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Pré-eclâmpsia: um problema mundialDr. Leandro Gustavode Oliveira, MD, PhD Pesquisador associado do departamento de obstetrícia da UNIFESP

Prof. Nelson Sass, Professor livre-docente do departamento de obstetrícia da UNIFESPProf.Antônio Fernandes Moron, Professor titular do departamento de obstetríciada UNIFESP

Definição e importânciaA pré-eclâmpsia é uma doença queacomete de 5 a 8 % das gestantes. Odiagnóstico pode ser feito a partir davigésima semana de gravidez ou nosprimeiros dias após o parto, e baseia-seno desenvolvimento de hipertensãoarterial (PA > 140 x 90 mmHg) eproteinúria (> 300 mg/24h). A maioriados diagnósticos é feita no final dosegundo e no terceiro trimestre dagravidez, sendo que a gravidade dadoença é maior quanto mais precoce sedá a sua manifestaçãoclínica.

Fatores de Risco

• Quadro de pré-eclâmpsia prévia

• Gravidez múltipla

• Condições médicas pré-existentes

- Hipertensão

- Doença renal

- Diabetes

• Idade materna > 40 anos

O impacto da pré-eclâmpsia sobre agestaçãoé visto como uma preocupaçãomundial, pois a doença representa aprincipal causa de morbimortalidadematerna e perinatal em todo o mundo.Apesar de esses números certamente

serem subestimados, calcula-se quecerca de 76 mil mortes maternas e 500

mil mortes fetais e neonatais são

relacionadas à pré-eclâmpsia todos osanos. A partir de dados do Sistema

Ünico de Saúde, é possível afirmar queno Brasil cerca de três gestantesmorrem ao dia vítimas das

complicações causadas pela pré-eclâmpsia.

Apesar de a ocorrência de hipertensãoarterial e proteinúria fazerem parte doscritérios de diagnóstico da pré-eclâmpsia, esta é uma doença sistêmica

caracterizada por intensa respostainflamatória, lesão endotelial, agregaçãoplaquetária, ativação do sistema decoagulação e aumento da resistênciavascular generalizada. Seu aspectosistêmico é traduzido pelo fato de quetodos os órgãos podem sofrer com asrepercussões da pré-éclâmpsia. Sendoassim, quando a doença provocaalterações cerebrais como edema e/ouacidentes vasculares hemorrágicos, aspacientes desenvolvem convulsões e essaocorrência é, então, chamada de

eclâmpsia. A eclâmpsia é consideradapor muitos como o estágio final e maispreocupante da pré-eclâmpsia. Mas épreciso ter em mente que "as mulheresmorrem muito mais por pré-eclâmpsiado que por eclâmpsia". Esta afirmaçãosalienta a importância do diagnósticoprecoce e adequada condução dessescasos desde o início de sua instalação.Outra alteração que denota ocomprometimento sistêmico de imensagravidade da pré-eclâmpsiase relacionacom os fenômenos trombóticos quelevamao sofrimentodo fígado maternoassociado ao consumo de plaquetas e àdestruição das hemácias circulantes(hemólise). Essas alteraçõescaracterizam o que se chama de"síndrome HELLP" e se associam a

taxas elevadas de morbimortlidade.

EtiopatogeniaApesar de sua elevada importância, apré-eclâmpsia ainda não possui causabem estabelecida. A única certeza até o

momento é que a placenta éfundamental para sua ocorrência, nãohavendo necessidade nem mesmo do

desenvolvimento fetal. Tal constataçãose deu devido ao fato de que casos demola hidatiforme completa, situaçõesem que o feto não se desenvolve, podemser acompanhados de pré-eclâmpsia

grave. Ademais, gestações que sedesenvolvem fora da cavidade uterina

(gestações ectópicas) podem tambémser acompanhadas de pré-eclâmpsia,mostrando que o útero também não sefaz necessário. Concluindo-se esse

aspecto, sabe-se que a única cura para apré-eclâmpsia é o parto, quando aplacenta é por fim removida.

Dentro de sua etiopatogenia, odesenvolvimento da pré-eclâmpsiapode ser dividido em duas fases. Aprimeira delascomeça a acontecer já noprimeiro trimestre da gestação,quandoos trofoblastos, que são as célulasplacentárias, não desempenhamnormalmente suas funções e nãoinvadem adequadamente a paredeuterina. No fenômeno da invasão

trofoblástica normal o citotrofoblasto

extraviloso atinge as arteríolasespiraladas miometriais e após assumircaracterísticas típicas de célulasendoteliais, substitui a camada

muscular desses vasos. Isso determina

um relaxamento e maior complacênciadessas arteríolas, alterações que sãoconsideradas fundamentais para oestabelecimento de adequadosuprimento sangüíneo útero-placentário. Quando este suprimentonão se desenvolve normalmente,podemocorrer alteraçõesoxidativase hipóxicasna placenta. Esta, por sua vez, passa aliberar na circulação materna partículas(debris, micro parti cuias dosinciciotrofoblasto, sFlt-1, etc.) que vãodesencadear uma resposta inflamatóriageneralizada, dirigida por citocinaspró-inflamatórias como TNF (Fator deNecrose Tumoral), INF-gama(Interferon-gama) e IL-6 (Interleucina-6). O ápice dessa intensa respostainflamatória caracteriza a segunda faseda pré-eclâmpsia, quando começam assuas manifestações clínicas. Podemos

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assim dizer que a pré-eclâmpsia age demaneira silenciosa desde o início da

gravidez atéque possaserdiagnosticadapor suasmanifestações clínicas.

Não se sabe ao certo a razão pela qual otrofoblasto não consegue desempenharadequadamente suas funções de invasãoe remodelamento dos vasos uterinos.

Mas é indiscutível que alteraçõesimunológicas são determinantes nessesentido. Sabemos que o feto representaum semi-enxerto para o organismomaterno devido à presença da cargagenética paterna, mas é a placenta queentra em contato direto com sanguematerno e deve, portanto, ser toleradapelo sistema imune materno. Para aobtenção desta tolerância as célulast r o f o b 1ás t i c a s apresentamcaracterísticas especiais quanto àexpressãode moléculas do sistema HLA.Diferentemente de todas as células do

organismo, o trofoblasto expressaapenas moléculas HLA-G, HLA-C eHLA-E. Interações entre essas moléculase populações distintas de leucócitos nainterface materno-fetal, como as células

Natural Killers uterinas (uNK) e

macrófagos devem ocorrer de formaharmônica para que seja criado umambiente favorável à tolerância e se

desenvolva conseqüentemente umagestação de sucesso. Há aindafenômenos de tolerância periférica epode-se dizer, então, que a quebra detolerância materno-fetal ou materno-

placentária leva à placentaçãodeficiente e consequentemente à pré-eclâmpsia.

Disfunção endotelial e pré-eclâmpsiaA homeostase do endotélio vascular é

mantida entre outras moléculas, pelaprodução de VEGF (fator decrescimento vascular endotelial).

Durante a gravidez, tanto os leucócitosdeciduais quanto o trofoblastoproduzem grandes quantidades deVEGF, denotando a sua importância

como responsável pela vasculogêneseplacentária e sistêmica. Outro fatorangiogênico produzido pela placenta éP1GF (Placental Growth Factor).Trabalhos recentes têm demonstrado

ainda que o VEGF produzido peloepitélio glomerular (podócitos) éfundamental para a manutenção dasfenestras do endotélio capilarglomerular e conseqüentemente serelaciona com a capacidade desteendotélio de controlar o filtrado

glomerular.

Os primeiros relatos do Professor JamesRoberts (Universidade de Pittsburgh)nas décadas de 80 e 90 ressaltaram as

disfunções endoteliais como bases dasalterações relacionadasà pré-eclâmpsia.Características como elevada

permeabilidade endotelial, presençasérica de fatores relacionados à sua

injúria como fibronectina, fator VIII etrombomodulina, além da. elevada

reatividade vascular na pré-eclâmpsiacorroboram com as suas hipóteses.

Annanth Karumanchi (Universidade de

Harward) demonstraram a presença deelevados níveis de fatores anti-

angiogênicos na circulação de pacientescom pré-eclâmpsia, dentre eles, o sFlt-1(fms-like tyrosine kinase-1). O sFlt-1 éum receptor solúvel que pode se ligartanto ao VEGF quanto ao P1GF,impedindo assim que esses fatoresdesempenhemsuasfunçõesnormais.

O sFlt-1 é produzido devido a umaalteração aleatória da estrutura doreceptor normal para o VEGF,ocorrendoa perda de suas porções de membrana ecitoplasmática. No contexto da pré-eclâmpsia, o sFlt-1 se liga tanto ao VEGFquanto ao P1GF circulantes,determinando a quebra da homeostaseendotelial sistêmica e inclusive do

endotélio capilar glomerular. Taisalterações justificariam tanto a respostainflamatória endotelial generalizadaquanto à perda protéica urinaria.

Trabalhos recentes inclusive

demonstraram que a administração de

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Gravidez Normal

Células endoteliais

• Manutenção do tonus muscular

• Manutenção filtração glomurular

• Manutenção barreira hemato-encefálica

• Manutenção anticoagulação

Tendo em vista a participação docomprometimento endotelial na gêneseda pré-eclâmpsia, atenção especial temsido dada para a presença de possíveisfatores circulantes que possam serresponsáveis pelas lesões endoteliais demaneira direta ou indireta. Dentro deste

contexto, esses fatores seriam a princípioproduzidos pela placenta devido aosprocessos de stress oxidativo e hipóxiaque ocorrem em decorrência daplacentação inadequada. Trabalhos atuaisconduzidos pelo grupo do Professor

Injúria de células

• Hipertensão

• Proteinúria

• Edema cerebral

• Anomalia coagulação e injúria

sFlt-1 exógeno em camundongosprenhez leva a alterações semelhantes àpré-eclâmpsia, com desenvolvimento dehipertensão arterial e proteinúria.

Trabalhos in vitro que comprovam aprodução de sFlt-1 pela placentademonstraram que quando ocitotrofoblasto é submetido a condiçõesde hipóxia e a fenômenos oxidativospassa a produzir elevados níveisde sFlt-1,corroborando para a sua relação com asanormalidades na placentação.

Possíveis marcadores para apredição de pré-eclâmpsia

A alta complexidade da pré-eclâmpsiae sua gravidade têm levado diversosgruposà procura de um marcador quepossa ser utilizado para identificarpacientes que possam vir adesenvolver a doença. Isso seria muitoimportante, pois poderia servir para oencaminhamento dessas pacientespara centros de referência capazes deacompanhá-las de maneira maisadequada, a fim de evitar

Leitura recomendada

1. Site da "preeclampsia foundation",uma organização norte americanapara adivulgação da pré-eclâmpsia:www.preeclampsia.org

2. Borzychowski AM, Sargent IL,Redman CW. Inflammation and

preeclampsia. Semin FetalNeonatal Med 2006;11 (5):309-16.

3. Levine RJ, Maynard SE, Qian C,Lim KH, England LJ, Yu KF,Schisterman EF, Thadhani R, Sachs

BP, Epstein FH, et ai. Circulatingangiogenic factors and the risk of

complicações graves. Sendo assim, ostrabalhos do grupo do ProfessorKarumanchi demonstraram que

elevações nos níveis séricos de sFlt-1podem ser identificadas cerca de 5 - 6semanas antes das manifestaçõesclínicas da pré-eclâmpsia. Associadosà elevação dos níveis de sFlt-1, osautores demonstraram ainda a

redução dos níveis de VEGF e PlGFlivres na circulação materna. Revisãosistemática recente demonstrou que aelevação dos níveis séricos de sFlt-1associada a redução dos níveis de

preeclampsia. N Engl J Med2004;350:672-683.

4. MaynardSE,Min JY, Merchan J,LimKH, Li J, Mondai S, Libermann TA,

Morgan JP, Sellke FW, Stillman IE,et.ai. Excess placental soluble fms-liketyrosine kinase 1 (sFltl) maycontribute to endothelial

dysfunction, hypertension, andproteinúria in preeclampsia. J ClinInyest2003;l 11:649-658.

5. Roberts JM.Endothelialdysfunctionin preeclampsia. Semin Reprod

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PlGF no terceiro trimestre da gravidezpodem servir como preditores de pré-eclâmpsia, mas que outros trabalhosainda devem ser realizados para seestabelecer definitivamente sua real

utilidade neste sentido. Em nossa

ótica, populações sabidamente de altorisco para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia como obesas, nefropatas,lúpicas e diabéticas podem beneficiar-se do rastreamento com dosagens desFlt-1 e PlGF. É dentro deste contexto

que conduziremos as nossas

pesquisas.

Endocrinol 1998;16:5-15.

6. Mutter WP, Karumanchi SA.

Molecular mechanisms of

preeclampsia. Microvasc Res 2008;

75(1): 1-8.

7. Widmer M, Villar J, Benigni A,Conde-Agudelo A, KarumanchiSA, Lindheimer M. Mapping thetheories of preeclampsia and therole of angiogenic factors: asystematic review. Obstet Gynecol2007;109:168-180.

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