Upload
silvana-flores-tome
View
231
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Introdução
Ação dos fármacos: interação entre o fármaco e o sítio de ligação biológico Fase farmacodinâmica.
Desintegração da forma farmacêuticaDissolução da substância ativa
AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismoExcreção
Interação fármaco-receptor no tecido alvo
DOSEORAL EFEITO
FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais: influenciam na interação entre o fármaco e o sítio de ligação
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Classificação dos fármacos de acordo com o tipo de interação entre o fármaco e a biofase:
Fármacos estruturalmente inespecíficos;
Fármacos estruturalmente específicos.
Fármacos estruturalmente inespecíficos
Efeito biológico depende única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas
coeficiente de partição, pKa
Ex: Anestésicos gerais administrados por inalação
Mecanismo de ação (mais aceito): alterações de biomembranas lipoprotéicas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do SNC.
Atuam por interações do tipo van der Waals. > lipossolubilidade, > potência
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Tabela 1: Correlação entre propriedades físico-químicas e a atividade biológica dos fármacos estruturalmente inespecíficos
Anestésico geral Coeficiente de partição óleo:gás
CAM50
Br
CClF3C
HHalotano
224
0,7% de 1 atm
F
CCF3O
H
F2HC
Isoflurano
90,8
1,15% de 1 atm
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
CAM50 = Concentração alveolar mínima para provocar imobilidade em 50% dos pacientes
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Influência da modificação estrutural no mecanismo de ação dos barbitúricos pentobarbital e tiopental
N N
O O
O
H3CH2C CH(CH3)CH2CH2CH3
H H
Pentobarbital
N N
O O
S
H3CH2C CH(CH3)CH2CH2CH3
H H
Tiopental (estruturalmente específico: anticonvulsivante,
interage com os receptores do GABA, aumentando a condutância de cloreto)
(estruturalmente inespecífico: anestésico geral, maior lipossolubilidade que o pentobarbital, devido a
substituição O S)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Fármacos estruturalmente específicos
Seu efeito farmacológico se deve à interação específica da micromolécula (fármaco, ligante endógeno) com determinada biomacromolécula (receptor ou biorreceptor).
Esta interação é dependente da estrutura do fármaco (arranjo espacial dos grupamentos funcionais), que deve ser complementar ao sítio de ligação localizado na macromolécula.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Modelo chave-fechadura:
Chaves = Micromoléculas (ligantes endógenos, fármacos)
Fechadura = Biomacromolécula Buraco da fechadura = Sítio de ligação
Modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-receptor:
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Modelo chave-fechadura:
1 – Chave original: agonista natural → ligante endógeno ou substrato natural de uma enzima
Resposta biológica
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Modelo chave-fechadura:
2 – Chave modificada: agonista modificado (fármaco sintético ou natural) → semelhante à chave original, complementar ao sítio receptor
Resposta biológica similar ao agonista natural (Fármaco agonista)
Afinidade Atividade intrínseca
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Modelo chave-fechadura:
3 – Chave falsa: antagonista (fármaco sintético ou natural) → propriedades estruturais mínimas para que tenha acesso à fechadura, mas não permite a abertura da porta
Se liga ao receptor mas não é capaz de promover resposta biológica, bloqueando a ação do agonista endógeno ou modificado (Fármaco antagonista)
Afinidade Atividade intrínseca
a) a afinidade do ligante pelo receptor, isto é, a capacidade da micromolécula em complexar com o sítio de ação;
b) a atividade intrínseca resultante da interação ligante-receptor, isto é, a resposta biológica observada. Pode ser expressa em termos de eficácia intrínseca (e).
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Tabela 2: Afinidade e atividade intrínseca de ligantes de receptores benzodiazepínicos
CI50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores.
N
NO
H3C
Cl
diazepam
N
N
6
N
NH2
O
N
N
7
N
OEt
O
N
N
8
HN
O
Cl
Cl
Substância Afinidade do ligante
Ensaio de binding, CI50 (nM)
Atividade intrínseca do ligante
6 45 (menor afinidade) Agonista
7 7,2 Antagonista
8 0,1 (maior afinidade) Agonista
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Agonistas
Possuem estruturas semelhantes àquelas do ligante endógeno.
Interagem com o receptor e desencadeia a resposta positiva deste, isto é, o mesmo efeito do ligante endógeno.
e = 1.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
R (% máx)
100
50
Log dose
a b
Curva Log dose-resposta para a) Acetilcolina e b) Propionilcolina em porco da Guiné.
Agonista
Tabela 2: Exemplos de estruturas de agonistas de alguns receptores comuns
Receptor Ligante endógeno Agonistas Histamina H1 / H2
HN N
NH2
histamina HN N
NH2
CH3
2-metil-histamina
HN N
NH2
4-metil-histamina
H3C
NH2
2-(2-piridil)etilamina
N
-adrenérgico
adrenalina
HO
HO
OH
NHCH3
isoprenalina
HO
HO
OH
NHCH(CH3)2
terbutalinaHO
OH
NHC(CH3)3
HO
pirbuterol
N
HOCH2
OH
NHC(CH3)3
HO
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Tabela 3: Compostos agonistas do neurotransmissor acetilcolina usados em pesquisa
(atividade: fração molar necessária para dar o mesmo grau de potência da acetilcolina)
Atividade Estrutura
Pressão sangüínea de gato
Coração de rã
CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 (acetilcolina) 1 1
CH3COOCH2CH2NH+(CH3)2 50 50
CH3COOCH2CH2NH2+CH3 500 500
CH3COOCH2CH2NH3+ 2.000 40.000
CH3COOCH2CH2N+(CH2CH3)3 2.000 10.000
CH3COOCH2CH2P+(CH3)3 13 12
CH3COOCH2CH2S+(CH3)2 50 96
Agonistas parciais
Na ausência do agonista endógeno, os agonistas parciais exibem o mesmo tipo de resposta que o ligante endógeno, porém, em menor intensidade.
0 ≤ e ≤ 1.
Na presença do ligante endógeno, irão atuar de maneira competitiva, semelhante aos antagonistas, diminuindo a ação do ligante endógeno.
A maioria dos fármacos pertence a este grupo.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
R (% máx)
100
50
Log conc.
a
b
Interação de agonista e agonista parciala) Agonista; b) Agonista parcial; c) Conc. fixa do agonista com concentrações crescentes de agonista parcial
c
Agonista parcial
80
Antagonistas
Agem inibindo um receptor e são usados para reduzir o efeito do ligante endógeno.
Possuem, em geral, pouca semelhança com o ligante endógeno do receptor.
e = 0.
Podem ter ação competitiva ou não-competitiva, dependo da natureza do receptor.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Antagonista competitivo: Interação com o receptor é reversível. Quanto maior a concentração do antagonista, maior será a concentração do agonista necessária para se obter a resposta máxima.
Antagonista não-competitivo: Interação com o receptor é irreversível. Sua ação independe da concentração do agonista. Quanto maior a concentração do antagonista não-competitivo, menor é a resposta máxima do agonista.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
R (% máx)
100
50
Log conc. Histamina
a b
Curva atividade x log concentração de Histamina na presença de Cimetidina em átrio de porco da Guiné.
a) Controle; b) 2 nM cimetidina; c) 6 nM cimetidina; d) 18 nM cimetidina
c d
Antagonista competitivo
Agonista-antagonista
Apresenta efeito agonista em um determinado receptor e efeito antagonista em outro receptor da mesma classe (grupo de receptores).
Ex: Receptores opióides m, k, d; receptores H1, H2 e H3 da histamina.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Forças intermoleculares na interação fármaco-receptor
As forças envolvidas na interação fármaco-receptor são:
Forças eletrostáticas, Forças de van der Waals (dispersão de London), Forças hidrofóbicas, Transferência de carga, Ligações de hidrogênio, Ligações covalentes.
O grau de afinidade e a especificidade da interação dependem destas forças.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
1) Forças eletrostáticas
aa básicos: arginina, lisina aa ácidos: ác. glutâmico, ác. aspártico
pH fisiológico: aminoácidos ionizados
As interações eletrostáticas dependem da constante dielétrica (e) do meio e da distância entre as cargas.
Meio fisiológico: H2O: e = 80 (elevada). Solvata os íons, estabilizando
os grupos polarizáveis ou carregados, e diminui a força de atração dos grupos carregados.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Tipos de forças eletrostáticas:
a) íon-íon (interação iônica): E = 5 a 10 kcal/mol
b) íon-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol
c) dipolo-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
F NH3+
H
O
H+ Rec COO
-H O
H
F NH3+
RecO-OC
H
O
H
H O
H
+fármaco ionizado solvatado
receptor ionizado solvatado
interação iônica
F = fármaco Rec = receptor
Interações iônicas
Propriedades estruturais e ação dos fármacosReconhecimento molecular do flurbiprofeno (9) pelo resíduo
Arg120 do sítio ativo da PGHS, via interação iônica (COO- do flurbiprofeno e guanidina ionizado da arginina)
Interação iônica reforçada por uma ligação de hidrogênio: ~ 10 kcal/mol
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
R1 R2
O
d
d
R1
C+
R2
O-
R NH3+
interações íon-dipolo
R1
R2
O R
O-
O
R1 R2
O
interações dipolo-dipolo
R1 R2
OR1 R2
O
Interações íon-dipolo e dipolo-dipolo
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Reconhecimento molecular da PGH2 (10) pelo resíduo Fe-Heme do sítio ativo da tromboxana sintase, via interação íon-dipolo
Conversão da PGH2 em TXA2 (tromboxana A2)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Ligação da acetilcolina no sítio catalítico da acetilcolinesterase (dipolo-dipolo)
2) Forças de van der Waals (forças de dispersão de London)
Moléculas apolares apresentando dipolos induzidos momentâneos se aproximam, resultando em uma flutuação local transiente (10-6 s) de densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes.
Pode ocorrer em ligações C-H ou C-C de cadeias apolares.
E = 0,5 a 1 kcal/mol.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbono-hidrogênio (van der Waals)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbono-carbono (van der Waals)
3) Interações hidrofóbicas
Interações apolares entre cadeias, promovendo a saída de água de solvatação entre estas.
Ocorre um ganho entrópico, levando a um sistema mais desorganizado.
E = 1 a 4 kcal/mol.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Reconhecimento molecular do PAF (11) via interações hidrofóbicas com a bolsa lipofílica de seu receptor
5) Ligação de hidrogênio
Ocorre entre heteroátomos eletronegativos (O, N) e átomos de hidrogênio ligados a átomos ou grupos elétron-retiradores (H-O, H-N, H-CF2).
É um tipo de interação dipolo-dipolo.
E = ~ 5 kcal/mol
É a mais importante interação não-covalente existente nos sistemas biológicos.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
6) Ligação covalente
Se deve à formação de ligações entre o fármaco e o sítio de ligação.
Os complexos fármaco-receptor são raramente desfeitos, levando, na maioria dos casos, à inibição enzimática irreversível ou inativação do receptor.
E = 50 a 150 kcal/mol
São pouco comuns.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Ex: carbamatos e organofosforados (anticolinesterásicos), antitumorais, antibióticos -lactâmicos.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
N
S CH3
CH3
COOH
NC
O
H
O
RH H
N
S CH3
CH3
COOH
NC
O
H
O
RH H
X
H
XH
transpeptidase transpeptidase
Antibióticos -lactâmicos:
Fatores estereoquímicos envolvidos na interação fármaco-receptor
O biorreceptor apresenta, na grande maioria dos casos, um sítio de ligação específico para um determinado ligante.
Fatores importantes na interação fármaco-biorreceptor: o volume, as conformações e a configuração (absoluta e relativa) das moléculas (arranjo espacial) e as distâncias interatômicas entre os grupos funcionais presentes.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
2) Conformação
A conformação se refere ao arranjo espacial das moléculas, variável, devido à rotação das ligações sigma.
Confôrmeros: São representações moleculares que se encontram em equilíbrio tão rápido que sob condições comuns, não podem ser isoladas. Pode ser convertida de uma para outro mediante rotação e deformação de ligações, mas não ruptura.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
CH3N
+
O CH3
CH3CH3O
N
N
O
O OO
conformação axial(interage com o receptor
desta forma, a energeticamente
desfavorável)
conformação equatorial(energeticamente favorável)
4-Fenilpiperidina (petidina)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
3) Configuração
Configuração absoluta
Relativo à quiralidade das moléculas (isomeria R, S)
Devido à natureza quiral dos aminoácidos, que constituem a maioria das macromoléculas receptoras e alvos terapêuticos, os fármacos enantioméricos, na maioria das vezes, apresentam diferentes atividades biológicas.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Enantiômeros: imagens especulares não superponíveis, que apresentam as mesmas propriedades físico-químicas, exceto pelo desvio da luz polarizada (e atividades biológicas).
• IUPAC: eutômero = enantiômero terapêuticamente útil; distômero = enantiômero que apresenta menor afinidade.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
C
C
CH3
HH2N
HHO
OH
OH
C
C
CH3
H NH2
H OH
OH
HO
1S,2R-(+)-norefedrina 1R,2S-(-)-norefedrina(100 vezes mais ativa in
vitro e in vivo como agonista -adrenérgico)
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Piutti, 1886: R- e S-Asparagina: diferentes propriedades organolépticas diferentes modos de interação com o receptor das papilas gustativas
(+)-asparagina: sabor doce(-)-asparagina: sem sabor
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Usada na forma racêmica (R+S) má formação de fetos. Efeito devido ao isômero S.
*
Primeiro estereoisômero
Segundo estereoisômero
Exemplo
Ativo Atividade e potência do mesmo tipo
Os isômeros R- e S- do antimalárico cloroquina possuem atividades iguais
Ativo Atividade do mesmo tipo, porém mais fraca
O isômero Z do dietilestilbestrol, um estrogênio, tem somente 7% da atividade do isômero E
Ativo Atividade diferente A S-cetamina é um anestésico e a R-cetamina possui pouca ação anestésica, mas é um psicotrópico
Ativo Nenhuma atividade A S--metildopa é um fármaco anti-hipertensivo, porém o isômero R- é inativo
Ativo Ativo, porém com efeitos colaterais diferentes
A talidomida, o isômero S-, é um sedativo e possui efeitos colaterais teratogênicos. O isômero R- também é um sedativo, mas não tem atividade teratogênica
Tabela 4: Variações das atividades de estereoisômeros (enantiômeros):
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
O
H3C HOC
CH
(-)-norgestrel(absorção duas
vezes mais rápida)
O
H3C HOC
CH
(+)-norgestrel
HOOCCH2O
Cl
Cl O
Ph
CH3
S-indacrinonaT1/2 = 2-5 h
HOOCCH2O
Cl
Cl O
Ph
CH3
R-indacrinonaT1/2 = 10-12 h
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Diferenças de propriedades farmacocinéticas entre enantiômeros:
Teoria dos três pontos (Easson e Stedman): Possível explicação para potências diferentes para isômeros
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Mais ativo
Menos ativo
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Mais ativo Menos ativo Atividade comparada a
S-(+)-epinefrina
Interação fármaco-receptor da R-(-)-epinefrina, S-(+)-epinefrina e N-metildopamina
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
R-Propanolol: menor atividade que o isômero S, efeito colateral indesejado de inibição da conversão do hormônio da tireóide tiroxina à tri-iodotiroxina
*
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Diastereoisômeros: apresentam mais que um centro quiral e não são imagens especulares. Podem apresentar diferentes atividades biológicas.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Exempos de fármacos quirais com dois ou mais centros assimétricos.
* ***
* * * * *
****
*
Configuração relativa
Relativo à posição dos grupos em derivados olefínicos ou cíclicos.
Posição dos grupamentos farmacofóricos de um ligante cíclico ou olefínico: isomeria cis-trans ou Z-E.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
Propriedades estruturais e ação dos fármacos
HO
H
CH3OH
H H
HO
OH
HO
OH
HO OH
Estradiol Hexestrol
trans-dietilestilbestrol
cis-dietilestilbestrol
Primeiro estereoisômero
Segundo estereoisômero
Exemplo
Ativo Atividade e potência do mesmo tipo
Os isômeros R- e S- do antimalárico cloroquina possuem atividades iguais
Ativo Atividade do mesmo tipo, porém mais fraca
O isômero Z do dietilestilbestrol, um estrogênio, tem somente 7% da atividade do isômero E
Ativo Atividade diferente A S-cetamina é um anestésico e a R-cetamina possui pouca ação anestésica, mas é um psicotrópico
Ativo Nenhuma atividade A S--metildopa é um fármaco anti-hipertensivo, porém o isômero R- é inativo
Ativo Ativo, porém com efeitos colaterais diferentes
A talidomida, o isômero S-, é um sedativo e possui efeitos colaterais teratogênicos. O isômero R- também é um sedativo, mas não tem atividade teratogênica
4) Distâncias interatômicas
Ex: antibacterianos sulfonamidas e PABA.
Propriedades estruturais e ação dos fármacos