Presente y Futuro de los TNE - Abordaje Multidisciplinar · Fármacos de diana molecular Radionúclidos (90Y/177Lu) ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA Doble acción inhibitoria: antisecretora

Presente y Futuro de los TNEEstrategias de Tratamiento: desde los

Análogos hasta la Terapia con Radionúclidos

Dra. Beatriz García ParedesHospital Clínico San CarlosMadrid 11 de abril de 2019

INTRODUCCIÓN

➢ Incremento en las últimas décadas1,2:

• Incidencia: 3-5/100.000 habitantes/año

• Prevalencia: 35/100.000 habitantes

➢ Grupo heterogéneo de neoplasias:

• Localización anatómica

• Rasgos morfológicos y biológicos

• Alteraciones genéticas

• Comportamiento clínico

• Estado funcional: tumores funcionantes/no funcionantes

1. Dasari A, et al. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-13422. Gatta G, et al. Lancet Oncol. 2017;18(8):1022-1039

ABORDAJE TERAPÉUTICO: Toma de Decisiones

➢ Estadio al diagnóstico (TNM)

➢ Localización tumoral

➢ Histología (Grado de diferenciación y el índice proliferativo

(Ki67/índice mitótico)

➢ Estado funcional

➢ Expresión de receptores de somatostatina

➢ Carga Tumoral

• Afectación hepática vs. extrahepática

• Volumen de afectación metastásica

➢ Calidad de vida y toxicidad de los tratamientos

CLASIFICACIÓN DE LA OMS

➢ TNE GASTROINTESTINALES (OMS 2010)

Grado de Diferenciación GradoÍndice

MitóticoKi 67

Bien diferenciados (NET)G 1 < 2 < 3

G 2 2-20 3-20

Pobremente diferenciados (NEC)

G 3 > 20 > 20

Bosman FT, et al. 4th ed.Lyon, France: IARCpress, 2010


➢ TNE PANCREÁTICOS (OMS 2017)


MitóticoKi 67

Bien diferenciados (NET)

G 1 < 2 < 3

G 2 2-20 3-20

G 3 >20 >20

Pobremente diferenciados (NEC)

G 3 > 20 > 20

Klöppel G, et al. 4th ed.Lyon, France: IARCpress, 2017


➢ TNE PULMONARES (OMS 2015)


MitóticoNecrosis

Carcinoide típico (TC) G 1 < 2 Ausente

Carcinoide atípico (AC) G 2 2-10 Focal

Carcinomaneuroendocrino de célula

grande (LCNELC)G 3 >10 Extensa

Carcinoma neuroendocrino de célula

pequeña (SCLC)G 3 > 10 Extensa

Travis WD, et al. 4th ed. Lyon, France: IARCpress, 2015







➢ Expresión de receptores de somatostatina (en los no funcionantes)

➢ Carga Tumoral


• Volumen de afectación metastásica

➢ Sintomatología


TUMORES FUNCIONANTES➢ Tratamiento de elección: Análogos de somatostatina (SSAs):

octreotide y lanreotide (control sintomático: 60-70%).

➢ Excepciones: insulinomas (menor expresión de receptores de SSA) y gastrinomas (inhibidores de la bomba de protones)

➢ Tratamiento de rescate:

1. Telotristat: Inhibidor oral de la enzima triptófano hidroxilada, implicada en la síntesis de la serotonina

• Indicado en combinación con SSAs, en el tratamiento sintomático del síndrome carcinoide refractario a SSAs (en TNE estables).

• Beneficio clínico (reducción del nº de movimientos intestinales) en un ensayo fase III, doble ciego, frente a placebo (TELESTAR trial1)

2. Tratamientos locorregionales

1. Kulke MH, et al. J Clin Oncol 2017;35:14-23







➢ Expresión de receptores de somatostatina (TNE no funcionantes)

➢ Carga Tumoral


• Volumen de afectación hepático

➢ Sintomatología


OPCIONES TERAPEÚTICAS EN TNE AVANZADOS

Equ

ipo

Mu

ltid

isci

plin

ar

TRATAMIENTOS LOCORREGIONALES

Cirugía citorreductora

Terapias locales ablativas (RFA)

Embolización arterial (TAE, TACE, TARE)

TRATAMIENTOS SISTÉMICOS

Análogos de somatostatina (SSAs)

Interferón α

Quimioterapia

Fármacos de diana molecular

Radionúclidos (90Y/177Lu)

ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA

➢ Doble acción inhibitoria: antisecretora y

antiproliferativa (tumores no funcionantes)

➢ Expresión de receptores de somatostatina (68Ga

PET/TC o octreoscan)

➢ Tratamiento de primera línea de los TNE bien

diferenciados, con Ki67 bajo (<10%) y baja carga

tumoral, paucisintomáticos

1. Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;27:4656–46632. Caplin M. et al. N Engl J Med 2014;371:224–33

INTERFERÓN ALFA PEGILADO

➢ IFNα es un inmunomodulador fabricado por los leucocitos

➢ Efecto antisecretor (ORR 40-45%) y moderado efecto

antitumoral (ORR 11-12%; SD 20-40%)

➢ No beneficio significativo de su asociación con SSAs

Estudio n Brazos Resultados P valor

Kölby2003

(carcinoides)68

IFNaOCT+IFNa

5a SG (%)36.656.8

p=0.132HR 0.62

(CI95% 0.3-1.1)

Faiss2003

(GEP-NET)80

IFNaLAN

LAN+IFNa

1a SLP (%)44.44450

p=0.69

Arnold2005

(GEP-NET)109

IFNaOCT+IFNa

Med SG (m)3551

p=0.55HR 1.19

(CI95% 0.67-2.13)

INTERFERÓN ALFA PEGILADO

➢ IFNa es un inmunomodulador fabricado por los leucocitos

➢ Efecto antisecretor (ORR 40-45%) y moderado efecto

antitumoral (ORR 11-12%; SD 20-40%)

➢ No beneficio de su asociación con SSAs

➢ Perfil de efectos secundarios poco favorable

➢ Uso actual: control sintomático tras fracaso a SSAs, en caso

de intolerancia a estos o tumores sin expresión de receptores

de somatostatina

QUIMIOTERAPIA

➢ Los TNE-GI son considerados relativamente resistentes a

quimioterapia

➢ Opción de tratamiento establecida en los pTNE

➢ Esquemas basados en estreptotozina: estándar de

tratamiento durante varias décadas

Estudio Esquema N ORR (%)Mediana OS

(meses)

Moertel 1980STZSTZ + 5FU

8463% vs 36%

p<0,0126 vs 16,5

Moertel 1992STZ + 5FUSTZ + DOXCTZ

10545%69%30%

2,2 a vs 1,4 a (p=0,004)

SLP 20 vs 6,9 meses

(p=0,001)

Rivera 1998 STZ+DOX+5-FU 12 55 21

Cheng 1999 STZ+DOX 16 6 -

Kouvaraki 2004 STZ+DOX+5-FU 84 39 36

Delaunoit 2004 STZ+DOX 45 36 24

QUIMIOTERAPIA

➢ Los TNE-GI son considerados relativamente resistentes a

quimioterapia

➢ Opción de tratamiento establecida en los pTNE

➢ Esquemas basados en estreptotozina: estándar de

tratamiento durante varias décadas

➢ Temozolamida: activo en varios TNE (pTNE)

Estudio Esquema N ORR (%) PFS (meses) OS (meses)

Kulke1 Temozolomida + Talidomida

2945% (pTNE)

vs. 7% (carcinoides)

---- ----

Chan 20122 Temozolamida + Bevacizumab

3433% (pNET)

vs 0% (carcinoides)

14.3 (pNET)vs. 7.3

(carcinoides)

----

Strosberg3 Temozolomida + Capecitabina

30(pTNE,

1ªlínea)

70 18----

Kunz4

(ECOG 2211)

Temozolamida 72 ---- 14.4 vs. 22.7

(HR 0,58; p=0.023)

38 vs. Notreached

(HR 0.41; p=0.012)

Temozolamida + capecitabina

72 ----

1. Kulke MH et al.J Clin Oncol 2006;24:401-6; 2. Chan JA et al. J Clin Oncol. 2012;30:2963-8; 3. Strosberg JR, et al. Cancer. 2011;117(2):268-275. 4. Kunz PL et al. J Clin Oncol 2018; 36(s15_suppl):268-75

FÁRMACOS DE DIANA MOLECULAR

VEGF

Antcuerpos queinhiben el VEGF

(p.ej. bevacizumab)

Receptoressolubles de

VEGF (VEGF-TRAP)

Moléculaspequeñas

queinhiben los receptoresde VEGF

– P

– PP–P–

– P– P

P–P–

– P– P

P–P–

Migración, permeabilidad, síntesis de ADN, supervivencia

LinfangiogénesisAngiogénesis

PTEN

Akt

PI3K

TSC2

TSC1

K-Ras

K-Ras

EGF

mTOR

AngiogenesisCell Growth

Protein Synthesis

Nutrient

Uptake

NutrientsNutrientes

VEGFFactores de crecimiento

ANTIANGIOGÉNICOS

➢ Son tumores muy vascularizados (densidad de vasos 10 veces

superior a la de los tumores epiteliales)

➢ Los TNEs sobreexpresan una plétora de moléculas

proangiogénicas (VEGF, PDGF, FGF, angiopoyetinas)

85%100%

TNE Pancreáticos(N=16)

70%70%Carcinoides (N=67)

VEGFRVEGF

Expresión de marcadores de angiogénesis según el tipo tumoral1 Tinción positiva para

VEGF (carcinoide)

Tinción positiva paraVEGFR (carcinoide)

ANTIANGIOGÉNICOS

➢ Bloqueo de la angiogénesis: piedra angular del tratamiento

de los TNEs

➢ Gran número de fármacos antiangiogénicos en investigación

➢ Sunitinib: único fármaco aprobado para el tratamiento de los

TNE pancreáticos, bien diferenciados, no resecables o

metastáticos, con progresión de la enfermedad

Raymond E,et al. N Engl J Med. 2011;364:501-513

SLP 11.4 meses vs. 5.5 meses)

Estudio A6181111. N=171

• TNE pancreáticos bien diferenciados

• Progresión de la enfermedad en los 12 mesesprevios

Therapeuticregimen

Main moleculartarget(s)

Clinicalphase

Patient populationSample

sizePrimaryoutcome

Identifier

INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (TKIs)

Sorafenib(Consortium)

c-KIT, FLT-3, VEGFR 2-3 and PDGFR-ß

IIAdvanced, progressive

carcinoid (n=50) or pNET(n=43)

93ORR (17% and 32%)

NCT00131911

Axitinib +Octreotide

vs Placebo +Octreotide

VEGFR 1-3 II/III Advanced, progressive to

SSAS, G1/G2 NETs of nonpancreatic origin

253 PFS NCT01744249

Pazopanib +temozolomide

VEGFR 1-3, c-KIT,PDGFR-α and –β

I/II Advanced pNETs 39 MTDNCT01465659

Pazopanib(PAZONET)

IIAdvanced NET G1-2,

progressive to previous treatments

44DCR

(59,5%)NCT01280201

Pazopanib IIProgressive, nonpancreatic

G1/G2 NETs 165 PFSNCT01841736

NindetanibVEGFR 1-3, SRC, PDGFR-α and -β,FGFR 1-3, FLT3

IIAdvanced,

G1/G2 NETs ofnonpancreatic origin

30 PFSNCT02399215

Therapeuticregimen


Clinicalphase


sizePrimaryoutcome

Identifier

Cabozantinib c-MET, VEGFR2,AXL, KIT, TIE2,

FLT3, RET

IIUnresectable G1/G2,

carcinoidor pNET, progressive

62 ORR NCT01466036

Cabozantinib IIIAdvanced NETs after

progression on Everolimus395 PFS NCT03375320

Lenvatinib(TALENT)

VEGFR 1–3,FGFR 1–4,

PDGFRα, RET,KIT

II

Advanced pNETs afterprogression to a targeted

agent or gastrointestinal NET after progression to

somatostatin analogs, G1/2, KI67 <20%

111

ORR (29,.2%)(pNET40.4%)(GI-NET18.5%)

NCT02678780

Sulfatinib

VEGFR 1-3,FGFR1, CSF1R

IIIAdvanced, G1/G2,

extrapancreatic NETs273 PFS

NCT02588170

Sulfatinib III Advanced, G1/G2 pNETs 195 PFSNCT02589821

Sulfatinib IbAdvanced, G1/G2 NETs who

have failed standard treatment

81 Safety NCT02267967

Famitinibc-Kit, VEGFR2-3,

PDGFR, FLT1,FLT3

II Advanced, G1/G2 GEP-NETs 53 ORR NCT01994213

Therapeuticregimen


Clinicalphase


sizePrimaryoutcome

Identifier

RegorafenibVEGFR 1-3,

PDGFRβ, KIT,RET, RAF-1

IIAdvanced, progressive

carcinoid or pNET48 PFS NCT02259725

Anlotinib

VEGFR2/3,FGFR1-4,

PDGFR-α and -β,c-KIT, RET

II G3 advanced GEP-NETs 60 PFS NCT03457844

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Bevacizumab + Octreotide vs.

IFNa2b + Octreotide

(SWOG S0518)

VEGF-A III Carcinoid tumors

PFS (16.6

VS. 15.4 m; HR 0.93;

p=0.55)

427 NCT00569127

Ziv-afliberceptVEGF-A, VEGF-B,

PLGFII Carcinoid tumors PFS 43 NCT01782443

Ramucirumab(+ SSAs)

VEGFR2 inhibitor II Carcinoid tumors PFS 43 NCT02795858

INHIBIDORES DE mTOR

➢ Activación aberrante de mTOR: marca distintiva en TNE GEP

y BP, contribuyendo significativamente a la progresión

tumoral (supervivencia, angiogénesis y metabolismo celular

tumoral)

➢ Everolimus: Indicado en el tratamiento de tumores

neuroendocrinos de origen pancreatico, gastrointestinal o

pulmonar no funcionantes, no resecables o metastasicos,

G1/2, en progresión

TERAPIA CON RADIONÚCLIDOS (PRRT)

➢ Se trata de una forma de radioterapia sistémica, en la que se

emplea un SSAs marcado con un isótopo radiactivo (90Y o 177Lu)

➢ La actividad de esta técnica se correlaciona con los niveles de

captación de SSAs en las pruebas diagnósticas

➢ Toxicidad a largo plazo: 1-3% de SMD y leucemia aguda

➢ Lutathera® está indicado para el tratamiento de TNE-GEP

avanzados, bien diferenciados (G1 y G2), en progresión,

positivos para el receptor de la somatostatina

TERAPIA CON RADIONÚCLIDOS

Estudio Esquema N ORR (%) DCR (%)PSF

(meses)OS

(meses)

Meta-análisis(7 estudios)

177Lu-labelled

PRRT473 23-29% 81-82% ---- ----

RottherdamGroup

177Lu-DOTATATE

443 39% 82% 2963 (desde

PRRT)

NETTER-1(fase III randomizado)TNE-midgut en progresión a SSAs

177Lu-DOTATATE

+ Octreotide30mg/28d

116 18% ----65.2%a 20

meses

14 muertes

Octreotide60mg/28d

113 3% -----10.8% a 20

meses

26 muertes

CUESTIONES PENDIENTES

1. Definir la secuencia terapéutica

2. Identificar biomarcadores predictivos de respuesta

a los fármacos

3. Individualizar el tratamiento en base a rasgos

biológicos/moleculares

4. Evaluar la eficacia de nuevos tratamientos,

incluyendo la inmunoterapia

5. Papel de la combinación de tratamientos

Midgut NETsPRRTLiver embolizationEverolimus

Pancreas NETsEverolimus/sunitinibQT (TEM/CAP)PRRT




a los fármacos



4. Evaluar la eficacia de nuevos tratamientos,

incluyendo la inmunoterapia





a los fármacos




5. Evaluar la eficacia de nuevos fármacos incluyendo

la inmunoterapia

INMUNOTERAPIA

➢ Cambio en el paradigma de tratamiento de muchos tumores

➢ Escasos conocimientos sobre el paisaje inmune de los TNE

➢ Teóricamente: candidatos subóptimos para inmunoterapia

(baja carga mutacional a diferencia de los NEC; expresión

muy variable de PD-L1; la mayoría MSS)

➢ Resultados prometedores en NEC, solos o en combinación

con quimioterapia

GRACIAS POR SU ATENCIÓN

2004

• Varon de 22 años

• Anemia microcítica con TSOH positivo

Diciembre

2004

• TNE bien diferenciado de intestino delgado, Ki67 3% (15cm entre 3ª y 4º porción duodenal y primer tramo de yeyuno) con afectación del mesenterio y múltiples metástasis hepáticas

Enero

2005

• TC con múltiples LOES hepáticas adenopatías retroperitoneales (de hasta 8cm) y octreoscan positivo

Febrero2005-Junio

2007

• PRIMERA LÍNEA: Octreotide-LAR 30mg/28 días+ Interferón (que se suspendióa los 4 meses por miastenia gravis)

• Enfermedad estable

Enero 2008-Diciembre

2010

• PROGRESIÓN HEPÁTICA Y GANGLIONAR

• SEGUNDA LÍNEA: Derivado a Rottherdam, recibió tratamiento con 177Lu-DOTATATE (+ SSAs)

Diciembre2010-Abril

2019

• Everolimus 10mg/día + Lanreotide autogel 120mg/28días

• 91 ciclos de tratamiento

• Enfermedad estable (vs. respuesta menor)

• HTA bien controlada con tratamiento farmacológico

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