PRINCIPIOS DE TERATOGENIA

Al evaluar la probable teratogenia de una sustancia como un medicamento o un compuesto químico hay que tener en cuenta tres principios importantes:

• Periodos críticos del desarrollo.

• Dosis del fármaco o sustancia química.

• Genotipo (constitución genética) del embrión.

Períodos críticos del desarrollo humano

La etapa del desarrollo de un embrión cuando está presente unfármaco o virus determina sus susceptibilidad al teratógeno. El período más crítico del desarrollo es el momento máximo de división celular, diferenciación celular y morfogenia.

El período crítico del desarrollo encefálico va de la semana tercera a la 16, pero su desarrollo puede alterarse más adelante porque el encéfalo crece y se diferencia con rapidez en el nacimiento y continúa así durante 2 años como mínimo. Los teratógenos pueden producir retraso mental durante el período embrionario y fetal.

El desarrollo de los dientes se prolonga mucho después del nacimiento. Por esta razón, el desarrollo de la dentición permanente puede alterarse por las tetraciclinas desde la semana 18 (prenatal) hasta los 16 años. El sistema óseo también tiene un período crítico prolongado de desarrollo que se extiende durante la infancia, por lo que el crecimiento de los tejidos osteomusculares es un buen indicador del crecimiento general.

Los trastornos ambientales durante las 2 semanas siguientes a la fecundación pueden interferir con la división del cigoto e implantación del blastocito y/o causar una muerte precoz y aborto espontáneo del embrión, aunque no se ha confirmado que provoquen anomalías congénitas en embriones humanos. Los teratógenos que actúan durante las 2 primeras semanas pueden matar al embrión o sus efectos nocivos quedan compensados por las potentes propiedades reguladoras del embrión joven. La mayor parte del desarrollo durante las 2 primeras semanas consiste en la formación de estructuras embrionarias como el amnios, la vesícula umbilical (saco vitelino) y el saco coriónico.

El desarrollo del embrión se altera con más facilidad cuando están formándose los tejidos y órganos. Durante este período de organogenia los teratógenos pueden causar anomalías congénitas graves. Cuando están presentes durante el período embrionario, los microorganismos provocan a menudo la muerte del embrión.

Por ejemplo, los defectos fisiológicos, anomalías morfológicas leves del oído externo y trastornos funcionales como el retraso mental se deben probablemente a la alteración del desarrollo durante el período fetal. Algunos microorganismos, como Toxoplasma gondii, causan anomalías congénitas graves, sobre todo del encéfalo y ojos, cuando infectan al feto.

Cada tejido, órgano y sistema de un embrión tiene un período crítico durante el que puede alterarse su desarrollo. El tipo de anomalía congénita causada depende de qué partes, tejido y órganos son más susceptibles en el momento de actividad del teratógeno. Los ejemplos siguientes ponen de manifiesto que los teratógenos pueden afectar al mismo tiempo a diferentes sistemas de órganos en desarrollo:

• Las dosis altas de radiación producen anomalías del SNC (encéfalo y médula espinal) y ojos.

• La infección por el virus de la rubéola produce defectos oculares (glaucoma y cataratas), sordera y anomalías cardíacas.

• La talidomida es un fármaco que provoca defectos en las extremidades y otras anomalías. Al principio del período crítico del desarrollo de las extremidades produce defectos graves como meromelia o ausencia parcial de la extremidad superior/inferior. Más adelante, en el período sensible, la talidomida causa defectos leves a moderados en las extremidades, como hipoplasia del radio y cubito. No hay indicios clínicos de que la talidomida dañe al embrión cuando se administra después del período crítico de desarrollo.

Las tablas cronológicas del embrión son útiles cuando se analiza la causa de un defecto de nacimiento en el ser humano. No obstante, es erróneo suponer que las anomalías se deben siempre a un acontecimiento único que tiene lugar durante el período crítico o que es posible determinar a partir de dichas tablas el día en el que se ha producido dicha anomalía. Todo lo que permiten saber es que el teratógeno ha alterado probablemente el desarrollo antes de acabar el período crítico de desarrollo de la parte, tejido u órgano afectado. Por ejemplo, el período crítico de desarrollo de las extremidades va del día 24 al 36 tras la fecundación.

Dosis del fármaco o sustancia química

La investigación en animales ha demostrado que existe una relación dosis-respuesta con los teratógenos, aunque la dosis usada para producir anomalías en animales es con frecuencia mucho mayor que las exposiciones en el ser humano. Por consiguiente, los estudios en animales no pueden extrapolarse directamente a los embarazos humanos. Para considerar un fármaco como teratógeno humano hay que confirmar una relación dosis-respuesta, es decir, a mayor exposición durante el embarazo peor efecto en el fenotipo.

Genotipo (constitución genética) del embrión

Hay numerosos ejemplos en animales de experimentación y muchos casos sospechosos en el ser humano que demuestran que hay diferencias genéticas en respuesta a un teratógeno. Por ejemplo, la fenitoína es un teratógeno humano conocido. Entre el 5% y el 10% de los embriones expuestos a este antiepiléptico presentan un síndrome de hidantoíiia fetal. Aproximadamente un tercio de losembriones expuestos sólo presenta algunas anomalías congénitas y más de la mitad de los embriones no se ven afectados. Parece que el genotipo del embrión determina si el teratógeno altera su desarrollo.

TERATÓGENOS HUMANOS

La concienciación de que ciertas sustancias pueden alterar el desarrollo prenatal ofrece la oportunidad de prevenir algunas anomalías congénitas. Por ejemplo, si las mujeres estuvieran concienciadas sobre los efectos nocivos de fármacos como isotretinoína, alcohol, sustancias químicas ambientales (p. ej., bifenilos policlorados) y algunos virus, la mayoría de ellas no expondría sus embriones a estos teratógenos. El objetivo general de las pruebas de teratogenia de fármacos, sustancias químicas, aditivos alimentarios y pesticidas es identificar aquellos que pueden ser teratógenos durante el desarrollo del ser humano y alertar a los médicos y mujeres embarazadas sobre el riesgo probable de dañar al embrión/ feto.

FÁRMACOS COMO TERATÓGENOS

La teratogenia de los fármacos difiere de forma considerable. Algunos teratógenos producen una alteración grave del desarrollo si se administran durante el período de organogenia (p. ej., talidomida). Otros teratógenos causan retraso mental y del desarrollo y otras anomalías si su uso es prolongado durante el desarrollo (p. ej., alcohol).

El uso de medicamentos con y sin receta durante el embarazo es sorprendentemente frecuente. Entre el 40% y el 90% de las embarazadas consumen al menos un fármaco durante el embarazo. Varios estudios han señalado que algunas embarazadas toman una media de cuatro fármacos, aparte de los suplementos nutricionales, y que aproximadamente la mitad de estas mujeres los toman durante el primer trimestre. El consumo de fármacos tiende también a ser mayor durante el período crítico del desarrollo en las muy fumadoras y bebedoras. A pesar de estos hechos, menos del 2% de las anomalías congénitas están causadas por fármacos y sustancias químicas. Muy pocos fármacos son teratógenos en el ser humano (véase tabla 20-6).

Aunque sólo el 7%-10% de las anomalías están causadas por teratógenos identificables, continúan identificándose nuevos fármacos. Es mejor que la embarazada evite los fármacos durante el primer trimestre a menos que exista una razón convincente para su uso, y solo si se trata de un fármaco conocido y razonablemente seguro para el embrión humano. La razón de esta precaución es que incluso a pesar de que los estudios comparativos apropiados con ciertas drogas (p. ej., marihuana) han sido incapaces de demostrar un riesgo teratógeno en embriones humanos, estas drogas son nocivas para el embrión (bajo peso al nacer).

FUMAR CIGARRILLOS

El hábito materno de fumar durante el embarazo es una causa reconocida de restricción del crecimiento intrauterino retrasado (CIR). A pesar de las advertencias sobre el efecto perjudicial del tabaco para el embrión/feto, algunas mujeres continúan fumando durante sus embarazos. En las grandes fumadoras (>20 cigarrillos/día) el parto prematuro es el doble de frecuente que en las madres no fumadoras y el peso de sus recién nacidos es menor de lo normal. El bajo peso al nacer (<2000 g) es el factor pronóstico principal de muerte del lactante. En un estudio de casos y testigos hubo un aumento modesto de la incidencia de lactantes con defectos cardíacos conotruncales y deficiencias en las extremidades asociado con el hábito de fumar materno y paterno. Además, existen pruebas de que el hábito de fumar materno puede causar anomalías de las vías urinarias, problemas de conducta y disminución del desarrollo físico. La nicotina constriñe los vasos sanguíneos uterinos y provoca un descenso del flujo sanguíneo uterino, que disminuye el suministro de oxígeno y nutrientes al embrión/feto a partir de la sangre materna en el espacio intervelloso de la placenta. La

deficiencia resultante altera el crecimiento celular y puede tener un efecto adverso en el desarrollo mental. La sangre materna y la fetal tienen una concentración elevada de carboxihemoglobina por fumar cigarrillos que puede alterar la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. Como consecuencia, puede aparecer hipoxia fetal crónica (baja concentración de oxígeno) que afecta al crecimiento y desarrollo fetal.

CAFEÍNA

La cafeína es la droga más popular en Norteamérica porque está presente en varias bebidas de las más consumidas (p. ej., café, té, bebidas de cola), productos de chocolate y algunos fármacos.

No se ha confirmado que la cafeína sea teratógena para el ser humano, pero tampoco se sabe si un consumo materno elevado es seguro para el embrión.

ALCOHOL

El alcoholismo es un problema de drogadicción que afecta al l%-2% de las mujeres en edad fértil. Tanto el consumo moderado como el alto de alcohol al principio del embarazo pueden alterar el crecimiento y la morfogenia del feto. A mayor consumo más graves son los signos. Los hijos de madres con alcoholismo crónico tienen un conjunto de defecto específico, como deficiencia del crecimiento prenatal y posnatal y anomalías mentales y de otro tipo. La mayoría de estos recién nacidos presenta microcefalia, fisura palpebral corta, epicanto, hipoplasia maxilar, nariz corta, labio superior delgado, pliegues palmares anormales, anomalías articulares y cardiopatía congénita. Este conjunto de anomalías, síndrome alcohólico fetal (SAF), está presente en 1 a 2 de cada 1000 nacidos vivos. La incidencia de SAF está relacionada con la población estudiada. A menudo es necesaria la experiencia clínica para establecer un diagnóstico correcto de SAF porque las anomalías físicas en los niños afectados son inespecíficas.

No obstante, el conjunto global de rasgos clínicos presente es peculiar, pero puede variar desde leve a grave. Ahora sabemos que el abuso materno del alcohol es la causa más frecuente de deficiencia mental. El consumo materno moderado de alcohol (25-50 g de alcohol al día) puede provocar deterioro cognitivo y problemas de conducta. El término efectos fetales del alcohol fue introducido después de comprobar que muchos niños expuestos al alcohol durante la vida intrauterina no tenían rasgos dismórficos externos pero sí deterioro del desarrollo neurológico. El término preferido para todo el conjunto de efectos del alcohol durante la etapa prenatal es el de trastorno del espectro alcohólico fetal. Se calcula que la prevalencia de este trastorno en la población general puede llegar al 1%. El período susceptible de desarrollo encefálico se

extiende durante la mayor parte de la gestación, por lo que el mejor consejo es la abstinencia total de alcohol durante el embarazo.

ANDRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS

Los términos progestágenos y progestina se emplean para las sustancias naturales o sintéticas que provocan algunos o todos los cambios biológicos producidos por la progesterona, una hormona segregada por el cuerpo lúteo que promueve y mantiene el endometrio grávido. Algunas de estas sustancias tienen propiedades andrógenas (virilizantes) que pueden afectar al feto femenino con masculinización de los genitales externos. La incidencia de anomalías difieren según la hormona y la dosis. Los preparados que hay que evitar son las progestinas, etiesterona y iioretiesterona. Desde un punto de vista práctico, el riesgo teratógeno de estas hormonas es bajo. La

exposición a la progestina durante el período crítico del desarrollo se asocia también a un aumento de prevalencia de anomalías cardiovasculares y la exposición de fetos masculinos durante este período puede multiplicar por dos la incidencia de hipospadias. Es obvio que la administración de testosterona produce también efectos virilizantes en fetos femeninos.

Muchas mujeres utilizan hormonas anticonceptivas (anovulatorios orales). Los anticonceptivos orales con progestágenos y estrógenos consumidos durante las etapas iniciales de un embarazo no detectado pueden actuar como teratógenos, aunque los resultados de varios estudios epidemiológicos son contradictorios.

Los hijos de 13 de 19 madres que habían tomado anticonceptivos orales durante el período crítico del desarrollo presentaron el síndrome VACTERL. Este acrónimo se refiere a anomalías vertebrales, anales, cardíacas, traqueales, esofágicas, renales y de las extremidades. Como precaución, hay que suspender el uso de anticonceptivos orales tan pronto como se sospeche o detecte el embarazo debido a sus probables efectos teratógenos.

El dietilestilbestrol (DES) es teratógeno para el ser humano ya que se han detectado anomalías congénitas microscópicas y macroscópicas del útero y la vagina en mujeres expuestas a DES durante la vida intrauterina. Se observaron tres tipos de lesiones: adenosis vaginal, erosiones cervicales y crestas vaginales transversales. Algunas chicas jóvenes entre 16 y 22 años han desarrollado adeiiocarcmoma vaginal tras la exposición a este estrógeno sintético durante la vida intrauterina. Sin embargo, la probabilidad de desarrollar un cáncer a una edad temprana en las mujeres expuestas a DES in útero se

considera baja en la actualidad. Se calcula que este riesgo es menor de 1 de cada 1000. Los varones expuestos a DES in útero, tras un tratamiento materno antes de la semana 11 de la gestación, tenían mayor incidencia de anomalías del sistema genital como quistes del epidídimo y testículos hipoplásicos (subdesarrollados). No obstante, su fertilidad parece normal.

ANTIBIÓTICOS

Las tetraciclinas atraviesan la membrana placentaria y se depositan en los huesos y dientes del embrión en zonas de calcificación activa. Una dosis tan baja como 1 g/día de tetraciclina durante el tercer trimestre del embarazo puede producir una tinción amarillenta de los dientes temporales y/o permanentes.

El tratamiento con tetraciclina entre el cuarto y el noveno mes del embarazo puede causar también defectos en la dentición (p. ej., hipoplasia del esmalte), decoloración marrón-amarilla de la dentición y disminución del crecimiento de los huesos largos.

La calcificación de los clientes permanentes comienza al nacer y, con excepción de los terceros molares, finaliza hacia los 7-8 años de edad, por lo que el tratamiento prolongado con tetraciclina durante la infancia puede afectar a la dentición permanente.

Se ha detectado sordera en hijos de madres tratadas con dosis altas de estreptomicina y dihidroestreptomicina como antituberculosos. Se han comunicado más de 30 casos de déficit auditivo y daño del PC VIII en lactantes expuestos a derivados de la estreptomicina in útero. La penicilina se utiliza con frecuencia durante el embarazo y parece ser inocua para el embrión y el feto humanos.

ANTICOAGULANTES

Todos los anticoagulantes, excepto la heparina, cruzan la placenta y pueden causar hemorragia en el embrión o feto. La warfarina y otros derivados cumarínicos son antagonistas de la vitamina K usados para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica y en pacientes con válvulas cardíacas artificiales.

Está comprobado que la warfarina es teratógena. Hay artículos sobre lactantes con hipoplasia del cartílago nasal, epífisis punteadas y distintos defectos del SNC cuyas madres tomaron dicho anticoagulante durante el período crítico del desarrollo embrionario. El período de mayor sensibilidad va desde la semana sexta a la 12 tras la fecundación, entre 8 y 14 semanas después de la última menstruación. La exposición durante el segundo y tercer trimestre puede causar retraso mental, atrofia óptica y microcefalia. La heparina no es teratógena. Además,no atraviesa la placenta.

ANTIEPILÉPTICOS

Alrededor de 1 de cada 200 embarazadas es epiléptica y precisa tratamiento con un antiepiléptico. De los antiepilépticos disponibles, existen indicios firmes de que la trimetadiona es teratógena. Los rasgos principales del síndrome fetal por trimetadiona son el retraso del crecimiento prenatal y posnatal, retraso del desarrollo, cejas en forma de V, orejas de implantación baja, labio leporino y/o hendidura del paladar, así como defectos cardíacos, genitourinarios y de las extremidades. El uso de este fármaco está contraindicado durante el embarazo.

Está comprobado que la fenitoína es teratógena. El síndrome fetal por hidantoína afecta al 5%-10% de los hijos de madres tratadas con fenitoínas o hidantoínas. El perfil habitual de anomalías consiste en CIR, microcefalia, retraso mental, sutura frontal en cresta, epicanto interno, ptosis de los párpados, puente nasal hundido y ancho, hipoplasia de las uñas y/o falanges distales y hernias.

El ácido valproico ha sido el fármaco de elección para el tratamiento de distintos tipos de epilepsia, aunque su uso en embarazadas ha provocado un conjunto de anomalías con defectos craneofaciales, cardíacos y en las extremidades. Existe también mayor riesgo de defectos del tubo neural. Se considera que el fenobarbital es un antiepiléptico seguro durante el embarazo. El sulfato de magnesio y el diazepam se emplean también muy a menudo para la profilaxis de la epilepsia, aunque son necesarios más estudios comparativos para confirmar que estas combinaciones carecen de riesgo teratógeno.