Presentación de PowerPoint - DITCo€¦ · 1 PARTICIPACIÓN DE LOS RECEPTORES PD-1 Y CTLA-4 EN CÁNCER CERVICOUTERINO Armenta-Castro E.R.1*, Navarro-López R.A.1** 1Posgrado en Ciencias

Receptores PD-1 y CTLA-4

en Cáncer Cervicouterino

7° Congreso de la

Red OTT México

Nuevas Patentes

BUAPCreativos

UniversitariosISSN: 2594-0627

BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA

Rector, Dr. José Alfonso Esparza Ortíz

Secretario General, Dr. José Jaime Vázquez López

Vicerrector de Investigación y Estudios de Posgrado,

Dr. Ygnacio Martínez Laguna

Centro Universitario de Vinculación y Transferencia de

Tecnología,

Dr. Efraín Rubio Rosas

Coordinador de Transferencia de Tecnología,

Dr. Martín Pérez Santos

ALIANZAS Y TENDENCIAS BUAP

Revista trimestral de ciencia y tecnología

Año 3, Nº 12, 2018

Diseño y edición

Jesús Leal Rojas

Web master

Eduardo Hernández Ronquillo

Erick Ricardo Armenta Castro y René Alejandro Navarro López

Gabriela Sánchez Esgua

Jesús Leal Rojas

Blanca Azucena Monge López

Carla de la Cerna Hernández

Carla de la Cerna Hernández

http://www.ditco.buap.mx/

mailto:[email protected]

CONSEJO EDITORIAL Editor en Jefe

Dr. Martín Pérez Santos Oficina de Comercialización de Tecnología

Centro Universitario de Vinculación y Transferencia de Tecnología, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, México

Editora adjunta Dra. Carla de la Cerna Hernández

Oficina de Comercialización de Tecnología Centro Universitario de Vinculación y Transferencia de Tecnología,

Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, México

Editores asociados Dr. Jesús Muñoz Rojas

Laboratorio de Ecología Molecular Microbiana, Centro de Investigaciones en Ciencias Microbiológicas, Instituto

de Ciencias, BUAP. Dr. Abdelali Daddaoua

Departamento de Protección Ambiental, Estación Experimental del Zaidín, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Granada, España.

Dra. Patricia Talamás Rohana Departamento de Infectómica y Patogénesis Molecular,

CINVESTAV-IPN. México, México. Dra. Verónica Vallejo Ruiz

Centro de Investigación Biomédica de Oriente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Puebla, Puebla, México.

Dr. Gerardo Landeta Cortés Centro Universitario de Vinculación, Benemérita

Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México.

Dr. José Guadalupe Rendón Maldonado Facultad de Ciencias Químico Biológicas, Universidad

Autónoma de Sinaloa. Culiacán, Sinaloa, México. Dr. Rodolfo Hernández Gutiérrez

Unidad de Biotecnología Médica y Farmacéutica CIATEJ/CONACYT. Guadalajara, Jalisco, México.

Dra. Adriana López Domínguez División de Gestión Tecnológica e Innovación, Instituto

Mexicano del Seguro Social. México, México. Dr. Miguel Matilla Vázquez

Departamento de Protección Ambiental, Estación Experimental del Zaidín, Consejo Superior de

Investigaciones Científica. Granada, España. Dr. Yolanda Elizabeth Morales García

Biotecnología, Facultad de Ciencias Biológicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla,

Puebla, México.

Dra. Maricruz Anaya Ruiz Laboratorio de Biología Celular, Centro de Investigación Biomédica de Oriente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Puebla, México. Dr. Eric Reyes Cervantes Centro Universitario de Vinculación, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México. Dr. Jaime Cid Monjaráz Facultad de Electrónica, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México. Dr. Fernando Reyes Cortés Facultad de Electrónica, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México. Dr. Juan Manuel López Oglesby Posgrado en Ingeniería Biomédica, Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla. Puebla, Puebla, México. Dr. Antonio del Río Portilla Instituto de Energías Renovables, Universidad Nacional Autónoma de México. Temixco, Morelos, México. Dra. Karla Cedano Villavicencio Instituto de Energías Renovables, Universidad Nacional Autónoma de México. Temixco, Morelos, México. Dra. Griselda Corro Hernández Instituto de Ciencias, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Puebla, México. Dr. Miguel Angel Villalobos López Centro de Investigación en Biotecnología Aplicada, Instituto Politécnico Nacional, Tepetitla de Lardizábal, Tlaxcala, México. Dra. Patricia Bernal Guzmán Imperial College London, South Kensington Campus. London, United Kingdom.

Subcontratación de Investigación y Desarrollo: una modalidad de las

compañías farmacéuticas Producto de la competencia económica entre ellas, las compañías farmacéuticas han dejado atrás su larga tradición de generar sus propios fármacos, para ahora subcontratar actividades de investigación y desarrollo a organizaciones académicas. Algunas de estas actividades incluyen la validación de blancos farmacéuticos, pruebas de seguridad y eficacia en modelos animales, así como ensayos clínicos en humanos. Actualmente, esta subcontratación ronda en 20 mil millones de dólares y se estima un crecimiento de 45 mil millones de dólares para 2026. Particularmente, esta asociación se ha cristalizado en el área de biofarmacia; un ejemplo de ello es la asociación estratégica entre la farmacéutica AstraZeneca con el Consorcio Académico para el Descubrimiento de Fármacos, el Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica, y el Instituto Cambridge en Investigación de Cáncer del Reino Unido, todos ellos de la Universidad de Cambridge. Pfizer, un líder farmacéutico, no se ha quedado atrás en esta actividad de subcontratar este tipo de actividades, y el establecimiento de sus unidades de investigación y desarrollo en San Francisco y la Jolla California, así como en Cambridge, Massachusetts, son prueba de ello. Otro esquema diferente de asociación estratégica es la llevada a cabo por Bristol-Myers Squibb, quien a través de un intermediario en comercialización de investigación académica, Allied Minds, busca tener acceso a los descubrimientos de fármacos originados en las universidades. De igual manera, GlaxoSmithKline tiene un fuerte vinculo con la Universidad de Leicester, muy similar al llevado a cabo por Actelio y el Centro de Investigación Enamina. La pregunta obligada es ¿porqué las empresas farmacéuticas, en especial las biofarmacéuticas, han iniciado este tipo de colaboraciones con la academia universitaria y de centros de investigación públicos? La respuesta es simple: cuando se trata de crear fármacos tipo blockbuster, la competencia es brutal y la inversión es cuantiosa; si una farmacéutica queda rezagada en el desarrollo de fármacos, tarde o temprano desaparecerá o será absorbida por otra farmacéutica más poderosa. Ante esta situación, y con la riqueza en capital humano mexicano con experiencia en las áreas biofarmacéuticas y salud, cabría fomentar las actividades de subcontratación en investigación y desarrollo dentro de nuestras universidades. Ante el poco interés de las empresas mexicanas en invertir en I+D, ¿valdría la pena que la academia enfocará sus esfuerzos de investigación en subsanar las necesidades de las empresas allende frontera? La mesa esta puesta, tanto para la academia universitaria como para sus oficinas de transferencia de tecnología. Seguramente, esta subcontratación de actividades de I+D no es exclusivo de las farmacéuticas. Dr. Martín Pérez Santos Editor.

Art

ículo

de R

evis

ión

Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 3, No. 12

1

PARTICIPACIÓN DE LOS RECEPTORES PD-1 Y CTLA-4 EN CÁNCER CERVICOUTERINO

Armenta-Castro E.R.1*, Navarro-López R.A.1**

1Posgrado en Ciencias Químicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (BUAP). Edificio FCQ-10, Ciudad Universitaria, San Manuel, Puebla, Puebla, México. C. P. 72570. *ORCID ID: 0000-0003-1782-6274, [email protected] **ORCID ID: 0000-0001-9903-024X, [email protected]

Armenta-Castro & Navarro-López, Participación de

los receptores PD-1 y CTLA-4 en cáncer

cervicouterino

Alianzas y Tendencias-BUAP. 2018, 3 (12): 1- 15.

Recibido: 31 agosto 2018.

Aceptado: 14 septiembre 2018.

RESUMEN

El cáncer cervicouterino es uno de los tipos de

cáncer más prevalentes a nivel mundial. La mayor

prevalencia existe en países en vías de desarrollo,

incluyendo México. A pesar de la existencia de

métodos de detección, muchos casos son

diagnosticados en estadios avanzados y

actualmente solo existen tratamientos inespecíficos

como cirugía y radioterapia, lo que hace necesario

encontrar estrategias para combatir la enfermedad

de forma específica. En la progresión del cáncer

existen diversas alteraciones en la función de los

linfocitos T citotóxicos, las principales células

responsables de la eliminación de células

tumorales. Muchas de estas alteraciones están

relacionadas a la presencia del Virus del Papiloma

Humano y sus oncoproteínas E6 y E7, que

participan en la evasión de la respuesta

inmunitaria. Otros mecanismos

inmunomoduladores en el cáncer son la

sobreexpresión de PD-L1/2 en células tumorales,

ligando de PD-1, y de CTLA-4 en los linfocitos T. En

la presente revisión se abordan estos mecanismos

en cáncer, y especialmente en cáncer

cervicouterino, así como las opciones terapéuticas

que se conocen hasta el momento ante ambos

blancos.

Palabras Clave: Cáncer cervicouterino, CTLA-4,

Inmunoterapia, PD-1, PD-L1/2



Art

ículo

de R

evis

ión


2

ABSTRACT

Cervical cancer is one of the most prevalent

cancers worldwide. The highest prevalence exists in

developing countries, including Mexico. Despite the

existence of detection methods, many cases are

diagnosed in advanced stages and currently there

are only nonspecific treatments such as surgery

and radiotherapy, which requires finding strategies

to combat the disease in a specific way. In the

evolution of cancer there are various alterations in

the function of cytotoxic T lymphocytes, the main

cells responsible for the elimination of tumor cells.

Many of these alterations are related to the

presence of the Human Papilloma Virus and its

oncoproteins E6 and E7, which participate in the

evasion of the immune response. Other

immunomodulatory mechanisms in cancer are the

overexpression of PD-L1 / 2 in tumor cells, ligand

of PD-1, and CTLA-4 in T lymphocytes. In the

present review we discuss these mechanisms in

cancer, and especially in cervical cancer, as well as

the therapeutic options that are known so far.

Keywords: Cervical cancer, CTLA-4,

Immunotherapy, PD-1, PD-L1/2

INTRODUCCIÓN

Cáncer cervicouterino

El cáncer es considerado una de las enfermedades

actuales con mayor morbilidad y mortalidad. Los

originados en el tracto reproductivo son los más de

mayor incidencia, donde se incluye el cáncer

cervical, carcinoma de cérvix o cáncer

cervicouterino (CaCu) [1]. El CaCu se inicia una

transformación a nivel celular en el cérvix, el cual

constituye la parte inferior del útero y tiene forma

de cilindro corto y ancho. El epitelio que cubre el

cérvix es escamoso y estratificado, el cual sufre

cambios continuos. En la región cercana a la lámina

basal normalmente ocurre una proliferación celular,

las células van a estar siendo desplazadas hacia el

lumen cervical conforme van madurando,

eventualmente desprendiéndose [2-4]. Este

mecanismo puede jugar un papel fundamental en

el desarrollo de carcinoma de cérvix cuando este

inicia por infección por el Virus del Papiloma

Humano (VPH).

El carcinoma en el cérvix se clasifica, según su

origen, en carcinoma escamoso de cérvix y

adenocarcinoma. Se habla de carcinoma escamoso

cuando la transformación celular ocurre en células

escamosas o del exocérvix y se estima que hasta

un 80% de los casos de CaCu son de este tipo [5].

El adenocarcinoma ocurre cuando la transformación

inicia en células glandulares productoras de la

mucosa cervical; aunque se estima que producen

más del 10% de los casos de CaCu, con el tiempo

han aumentado las cifras de pacientes que lo

padecen. Estos se originan con frecuencia en la

zona de transformación (unión de exocérvix y

endocérvix), y es uno de los más agresivos [4]. El

carcinoma adenoescamoso es un tipo poco común

del CaCu, en el cual se producen tumores en el

cérvix que poseen ambos tipos celulares.

Aproximadamente del 5 al 6% de los carcinomas

de cérvix son de este tipo. A pesar de las

Art

ículo

de R

evis

ión


3

diferencias entre estos tipos de CaCu, las pacientes

reciben el mismo tratamiento para cualquiera de

los casos [6].

Los tumores causados por carcinomas escamosos

pueden ser clasificados citológica y

histológicamente. La clasificación citológica indica

el grado de lesión en bajo grado (LSIL) o alto

grado de lesión intraepitelial (HSIL). En una LSIL se

pueden observar lesiones citológicas leves,

mientras que en una HSIL las lesiones citológicas

son más severas [7]. La clasificación histológica se

basa en Neoplasia Intraepitelial Cervical [CIN]

según el grado en el que las células escamosas del

epitelio se reemplazan por células basales: CIN-1,

cuando la displasia es leve; CIN-2, en displasias

moderadas; y CIN-3, observado en displasias

severas e inclusive carcinoma invasivo. Debido a la

dificultad que existe en muchos casos para

diferenciar CIN-2 de CIN-3, esta se ha manejado

en los últimos años por patólogos como CIN-2/3

[8].

A la fecha se han descrito diferentes factores de

riesgo para desarrollar CaCu. Muchas de ellas están

relacionadas a un estado inmunitario deficiente y a

la actividad sexual, tales como: tabaquismo, mala

alimentación, encontrarse en edades entre 25 y 64,

multipariedad, uso prolongado de anticonceptivos

orales, inicio de la vida sexual a temprana edad y

sin protección, contraer infecciones de transmisión

sexual donde principalmente se incluye al VPH,

considerado como el principal agente etiológico, o

simplemente por predisposición genética [1, 9].

Prevalencia y detección

El cáncer cervical es uno de los tipos de cáncer más

prevalentes a nivel mundial. Durante el primer

semestre de esta año se han registrado, a nivel

mundial, más de medio millón de nuevos casos,

ocupando así el cuarto lugar en cáncer de mujeres

(equivalente al 6.6% de los tipos de cáncer en

mujeres). A pesar de la gran cantidad de casos de,

la mayor prevalencia existe en países en vías de

desarrollo, y el 90% de las muertes por ocurren en

estos países [1]. El escaso acceso a pruebas de

tamizaje eficaces y una detección de la enfermedad

en estadios avanzados son los factores

directamente involucrados en la alta incidencia. En

México, el CaCu ocupa el tercer lugar en incidencia

y el segundo en mortalidad por cáncer en mujeres

[10].

Existen diversas pruebas para detección oportuna

del CaCu, tales como citología convencional con

tinción Papanicolaou (o prueba de Papanicolaou) o

citología en base líquida, inspección visual tras la

aplicación de ácido acético, y pruebas de detección

o genotipificación de VPH de alto riesgo.

Normalmente se realizan en mujeres

aparentemente sanas con el fin de detectar

lesiones precancerosas o cancerosas, pudiéndose

detectar a su vez etapas iniciales de una lesión [1,

11]. A pesar de contarse con esta pruebas, se han

detectado numerosos casos donde reportan falsos

negativos [12], siendo perjudicial para las pacientes

años después de la realización de la prueba,

pudiendo desarrollar estadios avanzados de CaCu.

Art

ículo

de R

evis

ión


4

Metástasis

Cuando la HSIL no es diagnosticada o tratada, se

puede dar la progresión del cáncer a un estado

invasivo, afectando a tejidos más profundos del

cérvix y a otros tejidos del cuerpo principalmente a

ganglios linfáticos locales, pulmones, hígado,

vejiga, vagina y recto [13-18]. La Secretaría de

Salud en México clasifica la metástasis en cáncer

cervicouterino en tres niveles [19]:

Cáncer in situ: de acuerdo con la definición

de la OMS, es una lesión en la que todo el

epitelio o la mayor parte de el muestra el

aspecto celular de carcinoma. No hay

invasion del estroma subyacente.

Cáncer microinvasor: invasión del estroma

cervical con una medida máxima de

profundidad de 5 mm y una extensión

horizontal máxima de 7 mm.

Cáncer invasor: cualquiera de las etapas de

carcinoma invasivo, desde aquellos

diagnosticados solo por microscopio, hasta

las lesiones de gran magnitud con invasión

al estroma, extensión a todo el órgano,

órganos adyacentes y propagación a

órganos distantes.

La primera señal de metástasis e invasión es la

presencia de las células derivadas del tumor

maligno de cérvix en los ganglios linfáticos locales,

por lo que la obtención de una biopsia o la

extracción de estos son de utilidad para el estudio y

diagnóstico por patología y citología del estado

metastásico [19-21].

VPH: el principal agente etiológico

Los VPH pertenecen a la familia Papillomaviridae,

donde las que se encuentran en el género

Alphapapillomavirus pueden infectar la zona

anogenital, incluyendo cérvix [22]. Según su

potencial oncogénico, se clasifican en VPH de alto

riesgo y de bajo riesgo. El 99% de los casos de

CaCu son causados por VPH de alto riesgo, a su

vez los genotipos virales VPH-16 y VPH-18 causan

alrededor del 70% de los tumores [23)].

El genoma general del virus se divide en tres

regiones: una región larga de control (LCR), la cual

no contiene ningún marco de lectura abierto pero

está conformada por el origen de replicación de

ADN así como elementos importantes para el

control de la transcripción; la región de expresión

temprana, la cual codifica para proteínas

reguladoras, transformadoras y replicadoras (E1-

E7); y una región de expresión tardía, que codifica

para las proteínas L1 y L2 que forman la cápside

viral [22, 24].

Las proteínas virales de la región de expresión

temprana, principalmente E6 y E7, han sido

implicadas en la evasión de la respuesta inmune

[25, 26]. Por ejemplo, estas son capaces de unirse

a componentes de las vías de señalización de

interferón (IFN), donde el IFN- e IFN- jugarían

un papel antiviral, antiproliferativo, antiangiogénico

e inmunoestimulatorio [27].

El CaCu asociado a VPH se desarrolla por la

infección persistente e incontrolada con un

genotipo de alto riesgo y por la falla del sistema

inmune de montar una respuesta fuerte y

Art

ículo

de R

evis

ión


5

específica por los Th1 y Tc contra este agente

infeccioso [28-31], la falta migración de linfocitos

Th al nicho tumoral y la alta filtración de Treg al

tumor [31-33].

Evasión tumoral de la respuesta inmune

En el CaCu se utilizan la etapa clínica y el estado de

metástasis en los nódulos linfáticos locales como

los predictores más certeros de la evolución de la

enfermedad. Sin embargo, otros factores han

demostrado ser de utilidad tales como el tamaño

del tumor, la profundidad de la infiltración celular y

la vaso-invasión [32, 34]. Las oncoproteínas E6 y

E7 son requeridas por el VPH para mantener la

patogenicidad (Figura 1), y en el infiltrado tumoral

se ha encontrado la presencia de linfocitos Th y Tc

capaces de reconocer estas proteínas [32, 34-36],

por lo que el desarrollo del cáncer cervical asociado

a un genotipo de alto riesgo de VPH se asocia con

una falla en montar la respuesta específica por los

linfocitos T [33].

Figura 1. Vías de inmunomodulación por las proteínas E6 y E7

del VPH. La inmunomodulación por las proteínas E7 y E6 juega

un papel clave en la evasión de la respuesta inmune en las

infecciones por el VPH, logrando la progresión de la infección

y, posteriormente, el posible desarrollo de CaCU. E6 y E7 al

interactuar con la DNMT1, se favorece la actividad de la

enzima para hipermetilación de ADN en promotores de genes

de CXCL14 e IFN-k, causando desactivación transcripcional. Se

favorece la inactivación transcripcional de TLR9, IFN-B y CCL2

al interferir E7 con las enzimas JARID1B y HDAC1 que catalizan

la desmetilación en H3K4me3 y desacetilación de histonas,

relacionadas a inactivación de transcripción; a su vez, la

transcripción de TLR9 se ve afectada por aumento en la

modificación H3K27me3 relacionada con inactivación

transcripcional. Modificado de Westrich JA y cols., (2017) [34].

Una característica importante del cáncer en general

es la acumulación de modificaciones genéticas y

epigenéticas, lo cual lleva a la expresión de nuevas

moléculas conocidas como neoantígenos que

pueden ser reconocidas por el sistema inmune

[37]. A pesar de que es claro que existe una

respuesta inmune frente al desarrollo de cáncer,

esta tiende a ser inefectiva por el desarrollo de

estrategias de supervivencia y reprogramación por

procesos mediados por el tumor, resultando en

supresión inmunológica, inducción de tolerancia y

disfunción de la señalización de activación de los

linfocitos T [38, 39].

Uno de los mecanismos más estudiados de la

evasión a la respuesta inmune del cáncer son los

llamados checkpoints, que son puntos de

regulación del sistema inmune tras su activación

por un antígeno [40-42]. PD-L1/2 y CTLA-4 son dos

moléculas checkpoint presentes en la patología del

carcinoma de cérvix [43-47]. A continuación se

Art

ículo

de R

evis

ión


6

hace una recopilación de los aspectos

inmunológicos y moleculares más relevantes de la

participación de estos ligandos en el CaCu.

Ligandos PD-L1/2 se unen a PD-1 de las células T

Durante la respuesta inmune antitumoral, la

activación y la tolerancia de los linfocitos T son

procesos altamente regulados que se ejecutan por

el efecto coordinado y orquestado por un modelo

de dos señales. La primera señal es la presentación

del antígeno unido a las moléculas de MHC

expresadas en las CPA (Células Presentadoras de

Antígenos) al linfocito T; y la segunda señal está

dada por proteínas de la familia B7 y otras

moléculas coestimuladoras provenientes de las CPA

[38].

Dentro de la familia de las proteínas B7 se ha

descrito que las moléculas PD-L1 (B7-H1) y PD-L2

(B7-DC) tienen un papel de reguladoras negativas

[38, 48-50], y se ha encontrado que su expresión

es abundante en tejidos periféricos, en células

tumorales, estromales [31, 51] y de forma

importante en la superficie de células T, células B,

DC (células dendríticas), macrófagos y NK (natural

killer) [43-44, 52-54].

La acción de las proteínas PD-L1/2 es por su

interacción con el receptor PD-1 (Programmed cell

death protein 1; CD279), un factor importante

expresado de forma normal en los linfocitos T

activados para promover su inmunosupresión [44],

inhibiendo diferentes tipos de respuestas contra

patógenos, tumores y autoantígenos [38, 55]. Al

contacto del receptor PD-1 con cualquiera de sus

dos ligandos PD-L1/2 se activan señales

inmunoreguladoras negativas, resultando en una

disminución de la respuesta efectora y generando

tolerancia por los linfocitos T; y a la desregulación

de las DC disminuyendo la producción de IL-12 e

incrementando la citocina inmunosupresiva IL-10

[31, 51-52].

Aquellas células tumorales que expresan PD-L1/2

logran evadir la respuesta inmune por, al menos,

seis mecanismos diferentes: 1) induciendo

apoptosis, 2) anergia o 3) agotamiento de las

células T, 4) creando una protección contra la lisis

celular, 5) incrementando la producción de IL-10 y

6) promoviendo la supresión por los Tr [38] (Figura

2).

Figura 2. Efectos de la expresión de PD-L1/2 sobre las células

T PD-1+.

En los últimos 10 años se ha encontrado la

importante participación de PD-L1/2 en la evolución

y permanencia del cáncer, por lo que se han

comenzado a desarrollar estrategias terapéuticas

por la inhibición de la interacción con su receptor

Art

ículo

de R

evis

ión


7

utilizando anticuerpos bloqueadores (Tabla 1), que

de momento han demostrado potenciar la

respuesta de las células T in vitro y en estudios

preclínicos [46, 47].

En diferentes tipos de cáncer se han aprovechado a

PD-L1/2 como una buena herramienta pronóstica

de la evolución de la enfermedad al encontrarse

que, con una alta presencia en el tumor de células

T sobre expresando el receptor PD-1 y la expresión

de los ligandos PD-L1/2 en las células

transformadas, se relacionan con un mal pronóstico

[56-60]. Sin embargo, esta relación no se ha

podido demostrar en el cáncer cervicouterino [31],

por lo que futuros estudios son necesarios con una

mayor población de pacientes en diferentes

estadios de la enfermedad.

La expresión de CTLA-4 inhibe la actividad de los

linfocitos T

Durante la presentación de antígeno de las CPA a

los linfocitos Tc, además del reconocimiento del

antígeno por el TCR (Receptor de células T, por sus

siglas en inglés) de los CD8+ presentado por el

MHC (Complejo Principal de Histocompatibilidad,

por sus siglas en inglés) clase I de las CPA, se

requieren de señales co-estimulatorias para la

activación de estos Tc. Ligandos como CD-80 (B7-

1) y CD-86 (B7-2) suelen ser expresados en

membrana de los CPA; la interacción de los

CD86/80 con CD28, presente en CTL, resultan ser

estas señales co-estimulatorias para su activación

[61]. Tanto CD28 como CTLA-4 (Cytotoxic T-

Lymphocyte Antigen-4) están implicados en

activación de vías de señalización, como la

producción de IL-2 estimulada por la interacción

con CD28; causando el efecto opuesto con la unión

a CTLA-4 [62] (Figura 3).

El receptor CTLA-4 es un miembro de la

superfamilia de las inmunoglobulinas, que en

condiciones normales se encuentra expresado en

linfocitos T activados [64]. Su función es

básicamente transmitir señales inhibitorias a

linfocitos T, a manera de regular la homeostasis y

tolerancia inmunológica periférica mediante este

mecanismo. También se conoce que es un

homólogo de CD28 al competir por los ligandos

CD86/80 [65] y, al llevarse a cabo la interacción

CD86/80, se inhibe la actividad de linfocitos T

(Figura 3). Aunque el mecanismo no está

comprendido completamente se ha demostrado

que después de la misma interacción, CTLA-4

reduce la producción de IL-2, los niveles de ciclina

D3 y de las cdk4 y 6 (cinasas dependientes de

ciclina, por sus siglas en inglés), repercutiendo en

la inhibición de la expansión de células T [66, 67].

Engelhardt y col., mediante la utilización de un

modelo de ratón transgénico que expresa de

manera constitutiva a CTLA-4 en células Th y Tc,

demostraron que la sobreexpresión de CTLA-4

causa una inhibición de activación de estas células.

Además de comprobar que el mecanismo por el

cual se lleva a cabo la inactivación es dependiente

de CD28-B7, al haber una competencia en la unión

de los ligandos de la familia B7 entre CD28 y CTLA-

4 [68].

Desregulaciones en la expresión de CTLA-4

también han sido reportadas en diferentes tipos de

Art

ículo

de R

evis

ión


8

cáncer. Por ejemplo, Salvi S y col. evaluaron la

expresión de CTLA-4 para determinar la relevancia

como un posible factor pronóstico en cáncer de

pulmón, dichos ensayos realizados por

inmunohistoquímicas de muestras de pulmón.

Según sus resultados existe una relación entre la

expresión de CTLA-4 con el pronóstico de la

enfermedad, pudiéndose utilizar como

biomarcador; esto fue comprobado al analizar los

niveles de -catenina y Ki67, los cuales fueron

propuestos como factor pronóstico para este tipo

de cáncer [69]. Además de la función en

inactivación causado por CTLA-4, Chen X y col.

encontraron que en cáncer de mama positivas a

sobreexpresión de CTLA-4 existe una supresión en

la maduración y función de células dendríticas junto

con la disminución de HLA-DR, CD38 y moléculas

coestimuladoras como CD40, CD80 y CD86 [70].

Desde hace algunos años, se ha implementado el

bloqueo del receptor CTLA-4 utilizando anticuerpos

específicos demostrando que existe un efecto en la

activación de los Tc para actividad antitumoral.

Asimismo, se ha visto una reducción en tumores

[40, 50, 71]. Sin embargo, este efecto no se ha

observado en todos los tipos de cáncer: en

adenocarcinoma ductal pancreático se ha

demostrado que hay una resistencia a

inmunoterapias relacionadas a células T [72-73];

esto debido a que el bloqueo por anticuerpos

puede estimular infiltración de linfocitos Th e

incrementando el tamaño de los tumores

originados [74].

En el caso del CaCu, los estudios experimentales

que se han realizado en su mayoría son en

búsqueda de variantes genéticas en el gen de

CTLA-4 para hacer una asociación con la

susceptibilidad de la enfermedad, puesto que esto

se ha realizado en otros tipos de cáncer como el de

mama pero no en CaCu [75-76]. Diversos grupos

de investigación realizaron un meta-análisis para

realizar la asociación de polimorfismos, que a su

vez se ha relacionado con enfermedades

autoinmunes y susceptibilidad a otras malignidades

[77-78]. Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)

se han encontrado en regiones promotoras del gen

CTLA-4 como en: +49 A/G, -318 C/T, CT60 G/A

[78-79] y rs5742909 [80]. Por otro lado, Su y col.

evaluaron si existe una relación entre SNP del gen

CTLA-4 y CaCu originado por el VPH, encontrando

que en -318 C/T había una significancia más alta

en pacientes de Taiwán que eran positivos a VPH-

16 [81].

Figura 3. Destino de linfocito T durante la presentación de

antígeno y señales co-estimulatorias del tipo CD28-CD80/86 y

CTLA-4 -CD80/86. a) Reconocimiento simultáneo del complejo

MHC-antígeno por TCR, y CD80/86 por el receptor co-

Art

ículo

de R

evis

ión


9

estimulatorio CD28, causando efecto en proliferación celular,

diferenciación y función efectora. b) Efecto de la

sobreexpresión de CTLA-4 en linfocitos T y su interacción con

CD80/86, causando arresto del ciclo celular e inactivación de

los mismos. Modificado de Alegre y col. [63].

Perspectivas de PD-1 y CTLA-4 como blancos

terapéuticos

A este momento se utilizan estrategias como

cirugía, terapias de radiación, quimioterapias y

combinación de estas como tratamiento estándar

para las pacientes con CaCu. El futuro de la

medicina apunta al desarrollo de terapias

inmunodirigidas, y actualmente se están realizando

diversos proyectos de investigación donde se busca

la utilización de anticuerpos específicos para

bloquear, entre otros receptores, a PD-1 o PD-L1/2

o a CTLA-4 (Tabla 1). Un ejemplo de ello es la

utilización de Ipilimumab, que consta de

anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4. Aunque aún

se encuentran en fase I/II, se demuestra un alto

valor para la terapia [82].

CONCLUSIONES

El CaCu es un problema de salud pública en México

que debe ser atendido. A pesar de que actualmente

hay campañas de concientización para la detección

temprana de infecciones por VPH con potencial

oncogénico, muchos de los casos son detectados

en estadios avanzados, poniendo en riesgo la vida

de las pacientes. Debido a las desventajas que

muchas veces se presentan en los métodos

convencionales para tratar a pacientes con CaCu,

es necesario proponer nuevas estrategias para su

erradicación, encontrándose las inmunoterapias

como opciones viables y que, a diferencia de otros

tratamientos convencionales como radioterapia o

quimioterapia, son tratamientos dirigidos lo que

supone una eliminación más efectiva de las células

tumorales y una mejor calidad de vida de las

pacientes durante el tratamiento.

Tabla 1 Estudios de terapias inmunodirigidas contra PD-1 o CTLA-4

actualmente en fase clínica. Información consultada en la base de

datos mundial de estudios clínicos Clinical Trials al 5 Noviembre de

2018 (83).

ID Descripción del estudio Fase Patrocinadores

NCT03518606 Combinación de Durvalumab y Tremelimumab para inhibir PD-L1 y CTLA-4, respectivamente. Se utiliza en conjunto

con Vinorelbine oral metronómico, en pacientes con tumores sólidos avanzados.

1/2 UNICANCER, National Cancer Institute, Francia

AstraZeneca Pierre Fabre Laboratories

NCT01693783 Tratamiento para pacientes en metástasis o cáncer de cérvix relacionado a

recurrente infección con VPH.

2 National Cancer Institute

NCT01975831 MEDI4736 o Durvalumab es un inhibidor de PD-L1. Se combina con Tremelimumab que inhibe CTLA-4.

1 Ludwig Institute for Cancer Research,

MedImmune LLC, Cancer Research Institute

NCT01711515 Uso de quimioradioterapia con inhibidor de CTLA-4, en pacientes con CaCu en

estadios IB2-IIB o IIIB-IVA


NCT03508570 Nivolumab es un inhibidor de PD-L1 que se utiliza junto con Ipilimumab. Utilizado

en pacientes con cáncer ginecológicos.

1 M.D. Anderson Cancer Center,

National Cancer Institute, Bristol-Myers Quibb

NCT03220009 En pacientes con alto riesgo de melanoma mucosal


NCT03144466 Uso de pembrolizumab, un anticuerpo anti-PD-1 en conjunto con braquiterapia,

radioterapia y quimioterapia.

1 Royal Marsden NHS Foundation

Trust Merck Sharp & Dohme Corp.,

National Institute for Health Research,

NCT03104699 AGEN2034: anticuerpo anti-PD-1 1/2 Agenus Inc.

NCT02257528 Se prueba el anticuerpo Nivolumab anti-PD-1


NCT03635567 Pembrolizumab junto con diferentes agentes de radioterapia

3 Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT03454451 Administración de CPI-006 (anticuerpo anti-CD73) solo, o en combinación con

CPI-444 (anti-receptor de adenosina-A2A) o con pembrolizumab.

1 Corvus Pharmaceuticals,

Inc.

NCT03427411 Administración del anticuerpo anti-PD-1

con doble acción al también bloquear el receptor de TGF-

2 National Cancer

Institute Julius Y Strauss, M.D.

Art

ículo

de R

evis

ión


12

El estudio de PD-1, CTLA-4 y sus ligandos ha sido

de interés en los últimos años, y han sido

propuestos como blancos terapéuticos en diversos

tipos de cáncer. A este momento, y a lo que hemos

podido encontrar, poco se ha hablado de la

participación de estos dos receptores en CaCu y de

las consecuencias de esta alteración, sin embargo

han logrado convertirse en un punto de interés

para el desarrollo de inmunoterapias dirigidas hacia

estos dos mecanismos.

CONFLICTO DE INTERÉS

Los autores de este trabajo declaramos no tener

conflictos de interés de ningún tipo.

RECONOCIMIENTOS

Agradecemos a CONACYT por su apoyo al formar

parte de su Programa de becas nacionales y al

Posgrado en Ciencias Químicas de la Benemérita

Universidad Autónoma de Puebla (BUAP), donde

actualmente estudiamos la maestría. Finalmente

extendemos un agradecimiento especial al Dr.

Martín Pérez Santos del Centro Universitario de

Vinculación y Transferencia de Tecnología de la

BUAP por sus cátedras en el tema de inmuno-

oncología.

BIBLIOGRAFÍA

[1] WHO. World Health Organization. Cervical

Cancer. Available at:

http://www.who.int/cancer/prevention/diagnosis-

screening/cervical-cancer/en/ (Accessed on:

October, 2018).

[2] Drake R, Vogl AW, Mitchell AW. Gray's Anatomy

for Students E-Book. Elsevier Health Sciences; 2009

Apr 4.

[3] Ross MH, Pawlina W. Histología. Texto y Atlas

Color con Biología Celular y Molecular. 5ª ed. Ed.

Médica Panamericana; 2007.

[4] Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, et al.

Human papillomavirus and cervical cancer. The

Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):890-907.

[5] Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, et al.

International trends in incidence of cervical cancer:

II. Squamous cell carcinoma. International journal

of cancer. 2000 May 1;86(3):429-35.

[6] Cancer Research UK. Cervical cancer: types and

grades. Available at:

https://www.cancerresearchuk.org/about-

cancer/cervical-cancer/stages-types-grades/types-

and-grades (Accessed on: October 14, 2018).

[7] Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The

2001 Bethesda System: terminology for reporting

results of cervical cytology. Jama. 2002 Apr

24;287(16):2114-9.

[8] Martin CM, O’Leary JJ. Histology of cervical

intraepithelial neoplasia and the role of biomarkers.

Best practice & research Clinical obstetrics &

gynaecology. 2011 Oct 1;25(5):605-15.

[9] Chelimo C, Wouldes TA, Cameron LD, Elwood

JM. Risk factors for and prevention of human

papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical

cancer. Journal of Infection. 2013 Mar 1;66(3):207-

17.

[10] Cancer Today-International Agency for

Research on Cancer. Available at:

Art

ículo

de R

evis

ión


13

https://gco.iarc.fr/ (Accessed on: November 24,

2018).

[11] Egede J, Ajah L, Ibekwe P, et al. Comparison

of the Accuracy of Papanicolaou Test Cytology,

Visual Inspection With Acetic Acid, and Visual

Inspection With Lugol Iodine in Screening for

Cervical Neoplasia in Southeast Nigeria. Journal of

Global Oncology. 2018 Feb 28;4:1-9.

[12] Suzuki K, Furuhashi M, Kawamura T, et al.

Comparing Papanicolaou test results obtained

during pregnancy and post partum. Journal of

Obstetrics and Gynaecology Research. 2017 Apr

1;43(4):705-9.

[13] Morrow CP, Shingleton HM, Austin JM, et al. Is

pelvic radiation beneficial in the postoperative

management of stage Ib squamous cell carcinoma

of the cervix with pelvic node metastasis treated by

radical hysterectomy and pelvic

lymphadenectomy?: A report from the presidential

panel at the 1979 Annual Meeting of the Society of

Gynecologic Oncologists. Gynecologic Oncology.

1980 Aug 1;10(1):105-10.

[14] Berek JS, Hacker NF, et al. Adenocarcinoma of

the uterine cervix: Histologic variables associated

with lymph node metastasis and survival. Obstetrics

and gynecology. 1985 Jan;65(1):46-52.

[15] Sundfør K, Lyng H, Rofstad EK. Tumour

hypoxia and vascular density as predictors of

metastasis in squamous cell carcinoma of the

uterine cervix. British Journal of Cancer. 1998

Sep;78(6):822.

[16] Nakagami K, Takahashi T, Sugitani K, et al.

Uterine cervix metastasis from rectal carcinoma: a

case report and a review of the literature. Japanese

journal of clinical oncology. 1999 Dec

1;29(12):640-2.

[17] Airley R, Loncaster J, Davidson S, et al.

Glucose transporter glut-1 expression correlates

with tumor hypoxia and predicts metastasis-free

survival in advanced carcinoma of the cervix.

Clinical cancer research. 2001 Apr 1;7(4):928-34.

[18] AlArifi M, Riaz K, Tunio MA, Asiri MA. Uterine

cervix metastasis as an initial manifestation of

metastatic renal cell carcinoma: a case report and

review of literature. J Nucl Med Radiat Ther S.

2012;6:2.

[19] de Salud SD. NORMA OFICIAL MEXICANA

NOM-014-SSA2-1994, PARA LA PREVENCIÓN,

TRATAMIENTO Y CONTROL DE CÁNCER DEL

CUELLO DEL ÚTERO Y DE LA MAMA EN LA

ATENCIÓN PRIMARIA.

[20] Reinhardt MJ, Ehritt-Braun C, Vogelgesang D,

et al. Metastatic lymph nodes in patients with

cervical cancer: detection with MR imaging and

FDG PET. Radiology. 2001 Mar;218(3):776-82.

[21] Friedlander M, Grogan M. Guidelines for the

treatment of recurrent and metastatic cervical

cancer. The oncologist. 2002 Aug 1;7(4):342-7.

[22] Concha M. Diagnóstico y terapia del virus

papiloma humano. Revista chilena de infectología.

2007 Jun;24(3):209-14.

[23] Chacón J, Mateos ML, Sanz I, et al. Genotipos

de virus del papiloma humano más frecuentes en

mujeres con citología cervicovaginal alterada

utilizando técnicas de captura de híbridos y

reacción en cadena de la polimerasa. Clínica e

Art

ículo

de R

evis

ión


14

Investigación en Ginecología y Obstetricia. 2006

Jun 1;33(3):97-101.

[24] Fields B, Knipe D, Howley P. Fields virology.

6th ed. Lippincott-Raven: Philadelphia 2013.

[25] Chow LT, Broker TR. Human papillomavirus

transcription. The papillomaviruses. Edited by

Garcea RL, DiMaio D. Springer. 2007 Aug 19:109-

44.

[26] Sen P, Ganguly P, Ganguly N. Modulation of

DNA methylation by human papillomavirus E6 and

E7 oncoproteins in cervical cancer. Oncology

letters. 2018 Jan 1;15(1):11-22.

[27] Stanley M. Immune responses to human

papillomavirus. Vaccine. 2006 Mar 30;24:S16-22.

[28] Nakagawa M, Stites DP, Patel S, et al.

Persistence of human papillomavirus type 16

infection is associated with lack of cytotoxic T

lymphocyte response to the E6 antigens. The

Journal of infectious diseases. 2000 Aug

1;182(2):595-8.

[29] Welters MJ, de Jong A, van den Eeden SJ, et

al. Frequent display of human papillomavirus type

16 E6-specific memory t-Helper cells in the healthy

population as witness of previous viral encounter.

Cancer research. 2003 Feb 1;63(3):636-41.

[30] de Jong A, van Poelgeest MI, van der Hulst

JM, et al. Human papillomavirus type 16-positive

cervical cancer is associated with impaired CD4+ T-

cell immunity against early antigens E2 and E6.

Cancer research. 2004 Aug 1;64(15):5449-55.

[31] Karim R, Jordanova ES, Piersma SJ, et al.

Tumor-expressed B7-H1 and B7-DC in relation to

PD-1+ T-cell infiltration and survival of patients

with cervical carcinoma. Clinical Cancer Research.

2009 Oct 15;15(20):6341-7.

[32] Piersma SJ, Jordanova ES, van Poelgeest MI,

Kwappenberg KM, et al. High number of

intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes

is associated with the absence of lymph node

metastases in patients with large early-stage

cervical cancer. Cancer research. 2007 Jan

1;67(1):354-61.

[33] Van der Burg SH, Piersma SJ, de Jong A, et al.

Association of cervical cancer with the presence of

CD4+ regulatory T cells specific for human

papillomavirus antigens. Proceedings of the

National Academy of Sciences. 2007 Jul

17;104(29):12087-92.

[34] Westrich JA, Warren CJ, Pyeon D. Evasion of

host immune defenses by human papillomavirus.

Virus research. 2017 Mar 2;231:21-33.

[35] Höhn H, Pilch H, Günzel S, et al. CD4+ tumor-

infiltrating lymphocytes in cervical cancer recognize

HLA-DR-restricted peptides provided by human

papillomavirus-E7. The Journal of Immunology.

1999 Nov 15;163(10):5715-22.

[36] Höhn H, Pilch H, Günzel S, et al. Human

papillomavirus type 33 E7 peptides presented by

HLA-DR* 0402 to tumor-infiltrating T cells in

cervical cancer. Journal of virology. 2000 Jul

15;74(14):6632-6.

[37] Sjöblom T, Jones S, Wood LD, et al. The

consensus coding sequences of human breast and

colorectal cancers. Science. 2006 Oct

13;314(5797):268-74.

Art

ículo

de R

evis

ión


15

[38] Zou W, Chen L. Inhibitory B7-family molecules

in the tumour microenvironment. Nature Reviews

Immunology. 2008 Jun;8(6):467.

[39] Topalian SL, Weiner GJ, Pardoll DM. Cancer

immunotherapy comes of age. Journal of Clinical

Oncology. 2011 Dec 20;29(36):4828.

[40] Leach DR, Krummel MF, Allison JP.

Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4

blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.

[41] Hodi FS, O'day SJ, McDermott DF, et al.

Improved survival with ipilimumab in patients with

metastatic melanoma. New England Journal of

Medicine. 2010 Aug 19;363(8):711-23.

[42] Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.

Ipilimumab plus dacarbazine for previously

untreated metastatic melanoma. New England

Journal of Medicine. 2011 Jun 30;364(26):2517-26.

[43] Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a

third member of the B7 family, co-stimulates T-cell

proliferation and interleukin-10 secretion. Nature

medicine. 1999 Dec;5(12):1365.

[44] Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al.

Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor

by a novel B7 family member leads to negative

regulation of lymphocyte activation. Journal of

Experimental Medicine. 2000 Oct 2;192(7):1027-

34.

[45] Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al.

Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis:

a potential mechanism of immune evasion. Nature

medicine. 2002 Aug;8(8):793.

[46] Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting

the PD-1/B7-H1 (PD-L1) pathway to activate anti-

tumor immunity. Current opinion in immunology.

2012 Apr 1;24(2):207-12.

[47] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al.

Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-

1 antibody in cancer. New England Journal of

Medicine. 2012 Jun 28;366(26):2443-54.

[48] Sharpe AH, Freeman GJ. The B7–CD28

superfamily. Nature Reviews Immunology. 2002

Feb;2(2):116.

[49] Chen L. Co-inhibitory molecules of the B7–

CD28 family in the control of T-cell immunity.

Nature Reviews Immunology. 2004 May;4(5):336.

[50] Korman AJ, Peggs KS, Allison JP. Checkpoint

blockade in cancer immunotherapy. Advances in

immunology. 2006 Jan 1;90:297-339.

[51] Keir, ME, Butte, MJ, Freeman GJ, & Sharpe A.

H. (2008). PD-1 and its ligands in tolerance and

immunity. Annu. Rev. Immunol., 26, 677-704.

[52] Curiel TJ, Wei S, Dong H, et al. Blockade of

B7-H1 improves myeloid dendritic cell–mediated

antitumor immunity. Nature medicine. 2003

May;9(5):562.

[53] Brown JA, Dorfman DM, Ma FR, et al.

Blockade of programmed death-1 ligands on

dendritic cells enhances T cell activation and

cytokine production. Journal of Immunology. 2003

Feb 1;170(3):1257-66.

[54] Saudemont A, Jouy N, Hetuin D, Quesnel B.

NK cells that are activated by CXCL10 can kill

dormant tumor cells that resist CTL-mediated lysis

and can express B7-H1 that stimulates T cells.

Blood. 2005 Mar 15;105(6):2428-35.

Art

ículo

de R

evis

ión


16

[55] Barber DL, Wherry EJ, Masopust D. Restoring

function in exhausted CD8 T cells during chronic

viral infection. Nature. 2006 Feb;439(7077):682.

[56] Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical

significance of programmed death-1 ligand-1 and

programmed death-1 ligand-2 expression in human

esophageal cancer. Clinical cancer research. 2005

Apr 15;11(8):2947-53.

[57] Thompson RH, Kuntz SM, Leibovich BC, et al.

Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in

renal cell carcinoma patients with long-term follow-

up. Cancer research. 2006 Apr 1;66(7):3381-5.

[58] Ghebeh H, Mohammed S, Al-Omair A, et al.

The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory

molecule is expressed in breast cancer patients

with infiltrating ductal carcinoma: correlation with

important high-risk prognostic factors. Neoplasia.

2006 Mar 1;8(3):190-8.

[59] Hamanishi J, Mandai M, Iwasaki M, et al.

Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-

infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic

factors of human ovarian cancer. Proceedings of

the National Academy of Sciences. 2007 Feb

27;104(9):3360-5.

[60] Badoual C, Hans S, Merillon N, et al. PD-1–

expressing tumor-infiltrating T cells are a favorable

prognostic biomarker in HPV-associated head and

neck cancer. Cancer research. 2013 Jan

1;73(1):128-38.

[61] Reyes-Botella C, Montes MJ, Vallecillo-Capilla

MF, et al. Expression of molecules involved in

antigen presentation and T cell activation (HLA-DR,

CD80, CD86, CD44 and CD54) by cultured human

osteoblasts. Journal of Periodontology. 2000 Apr

1;71(4):614-7.

[62] Rudd CE, Taylor A, Schneider H. CD28 and

CTLA‐4 coreceptor expression and signal

transduction. Immunological reviews. 2009

May;229(1):12-26.

[63] Alegre ML, Frauwirth KA, Thompson CB. T-cell

regulation by CD28 and CTLA-4. Nature Reviews

Immunology. 2001 Dec;1(3):220.

[64] Grohmann U, Orabona C, Fallarino F et al.

CTLA-4–Ig regulates tryptophan catabolism in vivo.

Nature immunology. 2002 Nov;3(11):1097.

[65] Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4

have opposing effects on the response of T cells to

stimulation. Journal of Experimental Medicine. 1995

Aug 1;182(2):459-65.

[66] Brunner MC, Chambers CA, Chan FK, et al.

CTLA-4-mediated inhibition of early events of T cell

proliferation. Journal of Immunology. 1999 May

15;162(10):5813-20.

[67] Greenwald RJ, Boussiotis VA, Lorsbach RB, et

al. CTLA-4 regulates induction of anergy in vivo.

Immunity. 2001 Feb 1;14(2):145-55.

[68] Engelhardt JJ, Sullivan TJ, Allison JP. CTLA-4

overexpression inhibits T cell responses through a

CD28-B7-dependent mechanism. The Journal of

Immunology. 2006 Jul 15;177(2):1052-61.

[69] Salvi S, Fontana V, Boccardo S, et al.

Evaluation of CTLA-4 expression and relevance as a

novel prognostic factor in patients with non-small

cell lung cancer. Cancer Immunology,

Immunotherapy. 2012 Sep 1;61(9):1463-72.

Art

ículo

de R

evis

ión


17

[70] Chen X, Shao Q, Hao S, et al. CTLA-4 positive

breast cancer cells suppress dendritic cells

maturation and function. Oncotarget. 2017 Feb

21;8(8):13703.

[71] Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody

therapy of cancer. Nature reviews cancer. 2012

Apr;12(4):278.

[72] Beatty GL, Haas AR, Maus MV, et al.

Mesothelin-specific chimeric antigen receptor

mRNA-engineered T cells induce antitumor activity

in solid malignancies. Cancer immunology research.

2014 Feb 1;2(2):112-20.

[73] Beatty GL, O'hara M. Chimeric antigen

receptor-modified T cells for the treatment of solid

tumors: defining the challenges and next steps.

Pharmacology & therapeutics. 2016 Oct 1;166:30-

9.

[74] Bengsch F, Knoblock DM, Liu A, et al. CTLA-

4/CD80 pathway regulates T cell infiltration into

pancreatic cancer. Cancer Immunology,

Immunotherapy. 2017 Dec 1;66(12):1609-17.

[75] Li H, Zhou YF, Guo HY, et al. Association

between CTLA-4 gene polymorphism and

susceptibility to cervical cancer. Zhonghua zhong

liu za zhi [Chinese journal of oncology]. 2011

Sep;33(9):681-4.

[76] Zhang X, Zhang L, Tian C, et al. Genetic

variants and risk of cervical cancer: epidemiological

evidence, meta-analysis and research review.

BJOG: An International Journal of Obstetrics &

Gynaecology. 2014 May 1;121(6):664-73.

[77] Rahimifar S, Erfani N, Sarraf Z, Ghaderi A.

ctla-4 gene variations may influence cervical cancer

susceptibility. Gynecologic oncology. 2010 Oct

1;119(1):136-9.

[78] Liu P, Xu L, Sun Y, Wang Z. The association

between cytotoxic T lymphocyte-associated

antigen-4 and cervical cancer. Tumor Biology. 2014

Apr 1;35(4):2893-903.

[79] Xiong YH, He L, Fei J. Genetic variations in

cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 and susceptibility

to cervical cancer. International

immunopharmacology. 2014 Jan 1;18(1):71-6.

[80] Xu HB, Yang H, Liu T, Chen H. Association of

CTLA4 gene polymorphism (rs5742909) with

cervical cancer: a meta-analysis. Tumor Biology.

2014 Feb 1;35(2):1605-8.

[81] Su TH, Chang TY, Lee YJ, et al. CTLA-4 gene

and susceptibility to human papillomavirus-16-

associated cervical squamous cell carcinoma in

Taiwanese women. Carcinogenesis. 2007 Mar

6;28(6):1237-40.

[82] De Felice F, Marchetti C, Palaia I, et al.

Immune check-point in cervical cancer. Critical

Reviews in Oncology/Hematology.

[83] US National Institutes of Health. Available at:

http://clinicaltrials.gov/ (Accessed on: Noviembre 5,

2018).


18

Patente: MX2014010297 Categoría: Mediana- Alta Tecnología

Interfaz analógica para graficar la curva i-v de diferentes dispositivos en condición de

baja corriente

Inventores: José Guillermo Pérez Luna, Luis Armando Moreno Coria, Salvador

Alcantara Iniesta, Blanca Susana Soto Cruz


Estructura mos para el desarrollo de convertidores fotoeléctricos de espaciamiento

cercano

Inventores: José Guillermo Pérez Luna; Luis Armando Moreno Coria; Salvador

Alcántara Iniesta; Antonio Esteban Jiménez González; Reina Galeazzi Isasmendi


Secador por fluidización para granos y semillas

Inventores: Verónica Santacruz Vázquez y Claudia Santacruz Vázquez

Patente:MX2013007860 Categoría: Mediana- Alta Tecnología

Obtención de un producto biotecnológico a partir del nejayote de maíz mediante

catálisis enzimática

Inventores: Eduardo Torres Ramírez y José Luis García Zamora

Son las patentes obtenidas en el último trimestre del año, con ello se suman 16 títulos

conseguidos en la BUAP en 2018. Las siguientes patentes corresponden al trimestre

octubre-diciembre 2018:

4


19

Dr. Thomas Rainer Friedrich Scior

Profesor Investigador Titular “C” del Laboratorio de Simulaciones Moleculares

Computacionales, Facultad de Ciencias Químicas (FCQ) de la Benemérita

Universidad Autónoma de Puebla (BUAP).

El Dr. Thomas Scior es oriundo de Heidelberg, una ciudad al sur de

Alemania. El Dr. Scior cuenta con una licenciatura en técnico

farmacéutico por la escuela de farmacia Bueckeburg del Instituto

Blindow, Alemania. Una maestría y doctorado en farmacología

por el Instituto Farmacéutico de la Universidad de Tubinga,

Alemania (1990-1993) y un posdoctorado en el Centro Nacional de

Investigación Científica (CNRS) de Estrasburgo, Francia (1995). También cabe señalar que es considerado

pionero en la desarrollo de fármacos por computadora dentro de la BUAP, donde comenzó a trabajar desde

1998.

Por otra parte, el Dr. Thomas Scior es miembro del Sistema Nacional de Investigadores nivel dos (SNI 2). Su

labor científica se ve reflejada en más de 74 artículos científicos, 1616 citas, 1 libro, 17 memorias de congresos, 4

trabajos con la industria, más de 46 participaciones en foros, es miembro en más de 18 asociaciones

profesionales y es acreedor de más de 12 premios a nivel nacional e internacional.

Adicionalmente, el Dr. Thomas Scior cuenta con dos patentes otorgadas, enfocadas al tratamiento del virus

de la influenza, por el Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial en donde se encuentran:

Uso de la N-Acetilfenilalanilmetionina y sus Derivados Químicos como Inhibidores de la

Neuraminidasa del Virus de la Influenza Humana y Animal.

Dicha invención describe una composición farmacéutica que contiene N-acetilalanilmetionina, la cual puede

ser preparada con métodos conocidos, y se puede aplicar con uno o más acarreadores como: tabletas,

cápsulas, soluciones, jarabes, inyecciones, supositorios y preparaciones tópicas; y/o excipientes

farmacéuticamente aceptables. Conoce más aquí

https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/originalDocument?CC=MX&NR=2014001768A&KC=A&FT=D&ND=3&date=20150813&DB=EPODOC&locale=en_EP


20

Uso del Ácido Propanoico 3-[(2,5-Dimetilfenil)Carbamoil]-2-(Pipera Zin-1-IL) y sus Derivados

Químicos como Inhibidores de la Neuraminidasa del Virus de la Influenza Humana y Animal.

Esta invención describe una composición farmacéutica que contiene ácido propanoico 3-[(2,5 dimetilfenil)

carbamoil]-2-(piperazin-1-il), la cual también puede ser preparada con métodos conocidos, y puede utilizar

uno o más acarreadores como: tabletas, cápsulas, soluciones, jarabes, inyecciones, supositorios y soluciones

tópicas; y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Tal como ocurre en la invención mencionada con

antelación. Conoce más aquí

Dichas invenciones buscan eliminar la

resistencia del virus al tratamiento antivirales

para la Influenza (H1N1) de una manera más

efectiva y a los menores costos, ya que dicha

composición no requiere de la aplicación de

nuevos métodos para su síntesis y posterior

disposición a la sociedad. Aunado, la amplia

gama de acarreadores en los que se pueden

introducir dichas composiciones para incluir

diferentes vías de suministro de acuerdo a los

requerimientos necesarios para cada

paciente.

Imagen: Structures of Aromatic Inhibitors of

Influenza Virus Neuraminidase. National Center for Biotechnology

Information


OFERTA PARA

LICENCIAMIENTO

22 Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua

Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237

Problemas a resolver

Solución

COLIMADOR SOLAR

Tecnología de interés para empresas o creación de spin off,

que trabajen en el desarrollo y la producción de colimadores

solares.

Mejora la colección de energía solar

Diseño que permite aprovechar las diferentes

posiciones del sol.

Mayor captación de energía solar

Colimador solar que consiste en una parábola superior

y otra inferior colocadas en sentido perpendicular para

obtener un haz de luz solar concentrado y paralelo a la

luz proveniente del sol.

Fabricantes de colectores

solares

MX2012011271

Exclusivo

Roberto Álvarez Zavala

ESTRUCTURA MOS PARA EL DESARROLLO DE CONVERTIDORES

FOTOELECTRICOS DE ESPACIAMIENTO CERCANO


que trabajen en el desarrollo y fabricación de convertidores

fotoeléctricos para celdas termoiónicas y termoeléctricas.

Sistema de conversión de energía.

No necesita degradar la energía solar

luminosa en calor de tipo infrarrojo

Fabricantes de convertidores

fotoeléctricos

MX2015017643

Generación de electricidad por energía solar

usando un dispositivo dependiente solo del efecto

fotoeléctrico.

Estructura Metal-Oxido-Semiconductor de esparcimiento

cercano, capaz de realizar conversión de energía

luminosa en energía eléctrica, empleando el efecto

fotoeléctrico.

Exclusivo

José Guillermo Pérez Luna

Luis Armando Moreno Coria

Salvador Alcántara Iniesta

Reina Galeazzi Isasmendi

Inventores

Solución

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento) Problemas a resolver

Propiedad intelectual

Ventajas competitivas

Inventores

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)


Sectores de oportunidad





23 Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua

Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237



ESTRUCTURA DE HIERRO PORCELANIZADO PARA FABRICAR CELDAS

TERMOELECTRICAS, EMPLEANDO RADIACIÓN SOLAR CONCENTRADA Tecnología de interés para empresas o creación de spin off,

que trabajen en el desarrollo y la fabricación de celdas

termoelectricas

Celda termoeléctrica para operar con radiación

solar.

Convierte el calor en energía eléctrica.

Generación de energía eléctrica a partir de la

temperatura del calor solar.

Celda termoeléctrica con dos placas de material

cerámico, que convierte el calor en energía eléctrica

generada directamente del gradiente de temperatura

que mantiene en sus placas.

Fabricantes de colectores

solares

MX2013001184

Exclusivo


José Luis Sosa Sánchez

Sandra Jiménez Xochimitl

Javier Martínez Juárez

CONTROLADOR SOLAR DE TEMPERATURA MEDIA TIPO FRESNEL PARA

SINTESIS SOLAR DE COMPUESTOS MACROCICLICOS FUNCIONALES


que trabajen en el desarrollo y fabricación de colectores

solares.

Colector solar para llevar a cabo reaccione

químicas.

Monitorea las reacciones químicas

El sistema tiene la capacidad para medir hasta

16 variables analógicas.

Realizar síntesis solar de compuestos micro cíclicos

funcionales.

Concentrador solar para llevar a cabo reacciones

químicas. La reacción química es monitoreada en

tiempo real y de manera grafica.

Fabricantes de colectores solares

MX2013001180

Exclusivo


José Luis Sosa Sánchez

Arturo Sosa Sánchez


Jorge Lima Poblano

Blanca Susana Soto Cruz

Alexei Eder Pérez Rodríguez

Inventores

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)


Solución


Solución




Inventores


Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)



24

Contacto: Mtra. Gabriela Sánchez Esgua Tel: 01 222 2 29 55 00 Ext. 2237

MEDIDOR DE FRECUENCIA DE ALTO RENDIMIENTO


que trabajen en el desarrollo y la producción de medidores de

frecuencia.

Dispositivo de compuertas programables en el

campo.

Capacidad de generar datos cada 200ms

manteniendo una resolución de 1 Hz

Medidores de frecuencia que tengan la capacidad

de generar una mayor cantidad de datos por

unidad de tiempo sin afectar la resolución.

Medidor de frecuencia para sensores de microbalanza de

cristal de cuarzo utilizando un dispositivo con puertas

programables y tiene la capacidad de generar datos cada

200ms manteniendo una resolución de 1 Hz .

Fabricantes de medidores de

frecuencia

MX2014004299

Exclusiva

Severino Muñoz Aguirre

Jose Lorenzo Muñoz Mata

Juan Castillo Mixcoatl

Georgina Beltran Perez

DISPOSITIVO NEUROMIMETICO DEL DEDO HUMANO CONTROLADO POR

ANTIRRESONANCIA ESTOCASTICA Tecnología de interés para empresas o creación de spin off,

que trabajen en el desarrollo y fabricación de sistemas

neuromimeticos con aplicación robótica.

Funciona en ambientes mecánicos ruidosos.

Actuador mecánico sobre un soporte acoplado a

un sistema de control que opera bajo el régimen

de la antiresonancia estocástica

Tecnología que aprovecha el ruido mecánico en

lugar de eliminarlo

Dispositivo neuromimetico del dedo humano que

funciona en ambientes mecánicos ruidosos y tiene

aplicaciones en robótica.

Fabricantes de sistemas

neuromimeticos

MX2012011283

Exclusiva

Elías Manjarrez López

Dorian Rojas Balbuena

Inventores

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)




Inventores

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)



Solución



Solución




25


.

INTERFAZ ANALOGICA PARA GRAFICAR LA CURVA I-V DE DIFERENTES

DISPOSITIVOS EN CONDICIÓN DE BAJA CORRIENTE


que trabajen en el desarrollo y la producción de circuitos

analógicos para dispositivos de baja corriente.

Instrumento de medición eléctrica para

pequeñas corrientes.

Permite graficar la curva I-V de diferentes

dispositivos en condición de baja corriente

Desarrollo de nuevos sistemas que permitan la

generación de nuevos dispositivos en condición de

baja corriente.

Industria de circuitos analógicos

MX2014010297

Exclusiva

Circuito analógico que mediante un capacitador,efectuar la medición de corrientes pequeñas.

Este circuito permite graficar la I-V de diferentes dispositivos

en condición de baja corriente.


Luis Armando Moreno Coria


Blanca Susana Soto Cruz

MULTIELECTRODO DE SUPERFICIE DE 32 CANALES


que trabajen en el desarrollo y fabricación de multielectrodos

Se acopla a un sistema de amplificación Synamps de

Neuroscam.

Cuenta con la posibilidad de mover los electrodos de

manera independiente, el cual facilita la obtención de

registros electrofisiológicos en corto tiempo

Registrar la actividad eléctrica de neuronas

individuales

Sistema de microlectrodo con la capacidad de

registrar las poblaciones de neuronas distribuidas en

regiones mas amplias de la corteza cerebral.

Fabricantes de multielectrodos

MX2012011263

Exclusiva

Elías Manjarrez López

Inventores

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)


Solución



Inventores Solución

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)






permite



26


PLATAFORMA QUE SE MANTIENE HORIZONTAL ANTE MOVIMIENTOS

EXTERNOS CONTROLADA POR CONTROL DIFUSO


que trabajen en el desarrollo y elaboración de plataformas en

forma horizontal para vehículos.

Plataforma que se mantiene de manera

horizontal ante movimientos externos.

Permite la colocación de instrumentos y

aparatos sobre ella manteniendo el equilibrio.

Dispositivos que permitan colocar instrumentos

y aparatos sobre plataformas horizontales ante

movimientos externos.

Plataforma que se mantiene de manera

horizontal ante movimientos externos y permite

la colocación de instrumentos y aparatos sobre

ella.

Fabricantes de plataformas

horizontales

MX2012011293

Exclusiva

Leticia Gómez Esparza

DESMUCILAGINADOR DE CAFÉ


que trabajen en el desarrollo y fabricación de

desmucilaginadores de café.

Tecnología con uso ecológica

Maquinaria de bajo costo

Ahorra el uso de agua

Tecnología ecológica de bajo costo que no

utiliza abundante agua y acelera el proceso de

limpiar el grano.

Maquina para quitar el mucilago de las cerezas de

café mediante la fricción de unas puntas y

minimizando el uso de agua.

Fabricantes de

desmucilaginadores de café

Exclusiva

Ramsés Elías Ramírez Gutiérrez

José Jesús Francisco Noé Ramírez

Vázquez



Inventores

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)



Solución




Solución Inventores

MX2012006363

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)




27


DESMUCILAGINADOR


que trabajen en el desarrollo y fabricación de

desmucilaginadores.

Sistema que puede remover las cascarillas de los

cereales con una abertura muy pequeña y sin

dañar el grano.

Reduce el uso de agua.

Evitar dañar los granos por la fricción generada

y minimizar el uso de agua.

Agroindustria

MX2012008341

Exclusivo

Maquina útil para eliminar el mucilago de frutos y

semillas con la cantidad mínima de agua.

Beatriz Espinoza Aquino

MORTEADORA DE PIMIENTA


que trabajen en el desarrollo de maquinaria agrícola.

Morteadora de granos de pimienta que

permite la separación del grano de pimienta y

de cascarilla o tallos secos.

Limpia 50 kg de pimienta por minuto.

Adquisición de maquinas que quinten las

impurezas de los granos, particularmente del grano

de pimienta.

Morteadora de granos de pimienta que permite la

separación del grano de pimienta y de cascarilla o

tallos secos.

Agroindustria

MX2012006379

Exclusivo

Ramsés Elías Ramírez Gutiérrez

José Jesús Francisco Noe Ramírez

Vázquez

Inventores

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)


Solución


Inventores Solución






Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)




28


PROCESO DE MEDICIÓN DE GLUCOSA NO INVASIVO


que trabajen en el desarrollo y fabricación de medidores de

glucosa

Salud

Detección y monitoreo de la diabetes en tiempo

real a través de un sistema no invasivo.

Detección en tiempo real de la diabetes.

Proceso de medición de la glucosa mediante un

sistema no invasivo.

Proceso en tiempo real para el monitoreo de la

diabetes, a través de un sistema no invasivo para la

detección de los niveles de glucosa en alguna

persona, y determinar si existe o no la enfermedad e

informar al usuario de los resultados.

MX2014013021

Exclusivo

Luis Enrique Colmenares Guillen.

Omar Ariosto Niño Prieto

Aldo Enrique Águila Jurado

Samuel Treviño Mora.

MATERIALES HIBRIDOS PARA TRATAR PACIENTES CON ULCERACIONES EN

PUIE DIABETICO


que trabajen desarrollos farmacéuticos, específicamente para

tratamiento del pie diabético.

Tratamiento para el pie diabético

Composición farmacéutica tópica de extracto

naturales

Cicatrización de ulceras de pie diabético.

Material hibrido que consiste de moléculas activas

provenientes del extracto de la planta Tournefotia

hirsutissima, incorporadas en zeolitas porosa en forma

de polvo, para el tratamiento de ulceras de pie

diabético.

Farmacéutica

MX2012006361

Exclusivo

José Miguel Ángel Hernández

Espinoza

Fernando Hernández Aldana

Martha Alicia Salgado Juárez

Propiedad intelectual Ventajas competitivas

Inventores

Tipo de acuerdo (Licenciamiento)

Solución



Solución

Tipo de acuerdo

(Licenciamiento)

Inventores







29

La Red OTT México (Red de Oficinas de

Transferencia de la Tecnología) es una asociación

sin fines de lucro, cuyo objetivo es el reunir no solo

a las Oficinas de Transferencia de Tecnología del

país, sino también a las piezas clave en el

ecosistema de Innovación en México, como lo son

las empresas, emprendedores, profesionistas y

organizaciones que tengan entre sus actividades el

promover la comercialización y transferencia de la

tecnología. La Red OTT organiza cada año un

congreso con el objetivo de intercambiar

experiencias de las OTT, fortalecer los

conocimientos y habilidades de sus miembros, al

brindar diversos talleres para su capacitación,

promover la vinculación entre los actores de la

innovación: empresas, universidades, gobierno y

sociedad, entre otras muchas actividades.

Este año el 7° Congreso de la Red OTT se llevó a

cabo en la ciudad de Mazatlán los días del 26 al 28

de noviembre, la OCT-BUAP estuvo presente, ya

que se encuentra reconocida ante CONACyT como

OTT y también es parte de los miembros de la Red

OTT. En dicho congreso se tuvo la oportunidad

de ser partícipes de ponencias de gran nivel:

“Buenas prácticas en la Gestión de Oficinas de

Transferencia de Tecnología” y “Política pública de

Innovación e Industria 4.0” donde varias OTT nos

brindaron sus casos de éxito en la gestión de

tecnologías. También se presentaron varios

Paneles con temas dedicados a la Innovación

tecnológica de la industria regional, nuevas

políticas de innovación y desarrollo tecnológico del

gobierno federal y los errores más comunes sobre

propiedad intelectual en la trasferencia de

tecnología.

Los talleres ofrecidos fueron muy diversos y con gran

utilidad para el día a día de las actividades de las

OTT: Integración del portafolio tecnológico para su

comercialización, Descubrimiento de clientes para la

comercialización de tecnologías, ¿Cómo elaborar un

Pitch de alto impacto?, Preparación para el CLP,

Gestión de fondos internacionales para la

investigación y desarrollo tecnológico, entre otros.

Además del profundo conocimiento adquirido por las

ponencias, paneles y talleres, este congreso permite

un intercambio de experiencias y conocimientos

entre OTT´s, sin embargo, la actividad principal es el

networking, debido a que, en este espacio, se

interactúa y relaciona con inversionistas, otras OTT,

empresas e instituciones, de tal forma que se

construye un puente de real cooperación para una

transferencia exitosa de la tecnología, lo cual es de

gran importancia para el desarrollo del ecosistema

de innovación en México.


30

El Centro Universitario de Vinculación y Transferencia del Conocimiento (CUVyTT) bajo la dirección

de la Vicerrectoría de Investigación y Estudios de Posgrado (VIEP), brindó la oportunidad a

trabajadores e investigadores universitarios relacionados con el área de vinculación universidad-

empresa, de cursar el “Diplomado en Gestión de proyectos tecnológicos”, el cual tuvo una duración

de 6 meses, iniciando el 22 de junio para terminar el pasado 24 de noviembre del presente año.

El diplomado fue impartido por instructores expertos que viven en su día a día la administración de

la tecnología y de la innovación, los facilitadores fueron invitados por la Fundación Premio Nacional

de Tecnología e Innovación (FPNTI), esta asociación tiene como objetivo el impulsar la gestión de la

tecnología e innovación a través de diferentes líneas de acción estratégica, las cuales ayudan a

mejorar la competitividad de las organizaciones y por consiguiente del país, su estructura la

encabezan la Secretaría de Economía y el CONACyT; además de que tiene como instituciones

asociadas al ADIAT (Asociación Mexicana de Directivos de la Investigación aplicada y el Desarrollo

Tecnológico), CANACINTRA (Cámara Nacional de la Industria y la Transformación), FUMEC

(Fundación México Estados Unidos para la Ciencia) y FUNTEC (Fundación Mexicana para la Innovación

y Transferencia de Tecnología en la pequeña y mediana empresa).


31

Dentro de las actividades de FPNTI se encuentra la de capacitar profesionistas con el objetivo de

aprovechar e utilizar su conocimiento y habilidades con el fin de generar valor. Por lo cual ofrecen

una serie de capacitaciones. El Diplomado impartido constó de varios módulos donde se abordaron

algunos de los siguientes temas: Fundamentos de Innovación y Competitividad, Vigilancia tecnológica

e Inteligencia competitiva, Planeación por prospectiva, Planeación tecnológica, Habilitación

tecnológica, Gestión de proyectos de innovación, Propiedad Intelectual e Implantación de la

innovación.

Toda esta información nos brindó la oportunidad de adquirir nuevos conocimientos, así como de

reforzar los propios, los cuales hemos adquirido dentro de las áreas en las que cada uno de los

participantes desarrollamos dentro de la Universidad, además se nos mostró un panorama de

innovación y transferencia del conocimiento que se alinea con las estrategias y planteamientos de la

Universidad. Podemos concluir que los participantes del Diplomado, así como otros colegas

pertenecientes a la BUAP, estamos comprometidos con el fomento de la innovación dentro y fuera

de la Universidad, promoviendo una fuerte vinculación con el exterior, de tal forma que conocimiento

generado dentro de la BUAP, tenga un impacto en la sociedad y se traduzca en respuestas y

soluciones a problemáticas específicas. Ahora que estamos fortaleciendo nuestras capacidades a

través de aprendizajes como el que se menciona en el presente texto, se plantea también la creación

de una Red de Vinculación, la cual se encontrará conformada por integrantes de diferentes

instituciones y facultades de la BUAP como el CICE, CUVyTT, CUDS, Facultad de Ingeniería, Facultad

de Ciencias Químicas, Facultad de Ingeniería Química, Facultad de Ciencias de la Computación, entre

otras, esperando aplicar todo el conocimiento adquirido para bien de la BUAP, sus investigadores y

estudiantes.

INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

ENVÍO DE MANUSCRITO Los manuscritos deben ser enviados por uno de los autores. El autor correspondiente deberá enviar el manuscrito junto con una carta de Derechos de Autor firmada por los autores del trabajo, en la que se haga constar que se trata de un artículo original, no publicado con anterioridad, ni puesta ha consideración de manera simultanea en otra revista.

Los artículos deben enviarse por correo

electrónico a la atención de:

Dr. Martín Pérez Santos

Director de la revista Alianzas y Tendencias: [email protected]

LONGITUD DEL MANUSCRITO

Artículo de Investigación: deberan contener entre 4000-8000 palabras, excluyendo figuras y tablas. Revisiones: deberán contener entre 8000- 40000 palabras, excluyendo figuras y tablas.

PREPARACIÓN DEL MANUSCRITO

El manuscrito debe ser escrito en español en un estilo claro, directo y activo. Todas las páginas deben numerarse secuencialmente para facilitar una revisión y edición del manuscrito.

SECCIONES DEL MANUSCRITO

El manuscrito debe ser dividido en las siguientes secciones:

1. Carta de Derechos de Autor Es obligatorio presentar, junto con el manuscrito, una carta de derechos de autor firmada por el autor correspondiente en la que se declare: a) potencial interés de conflicto, b) reconocimiento de las contribuciones de los autores, c) reconocimiento de los organismos de financiación, y d) certificación de que el manuscrito se preparó de acuerdo con las "Instrucciones para Autores".

2. Título El título del manuscrito debe ser preciso y breve y no contener más de 120 carácteres. Los autores deben evitar el uso de abreviaciones no estandarizadas.

3. Nombres y afiliaciones de los autores citaciones o como los autores deseen que se publique, junto con su afiliación institucional, dirección postal, y dirección de correo electrónico.

4. Resumen estructurado

Debe proporcionarse un resumen, en español e inglés, el cual debe ser claro, conciso, sin tener más de 250 palabras, e incluir los subencabezados explicítos. Se debe evitar el uso de abreviaturas, así como referencias. Idealmente, cada resumen debe incluir los siguientes subencabezados: antecedentes, objetivo, métodos, resultados y discusión.

5. Palabras clave

Los autores deben proporcionar hasta 6 palabras clave en orden alfabético.

6. Organización del texto El texto principal debe iniciar en una página separada y debe estar dividida en página de título, resumen, y texto principal. El texto puede ser subdividido de acuerdo a las áreas a discutirse, las cuales deben seguirse de las secciones de Agradecimientos y Referencias.

Los artículos de revisión deben mencionar cualquier revisión previa, reciente o antigua en el área y contener una discusión comprensiva iniciando con los antecedentes del área. Los autores deben evitar presentar material el cual haya sido publicado en revisiones previas. Se recomienda a los autores que comenten y discutan sus observaciones en una forma breve.

Para los artículos de investigación, el manuscrito debe iniciar con una página de título y resumen seguido por el texto

Los nombres de los autores deben

proporcionarse de acuerdo a previas


principal, el cual debe estructurarse en secciones separadas, tales como Introducción, Metodología, Resultados, Discusión, Conclusión, Conflicto de Interés, Agradecimientos y Referencias. El estilo del manuscrito debe ser uniforme a través de todo el texto y debe utilizarse un tipo de letra de Times New Roman, tamaño 10. El término completo para una abreviación debe preceder su primera aparición en el texto, a menos que está sea una unidad de medida estándar. Las itálicas deben usarse para nombre binominales de organismos (Género y Especie) para énfasis y para palabras o frases no familiares. Las palabras no- asimiladas del latín u otras lenguas deben también mostrarse en itálicas e.g., per se, in vivo, in vitro, in situ, versus, in silico, et al., i.e., etc.

Simbolos y Unidades:

Los simbolos griegos y carácteres especiales a menudo sufren cambios de formato y corrompen o se pierden durante la preparación del manuscrito para su publicación. Para asegurase de que todos los caracteres especiales están incrustados en el texto, dichos carácteres deben insertarse como un simbolo que no sea resultado de otro estilo de formato, de otra manera ellos se perderan durante la conversión al PDF.

Para los parámetros deben utilizarse únicamente símbolos del ISO. Todas las clases de medidas deben reportarse solamente en el Sistema Internacional de Unidades. Dichas unidades deben escribirse siempre en Romano y separase del valor numérico por un espacio.

7. Conclusión

Debe proporcionarse un pequeño párrafo que resuma el contenido del artículo, y que presente el resultado final de la investigación o proponga un estudio adicional sobre el tema.

8. Conflicto de Interés

Las contribuciones financieras y cualquier potencial conflicto de interés debe ser establecido. Los autores deben listar las fuentes de financiamiento para el estudio.

9. Agradecimientos Debe agradecerse a cualquier (individuo/compañía/institución) que haya contribuido substancialmente al estudio para contenido intelectual, o haya estado involucrado en la redacción o revisión del manuscrito.

10. Referencias Las referencias deben ser numeradas secuencialmente (entre corchetes) en el texto y listadas en el mismo orden numérico. Todas las referencias deben ser completas y precisas. Las citas en línea deben incluir la fecha de acceso. Los títulos de las revistas deben ajustarse a las actuales abreviaturas de Index Medicus. Es necesario listar todos los autores si el número total de autores es 6 o menos, y para más de 6 autores utilizan 6 autores y luego et al. Los números de referencia deben estar finalizados y la bibliografía debe estar completamente formateada antes de la presentación del artículo. Las referencias deben ser listadas en el siguiente estilo de Vancouver: Revista:

[1] Anaya-Ruiz M., Perez-Santos M. Innovation status of gene therapy for breast cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16(9): 4133-6.

Libro:

[2] Minev BR. Cancer Management in Man: Chemotherapy, Biological Therapy,

Hyperthermia and Supporting Measures. 1st

ed. Springer: New York 2011.

Capítulo de libro:

[3] Khandia R, Sachan S, Munjal AK, Tiwari R, Dhama K. Tumor Homing Peptides: Promising Futuristic Hope for Cancer Therapy. In: Rahman A, Zaman K, Eds. Topics in Anti-Cancer Research. Bentham; 2016; 43- 86.

Memoria de Congreso: [4] Moran GW, Leslie F, McLaughlin JT. Gut hormones and appetite dysregulation in Crohn's disease. The Proceedings of the Nutrition Society, Malnutrition Matters, Joint BAPEN and Nutrition Society Meeting, Harrogate, UK, November 2-3, 2011.

Resumen de Congreso:

[5] Moss R, Bothos J, Filvaroff E, Merchant M, Eppler S, Yu W, et al. Phase Ib dose- escalation study of MetMAb, a monovalent antagonist antibody to the receptor MET, in combination with bevacizumab in patients with locally advanced or metastatic solid tumors. American Society of Clinical Oncology

- 10th annual meeting, Chicago, USA (2010).

Sitio Web:

[6] Organogenesis company website.

Available

at: www.organogenesis.com/products/bioac tive_woundhealing/apligraf.html. (Accessed on: January 4, 2011).

Tesis:

[7] Lindh MB. Mechanisms determining efficacy of tyrosine kinase-targeting anti- cancer drugs. PhD thesis, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, April 2011.

Patente:

[8] Cid-Monjaraz J, Reyes-Cortes JF. Motion control system for a direct drive robot through visual servoing. WO2016193781 (2016).

11. Tablas y Figuras Las tablas de datos y figuras deben enviarse en formato de Microsoft Word. Cada tabla y figura debe incluir un título que por si mismo explique los detalles incluidos en cada caso. Las tablas y figuras deben numerarse secuencialmente en Arábigo con el número de la tabla o figura en negrita seguida de un título. El título debe ser en minúsculas con la primera letra en mayúsculas. Las tablas y figuras deben insertarse al texto inmediato a su referencia en el texto.

http://www.organogenesis.com/products/bioac

POLÍTICA EDITORIAL

Las siguientes políticas de publicación son aplicadas por Alianzas y Tendencias.

1. Revisión por pares

Alianzas y Tendencias sigue el procedimiento de revisión por ciego sencillo. Todos los artículos enviados están sujetos a una extensa revisión por pares en consulta con miembros del consejo editorial de la revista y con árbitros externos independientes (generalmente tres revisores). Todos los manuscritos son evaluados rápidamente, y la decisión esta basada en todos los comentarios de los revisores, tomada por el editor en jefe de la revista quien transmite la decisión a los autores.

2. Revisión de textos y pruebas

Los artículos se deben escribir en español en un estilo claro y correcto a fin de mantener uniformidad a través del texto. Los artículos enviados son editados antes de su publicación.

3. Derechos de Autor Los artículos deben ser presentados por uno de los autores del manuscrito, y no deben ser presentados por nadie en su nombre. El autor principal/correspondiente deberá presentar una Carta de Derecho de Autor junto con el manuscrito, en nombre de todos los coautores (si los hubiere). El autor o autores confirmarán que el manuscrito (o parte de él) no ha sido publicado previamente o no está bajo consideración para su publicación en otro lugar. Además, cualquier ilustración, estructura o tabla que haya sido publicada en otro lugar debe ser reportada, y se debe obtener el permiso de copyright para la reproducción.

4. Apelaciones y Quejas

Los autores que deseen presentar una queja

deben remitirla al Editor en Jefe de la revista.

Las quejas al editor pueden ser enviadas a

[email protected]

5. Conflicto de intereses

Las contribuciones financieras a los trabajos que se informan deben ser claramente reconocidas, así como cualquier posible conflicto de intereses.

6. Prevención del Plagio

Alianzas y Tendencias utiliza software libre para detectar casos de texto superpuesto y similar en los manuscritos enviados. Cualquier caso de superposición de contenido se examina más detenidamente por sospechas de plagio de acuerdo con las políticas editoriales del editor. Alianzas y Tendencias considera los siguientes tipos de plagio: i) reproducción de frases, ideas o hallazgos como propios sin el debido reconocimiento, ii) parafraseado pobre: copiar párrafos completos y modificar algunas palabras sin cambiar la estructura de las oraciones originales o cambiar la estructura de la oración pero no las palabras; iii) copiado literal de texto sin poner comillas y sin reconocer la obra del autor original; v) citación adecuada de una obra pero parafrasear mal el texto original (plagio no intencional).



Documents

Presentación de PowerPoint - DITCo€¦ · 1 PARTICIPACIÓN DE LOS RECEPTORES PD-1 Y CTLA-4 EN CÁNCER CERVICOUTERINO Armenta-Castro E.R.1*, Navarro-López R.A.1** 1Posgrado en Ciencias