Universidade Federal do Paraná

Antonio Carlos L Campos

Professor Titular

Departamento de Cirurgia

Universidade Federal do Paraná

Curitiba - Brasil

Evidências dos Benefícios dos Simbióticos

no Paciente Oncológico

INCA

2018

Simbióticos:- Combinações de uma

ou mais fontes de prebiótico com uma ou

mais cepas de probióticos

Probióticos: -Bactérias vivas ou

leveduras específicas não patogênicas, benéficas ao

hospedeiro -Resistentes à acidez gástrica

e à lise pela bile-Capazes de aderir ao epitélio e modular a resposta imune

Prebióticos:

- Oligossacarídeos resistentes à hidrólise pelas enzimas

-Substratos para fermentação microbiana no cólon

Meier, R. Pré e Probióticos em Cirurgia.

In Campos, AC Nutrição e Metabolismo em Cirurgia, 2013

3

Microbiota Hospedeiro+

Metaorganismos ou

Simbiontes

Comunicação é

feita via moléculas

bioativas

Eur J Immunol 2015; 45:17-31

500 milhões de Anos

Microbiota Intestinal

• Estimada em 1014 organismos

• Promovem diversas atividades metabólicas:

– Biossíntese de vitaminas

– Metabolismo de sais biliares

– Extração de energia e nutrientes dos alimentos

– Estimulação da resposta imune inata e adaptativa

– Manutenção da integridade mucosa

– Barreira intestinal à colonização de agentes patogênicos

– Metabolismo de drogasB.A. Mizock (2015)

Microbiota Humana:

1014 células bacterianas, o

que representa 10x mais

que células humanas

100x mais genes

microbianos que humanos

BMC Immunol. 2015; 26;16:21.

70% da

microbiota

Microbiota Intestinal

• Estimada em 1014 organismos

• Promovem diversas atividades metabólicas:

– Biossíntese de vitaminas

– Metabolismo de sais biliares

– Extração de energia e nutrientes dos alimentos

– Metabolismo de drogas

– Estimulação da resposta imune inata e adaptativa

– Manutenção da integridade mucosa

– Barreira intestinal à colonização de agentes patogênicosB.A. Mizock (2015)

Round JL. Nature Reviews Immunology, 2009.

REGULAÇÃO INFLAMAÇÃO

BactériasBENÉFICAS

BactériasCOMENSAIS

BactériasPATOGÊNICAS

HOMEOSTASE INTESTINAL OU EUBIOSE

Eubiose na Natureza

Fato

res q

ue influencia

m

no e

quilíb

rio

da m

icrobio

ta

• ATB• IBP• AINES• QT

DIETA DESEQUILIBRADA

Round JL. Nature Reviews Immunology, 2009.

REGULAÇÃO INFLAMAÇÃO

BactériasBENÉFICAS

BactériasCOMENSAIS Bactérias

PATOGÊNICAS

DisbiosePRINCIPAIS

CONSEQUÊNCIAS DO

DESEQUILÍBRIO DA

MICROBIOTA:

• Alterações

inflamatórias e

imunológicas

• Alterações

metabólicas

• Diarreia

• Constipação

“Disbiose” na NaturezaAnalogia com as Queimadas

12PEERA HEMARAJATA; JAMES VERSALOVIC. Effects of probiotics on gut microbiota: mechanisms of intestinalimmunomodulation and neuromodulation. Therap Adv Gastroenterol. Jan; 6(1): 39–51. 2013

Mecanismos de Ação - Lúmen IntestinalProdução de Muco, Integridade do Epitélio e

Motilidade Intestinal

Células

de Paneth

COMPETIÇÃO

BACTERIOCINAS

DEFENSINAS

pH

lgA

Th1

Th 2

PROBIÓTICOS PREBIÓTICOS

SIMBIÓTICOS

TIGHT

JUNCTIONS

Bactérias Benéficas x Bactérias Patogênicas

3) COMPETIÇÃO

4) ACIDIFICAÇÃO DO MEIO

5) PRODUÇÃO DE BACTERIOCINAS E

DEFENSINAS

6) MODULAÇÃO DA RESPOSTA

INFLAMATÓRIA

2) PRODUÇÃO DE MUCO

Células caliciformes

MUCO

1) FORÇA DE TIGHT JUNCTION

0 Sistema GALT – CROSS TALK

O intestino responde por 70% da atividade

imunológica do organismo

*Gut Associated Lymphoid Tissue

Mucina

Fatores ambientais tais como

dietas ricas em carboidratos e

gorduras podem levar o intestino

a um estado de disbiose.

A microbiota intestinal do idoso

se degenera em estado crônico de

disbiose, o que resulta em

inflamação crônica

(inflammaging) e redução da

função imune

(immunosenescence)

18

A Resposta Imune ao Câncer é Regulada por

Resposta Inflamatória Mediada pela Microbiota

Pode influenciar a susceptibilidade ao

câncer e ao tratamento anticâncer

Eur J Immunol 2015; 45:17-31

19

Cancer Initiation, Promotion, Dissemination, and Response to

Therapy

20

Approximately 16% of human cancers worldwide

are related to infectious agents or infection-

associated chronic inflammation

Eur J Immunol 2015; 45:17-31

Microbiota, Inflamação e Oncogênese

21

Exemplos de Tumores Associados a Infecções

Inflamação Crônica: Imunidade

- Epstein-Barr virus (EBV) está associado ao linfoma de Burkitt

e carcinoma de nasofaringe.

- HIV Sarcoma de Kaposi

- Helicobacter pylori Linfoma MALT

- Virus da Hepatite B e C Hepatocarcinoma

- Papilomavirus Câncer anogenital

Disbiose e alteração da barreira intestinal podem

induzir inflamação e ser causa de câncer.

Exemplo: sequência adenoma-adenocarcinoma

24

Disbiose e alteração da barreira intestinal podem

induzir inflamação e ser causa de câncer.

Exemplo: sequência adenoma-adenocarcinoma

Explicação: os pólipos apresentam maior

permeabilidade da barreira epitelial do que os tecidos

saudáveis, aumentando translocação bacteriana local

As bactérias translocadas induzem inflamação e

produção de IL-6, IL-11, IL-23, IL-17, e IL-22,

reconhecidas por seu papel pró-inflamatório e

oncogênico

Método:

37 pacientes com Ca de cólon

43 pacientes polipectomizados

Simbiótico versus Controle por 12 semanas

Simbiótico: Inulina, lactobacillos, bifidobactéria

Conclusão:

Microbiologia e ensaios de genotoxicidade e citotoxicidade em

biópsias colônicas demonstraram que diversos biomarcadores do

câncer se alteram favoravelmente pela intervenção com

simbióticos

29

Há evidências de que a Microbiota intestinal

influencia o TRATAMENTO do câncer via

secreção ou supressão de diversos

mediadores inflamatórios e imunológicos

Microbiota, Inflamação e Oncogênese

30

The gut microbiota is required for the antitumor effect of

different types of cancer therapy.

A microbiota intestinal está envolvida na regulação da

resposta inflamatória e imunológica

Bactérias não patogênicas são importantes para evitar

adesão e subsequente invasão de bactérias patogênicas

O preparo intestinal e o trauma cirúrgico causam

importante distúrbio na homeostasia bacteriana intestinal

Modular a microbiota no perioperatório do câncer

colorretal poderia ser estratégia efetiva na prevenção das

complicações pós-operatórias

Modulação da Microbiota e Cirurgia Colorretal

Premissas

INTRODUÇÃO

33

INCA, 2015

IMPACTO DO USO DE SIMBIÓTICOS NO PRÉ-OPERATÓRIO DE CIRURGIA

POR CÂNCER COLORRETAL

Camila Brandão Polakowski

Maria Eliana M. Schieferdecker

Massakazu Kato

Antonio Carlos Ligocki Campos

Serviço de Nutrição e Dietética do Hospital Erasto GaertnerPrograma de Pós Graduação de Segurança Alimentar e Nutricional da Universidade

Federal do Paraná

OBJETIVOS

Avaliar o impacto da administração de simbióticos no pré-operatório de cirurgia colorretal por câncer

PR

IMÁ

RIO

Identificar o efeito do uso de simbiótico sobre o estado nutricional

Verificar o efeito do simbiótico sobre as complicações infecciosas e não infecciosas pós-operatórias

Avaliar o efeito do simbiótico sobre a resposta inflamatória

SEC

UN

DÁ

RIO

• Prospectivo,

• Randomizado,

• Duplo-cego,

• Controlado com placebo

● Idade entre 18 e 80 anos● Diagnóstico de câncer colorretal● Cirurgia eletiva● Assinar TCLE

● Doença irressecável,● Infecções instaladas ou recentes● Imunossupressão,● Quimioterapia prévia● Radioterapia prévia,● Perda de segmento

CARACTERÍSTICAS DO ESTUDO

Critérios de inclusão

Critérios de exclusão

● Idade ● Sexo● Diagnóstico● TNM● Tempo de uso de antibiótico● Tempo de hospitalização ● Óbito

Variáveis da população estudada:

MATERIAIS E MÉTODOS

INTERVENÇÃO GRUPO SIMBIÓTICO

Simbiótico Lactofos* Lactobacillus paracasei LPC-37

Lactobacillus rhamnosus HN001

Lactobacillus acidophilus NCFM

Bifidobacterium lactis HN019

6 g FOS

Posologia : 4 bilhões UFC + 6g FOS, 2x/ diaTempo: 7 dias

100 indivíduos (100% M)

randomizados em 2 grupos

Grupo Simbiótico*

Grupo Placebo*

INTERVENÇÃO GRUPO PLACEBO

Placebo: MALTODEXTRINAPosologia: 2x/ dia

Tempo: 7 dias antes

da cirurgia

100 indivíduos (100% M)

randomizados em 2 grupos

Grupo Simbiótico*

Grupo Placebo*

100 indivíduos (100% M)

randomizados em 2 grupos

Grupo Simbiótico*

Grupo Placebo*

36 pacientes

37 pacientes

100 indivíduos (100% M)

randomizados em 2 grupos

Grupo Simbiótico*

Grupo Placebo*

Pó diluído em 100ml água filtrada em temperatura ambiente.

* Marca Registrada Invictus/FQM.

REINHART, 2013

Infecciosas

●Infecção sitio cirúrgico●Infecção trato urinário●Pneumonia●Sepse

AVALIAÇÃO I - COMPLICAÇÕES PÓS OPERATÓRIO

● Hemograma● IL-6● PCR

Não infecciosas

●Deiscência de anastomose●Fístula

Metodologia avaliação: Exames bioquímicos (D-8 e D-1)

Laboratório de Imunopatologia Médica do Hospital de Clínicas UFPR

21

PERFIL DOS PACIENTES

Tabela: Características da população dividida por grupo, com idade, diagnóstico, estadiamento, e cirurgia.

RESULTADOSINGESTÃO DE FIBRA ALIMENTAR DIÁRIA

46% superior no grupo

simbiótico

Maior número de evacuações no PO: 5.1 vs 2.9; p< 0,001

RESULTADOSMARCADORES INFLAMATÓRIOS PCR

P= 0,7 P= 0,00

28,3%

RESULTADOSMARCADORES INFLAMATÓRIOS IL6

P= 0,7 P= 0,00

15,3%

INFECCIOSAS NÃO-INFECCIOSAS

SIMBIÓTICO 1 0

PLACEBO 10 1

0

2

4

6

8

10

12N

o. d

e pa

cien

tes

Complicações pós cirúrgicas

RESULTADOS COMPLICAÇÕES INFECCIOSAS E NÃO INFECCIOSAS

P= 0,01 P= 0,02

27%

2,7%

RESULTADOS TEMPO DE ATB, TEMPO DE INTERNAÇÃO E MORTALIDADE

163% maior tempo de ATB

no grupo placebo

75% maior tempo de

internação no grupo placebo

Mortalidade apenas no

grupo placebo

P= 0,00 P= 0,00 P= 0,8

IMPACTO DO USO DE SIMBIÓTICOS NO PRÉ-OPERATÓRIO DE CIRURGIA

POR CÂNCER COLORRETAL

Camila Brandão Polakowski

Maria Eliana M. Schieferdecker

Massakazu Kato

Antonio Carlos Ligocki Campos

Serviço de Nutrição e Dietética do Hospital Erasto GaertnerPrograma de Pós Graduação de Segurança Alimentar e Nutricional da Universidade

Federal do Paraná

CONCLUSÃO

O uso de SIMBIÓTICOS por 7 dias

no pré-operatório de cirurgia colorretal por

câncer atenua o estado inflamatório e

associa-se a:

•Redução da morbidade,

•Redução do uso de antibióticos e

•Redução do tempo de internação.

Estudo duplo-cego

randomizado.

Pacientes submetidos a

cirurgia colorretal

Cápsulas com Lactobacillus

acidophilus, L. plantarum,

Bifidobacterium lactis e

Saccharomyces boulardii ou

placebo VO 1 dia antes da

cirurgia até 15 dias de PO

Follow-up de 30 dias

•On post-operative day 4, a full derangement of the regulation of the

expression of pro-inflammatory responses by SOCS3 was found

•Gene expression of SOCS3 was positively related with gene expression of

TNF and of circulating IL-6 Modulation of the gene expression of

SOCS3 is one suggested mechanism

Baseline

6 dias

pré-op

+

10 dias

pós-op

Probiotics Increased Transepitheleal Resistence

Probiotics Reduced Postoperative Intestinal Permeability

Probióticos inibem p38MAPK Zonulin

Estimula a

expressão de

genes pró-

inflamatórios

I-FABP: Intestinal Fatty Acid Binding Protein

I-IBABP: Ileal Bile Acid Binding Protein

I-FABP e I-IBABP

Relacionados com

morte de enterócitos

Junctional adhesion

molecule 1

Junctional adhesion

molecule 1

Junctional adhesion

molecule 1

Testes Avaliados: (Para todas as análises p<0.002)

• Lactulose/ Manitol Permeabilidade Intestinal

• Occludin Barreira Intestinal Mecânica

• Bifidobacterium to Escherichia Ratio

resistência à colonização bacteriana

67

Há evidências de que a Microbiota intestinal

influencia as COMPLICAÇÕES do câncer

via secreção ou supressão de diversos

mediadores inflamatórios e imunológicos

Microbiota, Inflamação e Oncogênese

• 63 pacientes CA cervix localmente avançado. FIGO IIB e IIB

• Radioterapia + Braquiterapia + cisplatina

• Mix de Lactobacillus e Bifidobacterium

• Duração: 7 dias pré e durante toda a radioterapia (média de 50 dias)

RADIOTERAPIACÂNCER DE COLO DE ÚTERO

36% MENOR A INCIDÊNCIA DE

DIARREIA GRAUS 2, 3.

23% MENOR USO DE

ANTIDIARREICOS

69

Publicado em 2013

NA PORCENTAGEM MÉDIA DEVARIAÇÃO DO VOLUME RETALDOS PACIENTES EM USO DELACTOBACILLUS ACIDOPHILUS

11%

n = 40 pacientes

QUIMIOTERAPIACÂNCER PRÓSTATA RADIOTERAPIA

• 40 pacientes CA • Radioterapia • Mix de Lactobacillus acidophilus• Duração: 54 dias pré e durante toda a radioterapia

Prevalência de SII após

Qt por Ca colorretal

2.543 pacientes avaliados

Dos 15%de prevalência

de diarreia na clínica oncológica,

11% estão associadas

ao uso de antibióticos*

e 50% das DAAs

podem ser evitadas com o uso de probióticos.**

PREVALÊNCIADAA E DACD

**Owehand, Vacine, 2014

Shira Doron and David R. Snydman (2015) Risk and Safety of Probiotics;

Clinical Infectious Diseases 2015:60 (Suppl 2)

Shira Doron and David R. Snydman (2015) Risk and Safety of Probiotics; Clinical Infectious Diseases 2015:60 (Suppl 2)

“Although little evidence supports the regular use of probiotics

for cancer prevention, oncologists could have gladly identified

a few billion microscopic friends to help manage anti-cancer

treatment toxicities”

“The role of interventions to modulate the human microbiota

might prove more relevant and beneficial than we currently

appreciate in affecting cancer-related outcomes”.

Conclusões

Potenciais indicações de

Pré, Pró e Simbióticos no Câncer:

1.Usar modificações na dieta, pré, pró ou simbióticos, ou

administração de simbióticos na PREVENÇÃO do câncer

2.Aumentar a resposta ao TRATAMENTO do câncer: estímulo

imunológico, redução de complicações P.O., uso de antibióticos,

tempo de internação e melhor resposta à cirurgia, quimio e

radioterapia

3.Como TERAPIA SUPORTIVA para o tratamento de co-

morbidades e complicações: diarreia associada a Clostridium

difficili : transferência de microbiota (transplante fecal)

Probióticos profiláticos do Câncer????

Estabelecer a melhor combinação de cepas,

as doses e o tempo de uso

Probiótico versus Simbiótico

Uso no pré versus pós-operatório versus

perioperatório (profilático e terapêutico)

Segurança na quimio e radioterapia

Universidade Federal do Paraná

Antonio Carlos L Campos

Professor Titular

Departamento de Cirurgia

Universidade Federal do Paraná

Curitiba - Brasil

Evidências dos Benefícios dos Simbióticos

no Paciente Oncológico