleculares no

Planejamento de Frmacos

Processos gerais:

A) Disjuno, simplificao ou dissociao molecular


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B) Associao molecular

B.1) Adio molecular

B.2) Replicao molecular

B.3) Hibridao molecular


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B.4) Outros tipos de associao molecular

C) Outros tipos de modificao molecular


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Processos especiais:

A) Fechamento e abertura de anel

B) Introduo de duplas ligaes (vinilogia)

C) Modificao estereoqumica


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D) Introduo de grupos volumosos

E) Mudana na posio de grupos

F) Introduo de grupos alquilantes


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G) Alterao do estado eletrnico

H) Substituio bioisostrica


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I) Latenciao de frmacos


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J) Planejamento racional

J.1) Inibidores de enzimas

J.2) Antimetablitos


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J.3) Antdotos

Boa semana!!!

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