Protocolo de anticoagulação ambulatorial na prática clínica 1) Introdução: As doenças cardiovasculares são a principal causa de mortalidade e incapacidade em indivíduos adultos no Brasil e no mundo. O AVC é considerado o mais comum e mais grave acometimento agudo do encéfalo. De acordo com os dados do Ministério da Saúde o AVC é a 2ª causa da mortalidade e está entre as 10 primeiras doenças que motivam uma internação hospitalar. O AVC é a maior causa de incapacitação para o trabalho entre adultos, a cada ano cerca de 125.000 novos casos são detectados no Brasil. Daí a grande importância no reconhecimento precoce do AVC, visto que a valorização dos primeiros sinais e sintomas de um ataque cerebral podem interferir de forma substancial no prognóstico dos pacientes pois o seu tratamento precoce pode reduzir o número de mortes e incapacitações. Cerca de 80% dos AVC são isquêmicos, ou seja, de origem trombótica ou embólica. Embora os AVC hemorrágicos sejam menos freqüentes, apresentam maior mortalidade e seqüelas mais graves. Os AVC isquêmicos são ocasionados pela causa cardioembólica em 1/3 dos casos, podendo estes casos serem passíveis de prevenção com utilização de anticoagulantes orais. Abaixo vemos as taxas de incidência de tromboembolismo associadas às várias indicações de anticoagulação oral e a redução do risco devido ao tratamento.

Indicação Taxa sem terapia (%)

Redução do risco com a terapia (%)

Tromboembolismo venoso agudo*

Mês 01 40 80 Mês 02-03 10 80 Tromboembolismo venoso recorrente **

15 + 80

Fibrilação atrial sem valvopatia

4,5+ 66

Fibrilação atrial sem valvopatia e embolia prévia

12+ 66

Valva cardíaca mecânica 8+ 75 Embolia arterial aguda Mês 01 15 66 * O aumento do risco de tromboembolismo associado com cirurgia não está incluído

** Pacientes cujo episódio inicial ocorreu há mais de três meses mas que requerem anticoagulação contínua devido ao alto risco de recorrência. + A taxa mostrada é anual

2) Anticoagulantes orais Os cumarínicos são antagonistas da vitamina K ( reduzindo os níveis dos fatores de coagulação vit. K dependentes – II, VII, IX, X, proteína C e proteína S) usados para anticoagulação crônica. O Warfarin é o cumarínico mais utilizado. As doses do Warfarin são ajustadas de acordo com o tempo de Protrombina, expressado como RNI. O Warfarin causa queda rápida dos níveis de fator VII e Proteínas C e S devido a suas curtas meias-vidas (6-8h). Outros fatores de coagulação levam 24-48h para terem seus níveis reduzidos. Portanto, quando se inicia o uso do Warfarin, seu efeito anticoagulante precede seu efeito antitrombótico em cerca de 24h, e esse efeito é associado a um estado de hipercoagulabilidade transitório devido à redução das proteínas C e S. Por isso normalmente inicia-se o Warfarin quando o paciente já está anticoagulado com Heparina. A resposta ao uso do Warfarin varia de paciente para paciente, e alterações individuais da resposta à medicação com o tempo são comuns, sendo necessária a monitorização regular para o ajuste das doses. Muitas drogas interagem com o Warfarin, causando alteração na resposta terapêutica. Quando estas drogas são utilizadas concominantemente com o Warfarin a monitorização deve ser intensificada. Todos estes fatores dificultam bastante o controle, estimando-se que a taxa de pacientes que mantêm seu RNI na faixa desejada oscile de 40-60%. Potencializa o efeito do Warfarin

Inibe o efeito do Warfarin

Não influencia

Antimicrobianos Sulfametoxazol/Trimetropin

Nafcilina

Eritromicina Rifampicina Fluconazol Griseofulvina Isoniazida Metronidazol Miconazol Drogas cardiovasculares Amiodarona Colestiramina Atenolol Propranolol Metoprolol Propafenona

Drogas que a tuam no SNC

Inibidores da recaptação da Serotonina

Barbitúricos Clordiazepóxido Fluoxetina Carbamazepina Drogas de efeito gastrointestinal

Omeprazol Sucralfato Antiácidos Cimetidina Famotidina Nizatidina Ranitidina Antiinflamatórios Fenilbutazona Naproxeno Piroxicam Sulfinpirazona Miscelânea Lovastatina

3) Indicações de anticoagulação: a) Trombose venosa Profunda: O quadro clínico é caracterizado principalmente por dor na panturrilha ou coxa, associada a edema. 50% dos pacientes são assintomáticos. Geralmente há história de ICC, cirurgia recente, trauma, neoplasia (ocorre em 20% das TVP, sendo as mais comuns: Pulmão, pâncreas, próstata, mama e ovário.), uso de anticoncepcionais orais ou inatividade prolongada. Os sinais clínicos têm baixa sensibilidade (50% das TVP e 60-70% dos TEP não têm sintomas ou sinais na extremidade afetada). Em função disso,o diagnóstico é normalmente feito pelo Duplex scan. A anticoagulação é feita inicialmente com Heparina 80u/kg em bolus seguida de infusão contínua de 18u/kg/h (aumentando o PTT para 1,5 – 2 vezes o normal). O Warfarin é iniciado após esta anticoagulação ser atingida, sobrepondo as terapias para evitar a já citada hipercoaguabilidade associada ao uso inicial do Warfarin.

O tempo de tratamento recomendado para o primeiro episódio não complicado de TVP é 3-6 meses de Warfarin mantendo o RNI = 2-3. Após um segundo episódio o Warfarin deve ser mantido indefinidamente. Condições que justificam o uso indefinido do Warfarin (ou até a remoção da causa): § Mutações do fator V Leiden, deficiência de proteína C, síndrome

antifosfolípide, deficiência de proteína S , deficiência de antitrombina III e resistência homozigótica à proteína C ativada.

§ História familiar § Trombose venosa em paciente jovem § Malignidades § Infecções crônicas § Doença inflamatória intestinal § Síndrome nefrótica § Hipertensão Pulmonar Tromboembólica b)Valvopatias - A história natural das valvopatias associa-se a potencial tromboembólico com expressiva influência sobre o prognóstico. O evento tromboembólico torna-se mais freqüente à medida que fases mais avançadas da doença são atingidas e pela associação do progredir da idade ou com desenvolvimento de fibrilação atrial, arritmia que é um fator de risco independente. O implante de prótese metálica dá continuidade ao potencial tromboembólico que os portadores de cardiopatia valvar praticamente nunca perdem. A terapêutica antitrombótica é eficaz na prevenção do fenômeno tromboembólico associado a valvopatia/fibrilação atrial/prótese metálica. O diagnóstico de valvopatia “per si” não é indicação isolada de uso de antitrombótico a longo prazo. A presença de certas variáveis associadas é que recomenda o uso. Elas incluem fibrilação atrial, história de fenômeno trombembólico, achado de trombo (eco, cirúrgico). Prótese Valvar Bioprótese: O implante de bioprótese em qualquer posição não constitui recomendação isolada de uso de anticoagulante. Observações nacionais sobre taxas de evento tromboembólico no pós-operatório de implante de prótese permitem concluir pela não obrigatoriedade do uso de anticoagulante nos três primeiros meses, desde que não haja outro fator que justifique.

Os fatores que indicam o uso de anticoagulante no primeiro trimestre pós-implante de bioprótes incluem: fibrilação atrial crônica, história de tromboembolismo, achado de trombo intra-atrial (eco, cirúrgico).

Durante os três primeiros meses após a cirurgia, enquanto o anel se torna endotelizado, a taxa de tromboembolia é alta o suficiente para que a terapêutica com anticoagulante seja muito aconselhável. Conseqüentemente o uso de anticoagulante não é necessário para valvas suínas na posição aórtica (taxa de embolia é de 1 à 2 epsódios por 100pacientes-ano sem o uso de anticoagulante). Quando as próteses estão na posição mitral em pacientes em ritmo sinusal, sem história de insuficiência cardíaca, sem trombo no átrio esquerdo e sem história de embolia pré-operatória, os anticoagulantes não são necessários após os três primeiros meses, pois a taxa de embolia é de 1 à 2 epsódios por 100pacientes-ano ( semelhante aos paciente com prótese mecânica que receberam anticoagulante ).

Em pacientes submetidos à substituição de valva mitral, que tiveram epsódio prévio de embolia, no qual o trombo é encontrado no átrio esquerdo durante a cirurgia ou nos que permanecem em fibrilação atrial no pós-op., o risco de tromboembolia e a necessidade de uso de anticoagulante persiste.

Prótese Mecânica: Pacientes com prótese mecânica devem ser submetidos à anticoagulação a longo prazo com warfarina sódica, objetivando níveis ideais de INR de 2,5-3,5. Recomenda-se uma uniformidade de uso, independente do tipo, posição e número de prótese implantadas. c)Fibrilação atrial - Aumenta em 6 vezes o risco de AVCi e é uma arritmia prevalente (cerca de 15% da população idosa). Quando associada a fatores de risco (abaixo), aumenta a chance de AVC em 17 vezes. Fatores de alto risco para tromboembolismo em portador de fibrilação atrial: § História de episódio isquêmico cerebral transitório § História de tromboembolismo § História de hipertensão arterial § Disfunção ventricular esquerda (ECO, ICC recente)(ar) – FE < 40% § Idade > 75 anos (as) § Combinações de diabete, coronariopatia, idade > 65 anos, tirotoxicose,

Valvopatia reumática – AE > 5,5cm e presença de contraste espontâneo § Prótese valvular mecânica

Fibrilação Atrial Aguda - O registro de fibrilação atrial aguda não requer anticoagulação nas primeiras 48 horas do início do episódio, ocasião em que a probabilidade de formação de trombo é estimada em 1%. Esquema de Anticoagulação para cardioversão (CV) da Fibrilação ou Flutter Atriais Agudos: 1) Warfarim 5 mg/dia (INR entre 2,0 e 3,0) por 3 semanas - CV – Warfarin por mais 4 semanas. 2) Havendo disponibilidade de Ecocardiograma Trans Esofágico (ETE): Heparina EV por 24 h (PTT entre 1,5 e 2,5) mais Warfarin 5 mg - ETE, que se não demonstra trombo ou fluxo lento atrial – CV - Warfarin por 4 semanas.

3) Na instabilidade hemodinâmica: CV – Heparina EV por 72 h mais Warfarin 5mg/dia por 4 semanas.

Possíveis achados ao ETE na pesquisa da Fonte do AVC Embólico: § Trombo atrial esquerdo ou mitral § Defeitos e aneurisma do septo atrial § Tumores intracardíacos § Fluxo lento intra atrial ("remora atrial") § Ateromatose e trombos aórticos A cardioversão farmacológica após transcorridas 48 horas do início do episódio recomenda também a anticoagulação, à semelhança da cardioversão elétrica. A reversão ao ritmo sinusal deve ser sucedida pela manutenção da anticoagulação com warfarina sódica por período de 4 semanas. A justificativa é a taxa estimada em 1,2-1,5% de evento tromboembólico pós-cardioversão elétrica ou farmacológica. Os objetivos incluem a prevenção da formação de novo trombo pós-cardioversão até a normalização da contração atrial, que pode ser tardia, a necessidade de aguardar que o eventual trombo desenvolva aderência e segurança quanto à possível recorrência precoce da fibrilação atrial. FA Paroxística - A recomendação é controversa. Admitindo a ocorrência de 3 episódios de fibrilação atrial em período de até 12 meses, a anticoagulação com warfarina sódica deve ser aplicada preferencialmente em pacientes com alto risco; os níveis ideais de INR são de 2,0-3,0.

A associação com fator etiopatogênico reversível como hipertiroidismo e abuso na ingestão de bebida alcoólica não recomenda o uso de anticoagulante. FA Crônica - Anticoagulação oral com warfarina sódica a longo prazo é recomendada para os pacientes com fibrilação atrial crônica classificados como de alto risco (acima). Os estudos mostram que o uso de warfarina sódica em doses ajustadas pelos níveis de INR supera em benefícios esquemas de dose baixa (até 3 mg) e fixa da droga – que pouco alteram os níveis de INR. Os níveis ideais de INR são de 2,5 (2,0-3,0), exceto em presença de prótese valvular mecânica que requer INR de 2,5-3,5. Eles são obtidos com doses iniciais de 5mg/dia e ajustes conforme reavaliações do INR. Os limites foram estabelecidos de acordo com dados que indicam baixa eficácia com INR < 2,0 e elevação de risco hemorrágico com INR >4,0-5,0. Há opiniões na literatura que consideram mais adequado o equilíbrio entre prevenção de tromboembolismo/hemorragia mantendo INR nos limites mais inferiores da faixa de recomendação para idosos. A recomendação justifica-se na conclusão de estudos randomizados: portadores de fibrilação atrial em uso de anticoagulante são altamente beneficiados com redução das taxas de evento tromboembólico (influência de cerca de 70% sobre o risco), bem como mortalidade (cerca de 33% menos risco), de modo estatisticamente significante em relação aos que não usam. (ak). Ademais, concluiu-se que a ocorrência de eventos tromboembólicos apesar do uso de anticoagulante não se associou a maior gravidade clínica. O uso de Ácido Acetilsalicílico deve ser recomendado em situações de recusa/contra-indicação/impossibilidade de controle adequado ao uso de anticoagulante, baseando-se nos seguintes dados: § Reduz a incidência de AVCI em 25%. § Indicado para todos os que tiveram IAM, Angina Instável, AVCI, AI T ou

doenças cardioembólicas baixo risco. § Possivelmente benéfico nas doenças obstrutivas vasculares e na aterosclerose

aórtica. Doses Preconizadas: 1 – AAS 75 a 130mg/dia redução do risco @ 25% 2 – Ticlopidina 250mg 2X/dia redução do risco @ 25 a 40% 3 – Clopidogrel 75 mg / dia redução do risco @ 30% 4 – Dipiridamol 200mg 2x/dia, associado ao AAS (ainda necessitando de maiores estudos clínicos) redução de risco 35 a 40%.

Em casos com idade < 65 anos (com FA) em ausência de doença cardiovascular, o AAS pode ser considerado alternativa ao anticoagulante; o risco do fenômeno tromboembólico nesta situação parece ser menor que os riscos da anticoagulação oral. d) Cardiopatia isquêmica: Os anticoagulantes são usados na cardiopatia isquêmica por variadas razões, destacando-se a prevenção secundária da doença arterial coronariana, o tratamento do infarto agudo do miocárdio, e a prevenção do embolismo sistêmico, sendo que com vistas a esta última, o anticoagulante tem sido utilizado tanto na forma aguda como na forma crônica da doença. Em cada uma dessas situações a prevenção da AVC surge como um dos desfechos alcançáveis. Embora demonstrasse nos pacientes, numa janela otimizada de INR de 3-4, o menor índice possível efeitos combinados de sangramento – AVC isquêmico, o receio do sangramento sempre ofereceu certo óbice ao emprego mais generalizado do anticoagulante. Em paralelo a estas observações estudos de prevenção secundária da doença arterial coronariana antiagregantes, especialmente o ácido acetil salicílico (AAS) , revelavam resultados favoráveis. A comparação direta dos cumarínicos em baixas doses combinadas a AAS também em baixas doses, com AAS em doses convencionais, não mostrou benefícios adicionais. Este conhecimento constitui a base do princípio de que, no paciente não selecionado, portador de doença arterial coronariana, levando-se em conta custo e facilidade do emprego, o AAS se constitui no antiagregante de escolha, quando em uso oferece as vantagens da prevenção do AVC, que não são suplantadas pela adição dos anticoagulantes. Em pacientes com indicação para o uso de anticoagulante oral para prevenção do AVC, a associação de AAS não reúne evidências definitivas para o seu uso rotineiro. Quando eventualmente utilizada, requer cuidadoso acompanhamento quanto à sua potencialização de sangramentos. No IAM: Os trombos murais decorrem do processo inflamatório na região endocárdica acometida pelo infarto, sendo sua ocorrência facilitada pela hipocontratilidade da parede envolvida e pelo estado de hepercoagulabilidade existente no IAM. O exame de eleição para o seu diagnóstico é o ecocardiograma bidimensional, que apresenta sensibilidade de 85% e especificidade de 90%. A maioria dos trombos (83%) se instalam na primeira semana. O embolismo sistêmico ocorre em menos de 4% dos portadores de IAM anterior, sendo a sua ocorrência ainda mais rara quando outras são acometidas. Este embolismo ocorre na 1ª semana, quase nunca depois do 3º mês, exceto se houver disfunção generalizada do ventrículo esquerdo. Os aneurismas de ponta do VE não se

associam a risco de tromboembólico após o 3º mês. A anticoagulação é indicada por 3 – 6 meses. Na cardiopatia isquêmica crônica (IAM prévio) recomenda-se a anticoagulação oral para prevenção do AVC quando houver: fibrilação atrial crônica; fração de ejeção < 20% e história prévia de AVC embólico. e) Situações de Gravidez: As diretrizes refletem a informação nova de importância no tratamento de complicações tromboembólicas durante a gravidez: Heparina não fracinada à Minidose : 5000ui SC de 12/12h Dose moderada: doses ajustadas, 12/12h SC, um nível-alvo anti-Xa de 0,1 à 0,3UI/ml Dose ajustada: Dose ajustada, 12/12h SC, até para atingir um intervalo Ptta médio dentro da variação terapêutica Anticoagulante pós-parto: warfarina administrada 4 à 6 semanas ( objetivo RNI 2,0 a 3,0 ), inicialmente associada com HNF até que RNI atinja > 2,0 Acompanhamento: supervisão clínica e investigação agressiva de sintomas sugestivos de TVP e TEP. e.1) Paciente com risco aumentado de TVP: Características do paciente Recomendação *TVP prévia associada com um fator de risco Acompanhamento e transitório; ausência de fatores de risco anticoagulantes pós-parto atuais , ex: obesidade mórbida ou repouso restrito ao leito *Epsódio de TVP idiopática; ausência atual Opções: acompanhamento, de terapêutica anticoagulante de longo HNF em minidose ou dose prazo moderada e anticoagulante pós-parto *Ausência de TVP prévia; trombofilia Opções:acompanhamento, ( confirmada laboratorialmente), ausência HNF em minidose ou dose atual de terapêutica anticoagulante de moderada, e anticoagulante longo prazo oral pós-parto. A indicação para profilaxia ativa é mais forte nas mulheres com deficiência antitrombina

*2ou mais epsódios TVP, e/ou anticoagulação Opções:dose ajustada HNF a longo prazo(ex:epsódio único de TVP, além de uso anticoagulante idiopático ou associado com trombofilia pós-parto a longo prazo. e.2) Tratamento do tromboembolismo venoso na gravidez: Características do paciente Recomendação: Risco médio de TVP recorrente HNF IV em bolus + infusão dontínua ( manter ptta na variação terapêutica > 5d), em seguida HNF em dose ajustada até o parto Suspender HNF 24h antes da Indução trabalho de parto. Risco muito elevado de TVP recorrente HNF IV,a fim de manter ptta (ex: TVP proximal no período < 2sem) dentro variação terapêutica e suspender a terapia 4 a 6h antes período previsto do parto; anticoagulante durante >6semanas pós-parto ou >3meses após TVP e.3) Profilaxia em pacientes grávidas com valvas cardíacas mecânicas: HNF agressiva em dose ajustada, de 12/12h SC durante a gravidez, com intervalo de ptta mantido em 2 vezes os níveis controles Ou HNF conforme acima até 13ªsemana, transferir para warfarin até a metade do terceiro trimestre, em seguida reiniciar a terapêutica com HNF até o parto. 4) Contra- indicações ao uso de anticoagulantes orais (deve-se

pesar o risco/benefício): § Sangramento ativo (risco > benefício) § dificuldade de controlar o INR por problemas sócio-econômicos § história de sangramento importante § neoplasias § HAS descontrolada (> 180/100)

§ Gravidez (contra-indicação absoluta)

§ Úlcera péptica ativa

§ Trombocitopenia < 50000 ou disfunção plaquetária

§ AVC hemorrágico recente.

§ Demência ou severo déficit cognitivo (sem responsável capaz de realizar o acompanhamento)

§ Alcoolismo § Quedas frequentes (> 3/ano) § Cirurgia ou procedimento invasivo planejado (normalmente a suspenção por 4 a

5 dias normaliza o RNI, a não ser em idosos ou quando há interações de drogas que potencializem o Warfarin).

§ Uso crônico de AINEs.

5) Dados clínicos/laboratorias relevantes para fundamentar decisões sobre anticoagulação: § História de evento embólico (+) § História de doenças potencialmente hemorrágicas (-) § História de hemorragias (-) § Intercorrências de eventual uso prévio (-) § Presença de fibrilação atrial (+) § Probabilidade de tromboembolismo (acurácia do diagnóstico) (+) § Tipo de prótese valvular (mecânica +, bioprótese -) § Dados ecocardiográficos sobre presença de trombo (+) § Trombofilia (+) § Drogas em uso (considerar as interações).

6) Orientações para o uso dos anticoagulantes orais:

Uma vez definida a indicação de anticoagulação oral sugerem-se algumas orientações: Deve-se dosar o RNI basal do paciente. O nível de INR dever ser mantido entre 2 e 3 para a maioria das situações clínicas, com exceção da síndrome anticorpo anti-fosfolípide , quando recomenda-se entre 3 e 4. O início da anticoagulação oral pode ser realizado com a administração de warfarina 5 mg dia, até do INR desejado. Salienta-se, que para estabilização do INR deve ser aguardado no mínimo 3 meias vidas do medicamento. Portanto, o RNI deve ser dosado novamente após 3 doses. Finalmente, para facilitar a monitorização matinal do INR, recomenda-se administração da warfarina às 18 h. A dose inicial de 10mg de Warfarin não é necessária, podendo levar à anticoagulação precoce e excessiva, além de não ser mais eficaz que a dose de 5mg para alcançar a anticoagulação no 4º ao 5º dia.

Se a anticoagulação for excessiva após 3 doses, deve-se considerar condições que causem elevação rápida do RNI. Os novos exames devem ser a princípio semanais, até a estabilização do RNI, que normalmente ocorre após cerca de 2 semanas (mais precoce nos obesos e idosos). Com 02 exames semanais dentro da faixa desejada, considera-se alcançada a estabilização do alvo. Após isso, a periodicidade dependerá da estabilidade do RNI (que varia de paciente para paciente). Alterações na dose devem sempre ser precedidas da análise clínica de fatores associados que possam estar alterando o RNI. O aumento de 10% na dose aumentará o RNI em cerca de 0,7 a 0,8. Novo estado de estabilização do RNI só ocorre após cerca de 3 semanas com a nova dose, recomendando-se a monitorização semanal neste período. A dose deve ser menor nos seguintes casos: § Idade > 75 anos § Múltiplas comorbidades § Desnutridos § RNI basal alterado § Disfunção hepática ou tireoideana. Princípios de controle do uso de anticoagulante : § Determinação das doses iniciais e manutenção § Determinação do nível ideal laboratorial § Periodicidade de reavaliações § Interações medicamentosas § Interações alimentares Indicações para suspensão temporária do anticoagulante oral: § Intervenções cirúrgicas ou procedimentos invasivos § Níveis excessivos § Hemorragia § Gestação Na ocorrência de evento tromboembólico na vigência de anticoagulação oral: § Ajustar o nível de anticoagulação § Associar AAS § Investigar Trombofilia Tratamento da Hipocoagulação excessiva Na ausência de sangramento: 1. INR entre 4,0 e 6,0 § suspender o anticoagulante

§ repetir o INR a cada 24 h § retornar em doses menores 2. INR entre 6,0 e 10,0 § vitamina K : 0,5 a 1,0 mg sc § repetir a dose se INR > 6,0 após 24 h 3. INR entre 10,0 e 20,0 (UPA ou hospitalar) § vitamina K à 3 a 5 mg EV § INR a cada 6h § repetir a dose se INR > 10,0 após 12 h 5. a)INR > 20,0 na ausência de sangramento b) presença de sangramento com INR < 20,0 a) necessidade de cirurgia imediada (Tratamento hospitalar) § suspender o anticoagulante § vitamina K 10 mg EV § plasma fresco à 10 a 20 ml/kg § INR a cada 6 h § Repetir a dose se necessário, após 12 h 6) Sangramento grave, ameaçando a vida do paciente (tto hospitalar): Administrar concentrado de fator IX 50ui/kg de peso (mais eficaz que o plasma fresco). Recomendações úteis para o paciente: § Verificar hematomas e sangramentos § Fazer exame de atividade de protrombina periódico § Preocupar-se com interação medicamentosa e alimentar. § Modificações no estilo de vida para evitar traumatismos § Evitar alimentos ricos em vitamina K : Espinafre, grão de bico, repolho, couve

de bruxelas, brócolis e alface.