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Tecnologia Farmacêutica

Prof Elias José da Silva

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PROCESSOS INDUSTRIAIS DE OBTENÇÃO DE SOLUÇÃO PARA USO ORAL E XAROPES

I – INTRODUÇÃO O uso da forma farmacêutica líquida por via oral apresenta uma facilidade de administração a pacientes que possuam dificuldades para ingerir formas farmacêuticas sólidas, além de ser um sistema homogêneo em que o fármaco ou fármacos está em solução, tornando-o imediatamente disponível para absorção pois é mais rapidamente absorvido que a mesma quantidade de fármaco administrado em cápsulas ou comprimidos. Contudo, apresenta problemas técnicos ao farmacêutico industrial pois, alguns fármacos são instáveis em solução, insolúveis ou pouco solúveis o que requer técnicas especiais para promover a sua solubilidade. Portanto, o farmacêutico industrial deve estudar os fatores importantes na formulação e manipulação de soluções, pois os sistemas líquidos requerem um rigor científico assim como uma “arte” farmacêutica. II – CONSIDERAÇÕES SOBRE FORMULAÇÕES a) SOLUBILIDADE: A solubilidade deve ser determinada num solvente idêntico àquele que se pretenda usar no produto final. A dissolução depende da natureza e intensidade das forças presentes no soluto, do solvente e da interação do soluto-solvente. b) pH: A maioria dos fármacos utilizados são ácidos fracos ou bases fracas. A solubilidade desses fármacos é influenciada pelo pH do meio. É necessário então, saber escrever a constante de equilíbrio (Keq) e as equações de velocidade para qualquer sistema químico, a partir da “Lei de ação das Massas”: V1 A + B C + D V2 onde V = velocidade de reação. A velocidade de reação entre A e B é proporcional às suas concentrações: V1 = K1. [A] . [B] onde K1 é uma constante denominada de constante de velocidade, da mesma forma V2 = K2. [C] . [D]. Ao atingir o equilíbrio, as velocidades de formação e de decomposição das substâncias são iguais (este é um equilíbrio dinâmico e não estático), por conseguinte: V1 = V2 ou K1. [A] . [B] = K2. [C] . [D]. ou ainda: K1 = [C] . [D] K2 [A] . [B] K1 = K eq K eq = constante de equilíbrio K2 Dissociação da H2O V1 H2O H+ + OH - V2 V1 = K1. [H2O]



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V2 = K2. [H+] . [OH -] K1 = [H+] . [OH -] K2 [H2O] K H2O = [H+] . [OH -] K H2O = 1,8 x 10-16 [H2O] [H2O] = mol /L => M = m/ mol.V(L) , considerando 1000 g de H2O num litro de solução, a [H2O] será : [H2O] = 1000 / 18 x 1 = 55,6 moles / L K H2O = [H+] . [OH -] => 1,8 x 10-16 = [H+] . [OH -] = [H+] . [OH -] = 10-14 [H2O] 55,6 [H+] . [OH -] = 10-14 => Kw (produto iônico da água). Aplicando logaritmo na dissociação da água, teremos: H+ + OH - = 10-14 log [H+] + log [OH -] = log 10-14 x(-1) (-log [H+])+(- log [OH -]) = - log 10-14 pH + pOH = 14 então: pH = - log [H+] e pOH = - log [OH -] se [H+] = [OH -], 10-14 = X2 X = 10-7 portanto, [H+] = [OH -] = 10-7 logo, pH = - log [H+] => pH = - log 10-7 => pH = 7 pOH = - log [OH-] => pOH = - log 10-7 => pOH = 7 Dissociação de eletrólitos fracos V1 HA H+ + A - V2 V1 = K1. [HA] V2 = K2. [H+] . [A -] K1 = [H+] . [A -] K2 [HA]



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K a = [H+] . [A -] = K a [HA] = [H+] . [A -] [HA] [H+] = K a [HA] aplicando (-log), teremos [A -] - log [H+] =( -log K a ) ( - log [HA] ) [A -] pH = pKa + log [A -] [HA] para pH = pKa: pH – pKa = log [A -] [HA] 0 = log [A -] => [A -] = 1 => [A -] = [HA] [HA] [HA] 50% 50% Quanto à solubilidade: Temos hipoteticamente, um ácido fraco HA HA(sólido) H+ + A - (solução) K a = [H+] . [A -] => [A -] = Ka [HA] [HA] [H+] A solubilidade total é a soma da forma ionizada e da forma não ionizada. ST = [HA] + [A -] ST = [HA] + Ka [HA] [H+] [HA] = Ks (constante do sólido), sua solubilidade é uma constante chamada Ks cuja concentração é invariável na fase sólida. ST = Ks + Ka [HA] => ST = Ks + Ka Ks => ST = Ks + Ks. Ka [H+] [H+] [H+] ST = Ks +(1. Ka ) [H+] Para achar a concentração de [H+]: ST – Ks = Ks. Ka [H+]



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[H+] = Ks. Ka ST – Ks Isso responde a pergunta: A que pH de uma formulação consigo uma quantidade X de fármaco em solução? Exercício: Qual o pH de uma solução aquosa para se manter em solução 10 mg/mL de um fármaco ácido fraco, cujo PM = 200, Ka = 1x10-5, Ks = 0,001 mL-1? M= m/ PM . vol (L) = 0,01/ 200(0,001) = 0,05M => St [H+] = Ks. Ka => [H+] = 0,001 . 1x10-5 / 0,05. 0,001 = 1x10-8/0,049 = 2,04x10-7 ST – Ks [H+] = 2,04x10-7 x(-log) => log [H+] = log 2,04x10-7 => log [H+] = -6,69 x(-1) -log [H+] = 6,69 => pH = 6,69 Para Fármaco básico pouco solúvel: DOH(sólido) DOH (solução) O Ks = DOH (solução) DOH(solução) D+ + OH - K b = [D+] . [OH -] => [D +] = Kb [DOH] [DOH] [OH-] ST = [D+] + [DOH] => [DOH] + Kb [DOH] [OH-] ST = Ks + Kb .Ks [OH-] Kw = [H+] . [OH -] => [OH -] = Kw [H+] Substituindo a [OH-] da solubilidade total pela equação do Kw, teremos: ST = Ks + Kb .Ks Kw/[H+] ST = Ks + Kb .Ks Kw.[H+] ST = Ks + Kb .Ks



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[H+] [H+] Kw ST - Ks = Kb .Ks multiplicando em X, teremos: [H+] [H+] Kw (ST – Ks).Kw = [H+] Kb .Ks [H+] = Kw(ST – Ks) KbKs Lembrando que: os valores para as constantes (solubilidade Ks e dissociação Ka e Kb) são obtidos para o fármaco em água destilada. Se o pH é um fator crítico para manter a solubilidade do fármaco, devemos utilizar tampões. Para desenvolver um sistema tampão, devemos selecionar um ácido fraco com pKa aproximadamente igual ao pH no qual o tampão será usado. O tampão deve ser biologicamente seguro para o uso pretendido, não deve ter um efeito drástico na estabilidade do produto final, deve permitir um sabor e uma coloração aceitável do produto. c) CO- SOLVENTES Moléculas não polares e eletrólitos fracos possuem baixa solubilidade em água. A solubilidade aumenta com a adição de um solvente solúvel em água. A essa adição de solventes é conhecido como processo de co-solvência e os solventes utilizados são conhecidos como co-solventes. O mecanismo da solubilidade com o uso de co-solventes, ainda não é bem conhecido. Sugere-se que ele que pela redução da tensão interfacial entre as soluções aquosas e o soluto hidrofóbico. Alguns co-solventes permitidos em soluções aquosas são: etanol, glicerina, propilenoglicol e alguns polímeros da família do polietilenoglicol. d) CONSTANTE DIELÉTRICA (ε) A solubilidade de uma substância está condicionada a polaridade que ela e o solvente possuem. Quanto mais polar for o solvente, maior será a constante dielétrica. Então, compostos altamente ionizáveis (polares) dissolverão em líquidos com elevada (ε) e compostos apolares se dissolvem em solventes com baixa constante dielétrica (ε). Lembrar: “Semelhante dissolve Semelhante”. Como a solubilidade está relacionada com a constante dielétrica, alguns solventes que teriam um ótimo perfil para solubilizar um fármaco mas, que é abolido pelo fato de ser altamente tóxico, poderá ser substituído por um outro não tóxico mas que apresenta a mesma constante dielétrica que ele. Desde que o novo solvente seja constituído de 2 ou mais líquido, a constante dielétrica vai depender: - da ε de cada um deles - da % de cada um na mistura. Poderá então, ser calculada pela equação: εsistema = (εA . %A) + (εB .%B) + (εC .%C) + ..........εn . %n 100 e) TENSOATIVOS A utilização de tensoativos é antiga (1868). Os tensoativos dispersam num sistema aquoso substâncias insolúveis em água, formando um sistema termodinamicamente estável. Os tensoativos são moléculas anfifílicas (possuem a tendência para dissolver na água -> caráter hidrófilo como também possuem a tendência de dissolver em solvente apolar -> caráter lipófilo). São semelhantes aos agentes emulsivos. Esses agentes tensoativos, têm a propriedade de formar agregados coloidais conhecidos como “micelas”.



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Quando se dissolve ou dispersa um tensoativo num líquido, as moléculas de tensoativos ficam separadas (ficam adsorvidas na superfície do líquido). À medida que se vai aumentando a concentração de tensoativo, vai chegar a um excesso e aí não poderá ser adsorvido à superfície do líquido. Então o tensoativo começa a se concentrar no interior do líquido formando as “micelas”. A essa concentração de tensoativo, chamamos de CMC (concentração micelar crítica). Acredita-se que a solubilização ocorre devido ao soluto se dissolver nas micelas ou ser adsorvido à sua superfície. Há a necessidade de saber escolher o agente solubilizante adequado. A adição de tensoativos a sistemas contendo fármacos pode aumentar a atividade farmacológica e a absorção gástrica, ou em outros casos, inibindo esta atividade e ainda, podem ter efeitos sobre os adjuvantes da formulação, principalmente diminuindo a atividade conservante dos agentes conservantes (parabenos). f) MODIFICAÇÃO QUÍMICA DO FÁRMACO Fármacos pouco solúveis em água, podem ser modificados quimicamente originando compostos solúveis em água. Muitas vezes a forma éster, aumenta a solubilidade. Lembrar que a modificação obtida deve passar pelos mesmos protocolos de estudo do que o composto que lhe deu origem. g) CONSERVAÇÃO Problemas de estabilidade em formas farmacêuticas líquidas tem uma atenção especial pois a contaminação microbiológica é um problema de saúde pública, além da imagem do produto no mercado. O CONSERVANTE IDEAL DEVE: 1) ser eficaz contra um amplo espectro de microrganismos 2) ser física, química e microbiologicamente estável durante o prazo de validade do produto 3) não ser tóxico ou irritante, 4) ser aceito quanto a sabor e cheiro, 5) ser compatível com outros componentes da formulação. Não existe um único conservante que satisfaça todos os requisitos. É necessário a combinação de dois ou mais conservantes para atingir o efeito antimicrobiano desejado. Os mais usados: - ésteres do ácido p-hidroxibenzóico (metilparabeno e propilparabeno), - sais do ácido sórbico - sais do ácido benzóico Estes são bastante solúveis em meio aquoso com propriedades antifúngicas e antibacterianas. A associação de dois ou mais conservantes, levam a um efeito sinérgico. Já os conservantes neutros são geralmente os álcoois voláteis mas que apresentam problemas de cheiro. Os conservantes derivados do amônio quaternário, são inativados por substâncias aniônicas.

XAROPES I - INTRODUÇÃO São formas farmacêuticas líquidas contendo aproximadamente 85% de açúcar. Nesta concentração está próximo da saturação, o que torna resiste ao crescimento bacteriano pelo efeito osmótico sobre os microrganismos. Xaropes com menos de 85% de açúcar mas que contenha algum poliol (sorbitol, propileno-glicol, glicerina, polietilenoglicol) na formulação também resiste ao crescimento bacteriano. O xarope armazenado em recipiente fechado, com o passar do tempo ocorre a diluição da sa-carose, produzindo água que se torna um meio favorável para o crescimento bacteriano e fúngico. Então, para não permitir este crescimento microbiano, adicionar conservante para que esta camada resultante da evaporação do solvente não permita o crescimento bacteriano.



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Geralmente adiciona-se de 5 – 10% de etanol na formulação. O Etanol se vaporiza concentrando-se na superfície do líquido minimizando o crescimento de microrganismos. O método para avaliar as características dos conservantes é pela avaliação microbiológica.

a) microrganismos indesejáveis em sistemas orais:

• Salmonella • E.coli • Enterobacter • Pseudomonas • Clostridium • Cândida albicans

Não esquecer que muitas vezes os conservantes podem interagir com outros excipientes da formulação. Estas interações podem levar a inativação do conservante. Exemplo.: Tween 80 + p-hidroxibenzóicos. Forma um complexo conservante/tensoativo sem atividade microbiana. II- Conservação dos Xaropes Os xaropes podem ser conservados por armazenagem em baixa temperatura, acréscimo de conservantes como glicerina, ácido benzóico, benzoato de sódio, metilparabeno ou álcool, ou pela manutenção de alta concentração de sacarose como parte da formulação. As altas concentrações de sacarose em geral protegem os líquidos de uso oral do desenvolvimento da maioria de microrganismos. No entanto, surgem dificuldades quando é preciso acrescentar matérias-primas que possam diminuir a concentração de sacarose, pois poderá haver perda da eficácia conservante desta última. Para resolver este problema, pode-se calcular a quantidade do conservante por exemplo, álcool que é capaz de manter a eficácia no produto final. MÉTODO DA “ÁGUA LIVRE”: Através deste método, poderemos prever qual a quantidade de álcool necessária para conservar uma formulação. Vejamos: Os xaropes simples, contêm 85g de sacarose em 100 mL de solução (água). Apresenta uma densidade de 1,313 g/ml então em 100 g pesará 131,3g. Agora, façamos algumas perguntas: 1) quanto preciso de água? 131,3 – 85g de sacarose = 46,3 ml de água. 2) qual volume ocupa a sacarose em 100 ml de solução? 100 ml - 46,3 ml de água = 53,7 mL. 3) sabe-se que esta solução está conservada pois 85 g de sacarose conserva 46,3 mL de água., portanto, 85g de sacarose -------------------------46,3 mL de água 1g de sacarose ------------------------- X x= 0,54 mL de água. Então, 1 g de sacarose conserva 0,54 mL de água da formulação de xarope. 4) precisamos saber ainda, qual o volume ocupado por 1 g de sacarose. Se : 85 g de sacarose ocupa.............................53,7 mL 1 g de sacarose ......................................Y Y= 0,63 mL. Exemplo prático: Dada a formulação abaixo: Fármaco ................................................................5 mL de volume ocupado Outras matérias primas sólidas .....................3 mL de volume ocupado Glicerina ..............................................................15 mL Sacarose .............................................................25 g



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Etanol....................................................................q.s. Água Purificada.....................qsp....................100 mL Qual será a quantidade de álcool adicionado nesta formulação? 1 g de sacarose ocupa quantos mL? 85g ------------------53,7 mL 1 g --------------------Y= 0,63 mL Se 1 g conserva 0,54 mL de água, 25 g de sacarose da formulação, conservará? 1 g ---------------------------------0,54 mL 25g -------------------------------- X = 13,5 mL Sabemos que 1 g de sacarose ocupa um volume de 0,63 mL, 25 g de sacarose ocupará? 1g ---------------------------- 0,63 mL 25 g ------------------------ Z = 15,75 mL Na formulação, o fármaco e as outras matérias-primas sólidas ocupam um total de 8 mL. Sabe-se também que os polióis conservam o dobro do seu volume na formulação. Então, 15 ml de glicerina conserva 30 mL de água da formulação. Então o volume conservado até agora é? 13,5 mL + 15,75 mL + 8 mL + 30 mL = 67,25 mL A quantidade de água livre remanescente é? 100 – 67,25 mL = 32,75 mL O álcool conserva a água numa concentração de 18%. A formulação contém 32,75 mL de água sem conservação. 0,18mL de álcool --------- conserva-------------- 1 mL de água W ---------------------------------------------32,75 mL de água W = 5,9 mL de álcool puro. III – CARACTERÍSTICAS SUBJETIVAS DO PRODUTO Algumas qualidades do produto tais como sabor, aparência não podem ser medidas quantitativamente. Então, o valor do medicamento é determinado pelo significado médico e pelo seu sucesso comercial e que para alcançar este sucesso este medicamento deve ser um produto adequado para o uso pretendido, além da aceitabilidade pelo paciente.

a) Agentes edulcorantes: Dentre os agentes edulcorantes, a SACAROSE é a mais usada.

• É solúvel em meio aquoso pois se consegue preparações de soluções com 85% de sacarose.

• Possui custo cessível. • É estável química e fisicamente em pH 4 – 8 • Pode ser utilizados em conjunto com sorbitol, glicerina e outros polióis. Pois estes

reduzem a tendência da sacarose em cristalizar-se (o produto se cristaliza na rosca da tampa interferindo na abertura do frasco).



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GLICOSE: Possui propriedades adoçantes e espessante em formas líquidas. É obtida pela hidrólise parcial do amido na presença de ácido forte. Possui como componete principal a DEXTROSE. MEL ou MELAÇOS: Apresenta pequenas quantidades de dextrinas e maltoses. Sua qualidade varia dependendo da fonte de obtenção. Depende da época do ano em que são produzidos. SACARINA: Usada como açúcar de substituição e os polióis como adoçante. A sacarina é aproximadamente 250 a 500 vezes mais doce do que o açúcar. Pode deixar um gosto amargo residual se não for usado adequadamente na formulação. ASPARTAME: É 200 vezes mais doce que a sacarose e não deixa o gosto amargo da sacarina. Sua solubilidade em água é boa para ser usada em formulações . É bastante solúvel na forma de pó. Em solução aquosa é dependente do pH entre 3,5 a 5 e também de baixas temperaturas. Apresenta um efeito sinérgico quando associada à sacarina, sacarose, glicose e ciclamatos. Suas propriedades tem sido melhoradas usando bicarbonato de sódio, gluconatos ou lactose. b) Controle da viscosidade: OBJETIVOS: como adjuvante do paladar e para melhorar o escoamento. Pode ser conseguido: - aumentando a concentração de açúcar - utilizando agentes que controlam a viscosidade PVP – polivinilpirrolidona Derivados da celulose (Metilcelulose, Carboximetilcelulose) A CMC pode se usada em solução com altas concentrações de álcool (até 50%) sem precipitar-se. Mas a presença de íons bivalentes (Ca++) ou trivalentes (Fe+++, Al +3), precipita como sal insolúvel. Polímeros que aumentam a viscosidade usar com precaução. Podem formar complexos moleculares com compostos orgânicos e inorgânicos. Sistemas bastante viscosos podem influenciar na liberação do fármaco reduzindo sua absorção. c) Aromatizantes: A seleção de um aromatizante baseia-se nas 4 sensações básicas: - salgado - amargo - doce - ácido Normalmente é aconselhável combinação de aromatizantes para mascarar o sabor.

GLUTAMATO MONOSSÓDICO: usado para realçar os aromas naturais pois reduz o sabor metálico de soluções contendo ferro, elimina o sabor amargo e o travo posterior de alguns fármacos. Não pode ser usado em pediatria. A seleção final do aromatizante tem que se basear numa estratégia de tentativa e erro. A aromatização deve-se iniciar com amostras diluídas e pela adição sucessiva do fármaco ou outros componentes da formulação.

d) Aspecto: Formulações no estado líquido dependem da cor e da limpidez. COR: A seleção da cor deve estar de acordo com o aroma: verde, azul => menta; vermelha => morango. Cada país possui uma legislação para corantes e sempre estão revisando através das autoridades sanitárias. Geralmente os fornecedores possuem detalhes destas informações.



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Crianças não gostam de soluções incolores. São atraídas por vermelho, azul, violetas. As Cores geram emoções o que levam ao apelo de marketing pois certas cores possuem efeitos estimulantes, excitantes, e até mesmo calmantes. Tecnologia do emprego do corante:

• Preparar uma solução mãe do corante • Não estocá-la por muito tempo • Manter ao abrigo da luz • Usar na mínima concentração possível (soluções: 0,005%)

Incompatibilidades: • Corantes básicos com substâncias orgânicas originam íons negativos (sabões e taninos

originam precipitados) • Corantes ácidos com substâncias orgânicas originam íons positivos • Derivados sódicos de corantes ácidos e básicos são hidrossolúveis mas se tiver compostos

que o decompõem tornam-se insolúveis. A decomposição do corante depende do pH da solução.

• Corantes ácidos sulfonados são mais resistentes à decomposição. Só precipitam em pH muito baixo.

LIMPIDEZ: A purificação da solução leva a limpidez. Portanto, toda solução tem a necessidade de filtração para retenção das partículas sólidas. Condições para efetuar a filtração: - precisa de um septo filtrante - diferença de pressão nos dois lados - o sólido retido é chamado de resíduo e o líquido que atravessa o septo filtrante é chamado de filtrado. A natureza dos produtos sujeitos a filtração varia e depende da sua filtrabilidade que é a menor ou maior facilidade em ser filtrado. Depende também da forma das partículas em suspensão, pois está relacionado com a estrutura física das partículas (rígidas, semi-compressíveis e compressíveis).

• Rígidas: Partículas cristalinas e granuladas. Não sofrem deformação, forma uma porosidade e permeabilidade, forma canalículos entre as partículas.

• Compressíveis: Colóides, gomas e gorduras. Tem tendência em se encostarem umas às outras, os interstícios apresentam-se mais estreitos, forma uma película que dificulta a passagem do líquido.

Adjuvantes de Filtração: Objetivo: formar uma rede rígida e porosa promovendo a retenção das partículas suspensas. Na prática, adicionam-se estes adjuvantes no próprio líquido a filtrar.

• Sílica de Diatomáceas => Celite , Sorbo-cel • Carvão vegetal: para líquidos não polares. É usado como descorante (ação adsorvente). • Talco: é quimicamente inerte. Não usar talco com granulação fina para evitar filtrados turvos • Carbonato de Cálcio e Magnésio: Tomar cuidados pois reage com líquidos ácidos e alcaliniza

soluções aquosas. Somente é usado em casos especiais. ESTABILIDADE: FÍSICA: Se for estável deve manter a viscosidade, a cor , o cheiro, a limpidez, o sabor. Todas estas características devem ser observadas nos ensaios de estabilidade. A medida de intensidade de cor é feita por espectrofotometria quantificando a absorbância num comprimento de onda de amostras coletadas ao longo do tempo, comparando os valores obtidos com o valor inicial, conseguindo assim determinar o grau da mudança da cor.



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LIMPIDEZ: Passar um feixe de luz através da solução. Partículas não dissolvidas desviam a luz tornando a solução turva. SABOR E ODOR: Pode-se utilizar um painel de indivíduos sensíveis ao sabor. As amostras são submetidas à apreciação de cada membro do painel, em paralelo com um padrão. Se a maioria dos membros não conseguir detectar qualquer diferença entre a amostra e o padrão, indica que as características organolépticas da amostra não se alteraram significativamente. A indústria utiliza-se de cromatografia de fase gasosa, principalmente indústrias de perfumes para aromas puros e perfumes, sem sucesso para produto farmacêutico acabado. EMBALAGEM: Preocupar-se com o efeito da embalagem sobre o produto e vice-versa. No estudo de estabilidade, incluir exposição de luz natural e artificial. Aromatizantes e corantes, adsorvem ao plástico, à tampa. Essa adsorção leva a evaporação do solvente, a concentração do produto e a degradação química. Exemplo: Degradação por oxidação induzida pela abertura de um frasco quando se dispensa o medicamento, resultando na entrada de oxigênio no volume livre do frasco. O vidro é bastante inerte para soluções aquosas. Lembrando, a tampa já não é; pode romper-se com a torque de abrir e fechar (embalagens com rosca). tampas metálicas podem sofrer corrosões (promover revestimento compatível com testes preliminares). IV – PRODUÇÃO Consideram-se os princípios básicos envolvidos na produção de sistemas líquidos homogêneos: - Solubilidade do soluto - Interações intra e intermoleculares na solução final. - pH - Temperatura. V- MATÉRIAS-PRIMAS Devem –se levar em considerações os tópicos abaixo: - Qualificação do fornecedor (deve ser bem especificado, bem detalhados). - Assegurar sua identidade - Pureza - Uniformidade - Carga microbiológica. Estas matérias-primas devem ser segregadas (isoladas) e testadas antes de serem usadas na produção. Os testes realizados são: - Organoléptico - Físico-químico - Químico - Microbiológico - Granulométrico ÁGUA: É o constituinte mais importante da preparação líquida. Deve estar de acordo com os requisitos da USP para água purificada. Água purificada é a água para preparação de produtos medicinais. Pode ser produzida a partir de uma água potável por destilação, por tratamento com resinas de trocas iônicas, osmose-reversa + esterilização por radiação ultravioleta (UV). Dentre os microrganismos os mais difíceis de remover são os Pseudomonas. Em comparação com a água potável comum, a água purificada, USP, tem muito menos impurezas sólidas. . Quando evaporada à secura, não deve deixar mais de 0,001% de resíduos (1mg de sólidos totais por 100 mL de amostra evaporada).



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Portanto, a água purificada tem 100 vezes menos sólidos dissolvidos que a comum; destina-se a preparação de formas farmacêuticas aquosas, exceto as destinadas à administração parenteral (injetáveis). Para esta finalidade, utiliza-se água para injeção, USP ou água estéril para injeção, USP. As características da água são: - líquido límpido - sem cor - insípida. Os testes para análise da água devem compreender: - pH - Substâncias oxidáveis - Cloretos - Nitratos - Sulfatos - Metais pesados - Resíduos por evaporação (não mais que 1 mg (0,001%) de sólidos totais). - Contaminação microbiana (102 microrganismos/mL) A estocagem desta água deve ser em recipientes que não alterem as propriedades da água (preferência por vidro). TÉCNICAS DE PURIFICAÇÃO DA ÁGUA: DESTILAÇÃO: a partir de água potável. O aparelho deve satisfazer alguns requisitos:

• Recuperar o calor latente (produção mais econômica) • Deve promover a eliminação dos gases dissolvidos na água antes da destilação propriamente

dita. • Não ceder à água materiais de sua parede. • Quando vidro, (PYREX) ser vidro neutro de alta resistência hidrolítica. • Quando Metais, de preferência cobre, estanho ou aço inox.

OBS.: quando for comprar, verificar qual o rendimento proporcionado pelo destilador. DESIONIZADORES: Função de remover os sais dissolvidos na água por processos de adsorção. Por este processo produz-se: água mineralizada, menos pura do ponto de vista bacteriológico. Utilizam-se permutadores (resinas) catiônicos (remove as bases) e aniônicos (remove os ácidos). Antigamente, utilizavam-se os 2 tipos de resinas, separadas, hoje, utiliza-se 1 só dispositivo com as duas resinas misturadas na mesma coluna. Não são utilizadas águas originadas por deionizadores. OSMOSE-REVERSA Baseia-se na eliminação de partículas, íons ou microrganismos ficando retidos em membrans filtrantes. A osmose-reversa remove compostos orgânicos, 99% dos íons e 99,9% de vírus, bactérias e colóides.



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FIGURA 01: Aparelho de Osmose-reversa. Produz 2000 litros / hora.

Osmose, do grego "osmós", significando "impulso", ocorre quando duas soluções de concentrações diferentes encontram-se separadas por uma membrana semipermeável. Neste caso, existe uma tendência do solvente (água), da solução menos concentrada migrar para o ambiente onde se encontra a solução de maior concentração de sais, a qual sofre uma diluição progressiva até que as duas soluções atinjam as mesmas concentrações (Figura 02)



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Figura 02: Osmose natural - o solvente (água) da região direita menos concentrada (água doce), separada por uma membrana semipermeável, migra para a região da esquerda com concentração maior de sais (água salgada) até que se atinja um equilíbrio em termos de concentração, aumentando o nível daquela região. A diferença de carga entre as duas é

denominada de pressão osmótica.

Se for aplicada uma pressão na região da solução mais concentrada, ou mais salina, será provocada uma inversão no fluxo natural, ou seja, a água da solução salina irá passar para a região de menor concentração de sais, retendo-se os íons na membrana que separa as duas soluções - esse é o princípio da osmose reversa. A pressão a ser aplicada deve ser maior que a pressão osmótica (Figura 03).

Figura 03: Osmose reversa - na região de maior concentração de sais é aplicada uma pressão maior que a pressão osmótica, provocando uma inversão do fluxo do solvente (água)

que irá passar através da membrana impermeável para a região de água doce, ficando retidos na membrana, os íons de sais.

Um esquema simplificado de um sistema de OR é mostrado na Figura 04. Por estas razões é que, para um bom projeto desses sistemas, se faz necessário uma análise prévia das características químicas das águas a serem tratadas.



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Figura 04: Esquema simplificado de um sistema de osmose reversa - a água a ser tratada passa por um pré-tratamento e é lançada contra as membranas com alta pressão onde são

extraídos os sais presentes. Posteriormente a água passa por um pós-tratamento para finalmente ser distribuída ao consumo. O rejeito (salmoura) é coletado para que seja dado

o fim apropriado.

Podem-se associar radiações ultravioletas, mas observando 2 fatores importantes:

1) a velocidade de escoamento da água não deve exceder a capacidade de esterilização.

2) Conseguindo a esterilização, há a necessidade de haver filtros para a remoção dos microrganismos mortos e das partículas suspensas.

SOLVENTES PARA MEDICAMENTOS ORAIS: ALCOOL: Depois da água é o mais utilizado. Serve para dissolver fármacos que muitas vezes são insolúveis na água, pois ele é miscível com a água e capaz de dissolver aromatizantes e conservantes. GLICERINA: É um líquido viscoso, transparente e de sabor adocicado. Miscível com a água e o álcool. Seu processo de dissolução é lento mas pode ser reduzido por aquecimento. Possui atividade conservante e estabilizante. PROPILENOGLICOL: É menos viscoso que a glicerina. Usado no lugar da glicerina. Tem sabor adocicado e é considerado ser fisiologicamente inativo. SORBITOL: Utiliza-se solução aquosa à 70% como solvente. Miscível com a água, glicerina, propilenoglicol e é mais barato. PEG (POLIETILENOGLICOL): São conhecidos como carbowax, macrogol, cetomacrogol. Possuem PM de 200 – 700 estando na forma líquida e acima de 1.000 são sólidos. São solúveis em água e etanol. É freqüentemente utilizado no lugar da glicerina nas modernas formas farmacêuticas. VI – EQUIPAMENTOS Os equipamentos utilizados para a preparação de soluções são:



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• Tanques de mistura: - com agitação - com dispositivo de medição para grandes ou pequenas quantidades de sólidos ou líquidos - sistema de filtração - esterilização - Os tanques devem ser de aço inox polido, revestido por camisa de aquecimento e arrefecimento. - deve estar bem limpo e higienizado com desinfetantes (água oxigenada diluída ou derivados fenólicos - para esterilizar toda a linha de produção utilizar álcool, água fervente, autoclavagem, vapor ou calor seco. - possuir sistema de clarificação do líquido recirculação, filtração, tanque adjacente (controle de qualidade), envase (por bombagem).

Entre o tanque e o enchimento a distância não pode ser muito extensa. Os operadores são fontes de contaminação, portanto, usar luvas, máscaras, gorros, pro-pé e manter um programa de educação permanente para manter o operador interessado e preocupado pelos hábitos de trabalho adequados.

VII - ENVASE O método de enchimento varia dependendo da característica do líquido (viscosidade, capacidade de produzir espuma, tipo de embalagem e rendimento de produção). Os métodos de enchimento são:

a) GRAVIMÉTRICO Enchimento de recipientes até peso constante. É limitado normalmente a recipientes de grande volume ou para produtos bastante viscosos. O processo não permite a obtenção de rendimentos elevados ou a sua automatização. b) VOLUMÉTRICO O enchimento volumétrico é conseguido normalmente pelo deslocamento de um pistão. Cada estação de enchimento está equipada com um pistão e um cilindro doseador. A quantidade de enchimento é dada pelo deslocamento do pistão. O enchimento volumétrico através de pistão gera alguns problemas:

• Líquido viscoso pode travar o pistão e parar toda a linha de produção ou até mesmo levar a perda da precisão de volume.

• Líquidos pouco viscosos geram vazamento entre os pistões.

c) NÍVEL CONSTANTE É o enchimento por vácuo, sendo uma forma antiga de enchimento pois a velocidade de enchimento é muito lenta. A automação e as máquinas de enchimento a nível constante usadas atualmente, baseiam-se normalmente no princípio do sifão, com uma modificação importante, isto é, a pressão entre o bico de descarga do líquido e a constante de nível do sistema que detecta o excesso de descarga, é induzida. Aplica-se uma pressão positiva ao líquido no depósito e, em combinação com o vácuo no recipiente, resulta num diferencial de pressão significativo que permite um rápido enchimento, mesmo de líquidos bastante viscosos. Um problema comum a todos os tipos de máquinas de enchimento de líquidos é que pela alta velocidade de enchimento pode formar espuma. Então, o produto deve ser formulado visando este problema.

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PROCESSOS INDUSTRIAIS DE OBTEN..O DE …xa.yimg.com/kq/groups/21874672/956582253/name/Aula+PROCESSOS+INDUS...São semelhantes aos agentes emulsivos. Esses agentes tensoativos, têm