PTH E CALCITONINA

9Arq Bras Endocrinol Metab vol 47 nº 1 Fevereiro 2003

RESUMO

O hipercortisolismo crônico é a causa mais freqüente de osteoporosesecundária, acometendo principalmente o osso trabecular. Aproxi-madamente 30-35% dos pacientes com síndrome de Cushing apresen-tam fraturas de vértebras por compressão e o risco de fraturas de colode fêmur é aumentado em 50% nessa população. Vários mecanismostêm sido propostos para explicar a ocorrência de osteoporose nessacondição, como a ação direta dos glicocorticóides nas paratireóides enas células ósseas, alterações na produção de prostaglandinas, citoci-nas, interleucinas, alterações na secreção do hormônio do crescimento(GH), do fator insulina símile-I (IGF-I) e esteróides gonadais. Resultadoscontroversos têm sido apresentados quanto à alteração na secreçãodo PTH nesta situação, onde níveis normais e elevados têm sidodescritos. A elevação da secreção de PTH pode ser secundária a distúr-bios do metabolismo mineral induzidos pelo hipercortisolismo, comodiminuição na absorção intestinal, aumento da excreção renal de cál-cio, diminuição no número de receptores paratireoideanos para a1,25(OH)2D3, anormalidades no limiar de sensibilidade do cálcio (setpoint) para a secreção do PTH e alteração na sua atividade. Nestarevisão, são discutidos diversos aspectos fisiopatológicos e possíveismecanismos envolvidos na associação entre hipercortisolismo e osteo-porose. (Arq Bras Endocrinol Metab 2003;47/1: 9-18)

Descritores: Osteoporose; Hipercortisolismo; Síndrome de Cushing; Para-tormônio; Calcitonina; Cálcio; Magnésio

ABSTRACT

Pathophysiology of Corticosteroid-Induced Osteoporosis.Chronic hypercortisolism is the most frequent cause of secondary osteo-porosis involving mainly trabecular bone. Approximately 30-35% of thepatients with Cushing’s syndrome present with compression fractures ofvertebrae, and the risk of femoral neck fracture is increased in 50% in thatpopulation. Several mechanisms have been proposed to explain theassociation between hypercortisolism and osteoporosis, as the directaction of glucocorticoids in parathyroid glands and bone cells, alter-ations in the production of prostaglandins, citokines, interleukines, growthhormone (GH), insulin like growth factor I (IGF-I) and gonadal steroids.Contradictory results have been presented in relation to PTH secretion,where normal and high levels have been described. Elevated PTH secre-tion can occur as a consequence of disturbances in mineral metabolism,i.e. decrease in the intestinal absortion and elevation in the renal excre-tion of calcium, decrease in the number of parathyroid receptors for1,25(OH)2D3, abnormalities in the calcium set point for PTH secretion, andalteration in PTH activity. In this review, several pathophysiologic aspectsand possible mechanisms involved in the association between osteo-porosis and hypercortisolism are discussed. (Arq Bras Endocrinol Metab2003;47/1: 9-18)

Keywords: Osteoporosis; Hypercortisolism; Cushing’s syndrome; Parathy-roid hormone; Calcitonin; Calcium; Magnesium

revisãoFisiopatologia da Osteoporose Induzida porGlicocorticóide

Carla M.M. LannaRenan M. Montenegro Jr.

Francisco J.A. Paula

Divisão de Endocrinologia eMetabologia, Departamento

de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP, SP.

Recebido em 19/06/02Revisado em 21/10/02

Aceito em 27/11/02

Osteoporose Induzida por GlicocorticóideLanna, Montenegro Jr. & Paula

10 Arq Bras Endocrinol Metab vol 47 nº 1 Fevereiro 2003

AOSTEOPOROSE É A MAIS FREQÜENTE das doençasosteometabólicas e o seu estudo tem sido espe-

cialmente motivado em decorrência das importantesrepercussões em relação à morbidade e mortalidade deindivíduos portadores dessa condição, sendo por estarazão atualmente considerada um sério problema desaúde pública.

Nas últimas décadas tem havido um crescenteinteresse no estudo do papel dos hormônios direta-mente relacionados com o controle do metabolismoósseo. O PTH, a vitamina D e a calcitonina são os prin-cipais hormônios envolvidos com a regulação do meta-bolimo mineral. O nível extracelular do íon cálcio émantido estável por meio da ação destes hormônios emum ou mais sítios alvo (rins, ossos e trato digestivo).

O PTH é um hormônio polipeptídico com 84aminoácidos sintetizado nas glândulas paratireóides apartir de um precursor, o pré-pró-paratormônio, sendoum dos responsáveis pelo controle da calcemia e o maisimportante na regulação das alterações agudas das con-centrações extracelulares de cálcio. A seqüência dosprimeiros 34 aminoácidos na extremidade amino-termi-nal é responsável pela sua atividade biológica. Além damolécula intacta do PTH, são secretados fragmentosamino-terminais, carboxi-terminais e a sua porção mé-dia. O hormônio intacto, biologicamente ativo, re-presenta 5 a 30% da concentração plasmática total doPTH. O PTH tem uma meia vida de aproximadamente2 minutos, sendo que a sua metabolização ocorre namaior parte no fígado (70%), rins (20%) e em menorquantidade em outros tecidos, como o tecido ósseo. Aação do PTH se dá diretamente no rim e no osso e indi-retamente no trato digestivo, sempre resultando emincremento dos níveis séricos de cálcio. No rim, atravésde receptores específicos nos túbulos contorcidos distais,o PTH determina a reabsorção de cálcio e magnésio e aexcreção de fosfato e bicarbonato. Este órgão é particu-larmente responsável pelos ajustes mais rápidos da cal-cemia. No osso, age sobre a reabsorção, regulando a li-beração de cálcio e fosfato para o líquido extracelular.Embora os osteoclastos sejam os responsáveis por essaúltima ação, diferentemente dos osteoblastos, essas célu-las não possuem receptores específicos para o PTH. Por-tanto, a reabsorção óssea osteoclástica estimulada peloPTH decorre da liberação de fatores parácrinos pelososteoblastos, ou ainda pelo estímulo de expressão deproteínas de membrana nos osteoblastos, que estimulamo amadurecimento e atividade dos osteoclastos (1). Asações do PTH no osso variam de acordo com as suasconcentrações plasmáticas. Em níveis fisiológicos, essehormônio tem um efeito ósseo anabólico. A secreçãointermitente do PTH associa-se com aumento do osso

trabecular e cortical em ratas (2) e com a manutençãoe/ou aumento da massa óssea trabecular em humanos(3). Já a sua secreção contínua e/ou aumentada apre-senta efeito catabólico, ocorrendo perda de massa ósseacomo, por exemplo, pode ser observado no hiper-paratireoidismo primário sintomático. No trato digesti-vo, o PTH controla indiretamente a absorção intestinalde cálcio e fósforo, através da regulação da atividade daenzima 25(OH)D-1α-hidroxilase renal e conseqüentesíntese de 1,25(OH)2D. As concentrações de cálcioionizado no líquido extracelular são os principais deter-minantes da secreção do PTH. Modificações dos níveisséricos de cálcio resultam em respostas rápidas dasecreção desse hormônio. A detecção de variações nacalcemia ocorre através de sensores de cálcio presentesnas paratireóides, que consistem em receptores protéicoslocalizados na superfície da membrana das células prin-cipais (4). Anormalidades nestes receptores podem alte-rar o limiar de sensibilidade dessas células à calcemia,podendo resultar em aumento ou diminuição dos níveisséricos de cálcio (5). Enquanto agudamente a biossín-tese e secreção do PTH é determinada pelas concen-trações extracelulares de cálcio ionizado, cronicamente avitamina D passa a ser também um importante reguladordesse fenômeno (6). Além desses, outros íons e hor-mônios participam da regulação da secreção do PTH.Níveis séricos de magnésio anormalmente elevados oureduzidos (7) inibem ou estimulam, respectivamente, asecreção do PTH, enquanto a calcitonina (8), o cortisol(9) e a histamina (10) estimulam-na.

A calcitonina é um peptídeo com 32 aminoáci-dos, secretado primariamente pelas células C datireóide. Embora conhecida há mais de 30 anos, afunção desse hormônio na regulação do metabolismomineral ósseo em humanos ainda não está totalmenteesclarecida. Sabe-se que a calcitonina atua diretamentenos osteoclastos, determinando uma diminuição dareabsorção óssea. Devido a essa propriedade, a calci-tonina passou a ser utilizada em distúrbios caracteriza-dos por aumento da reabsorção óssea. As concen-trações sangüíneas de cálcio ionizado são o principalregulador da secreção desse hormônio. Agudamente,o aumento e redução da calcemia resultam respectiva-mente em um incremento e diminuição na secreção dacalcitonina (11).

A 1,25(OH)2D é a forma biologicamente ativada vitamina D. O sítio inicial de síntese endógena davitamina D é a pele, mas esta pode também ser obtidapor meio de ingestão alimentar. As fontes dietéticasricas em vitamina D3 (colecalciferol) incluem gema deovo, óleo de peixe e de fígado de bacalhau, enquantoque a vitamina D2 (ergocalciferol) é encontrada em



plantas e leveduras e tem sido adicionada ao leite empaíses desenvolvidos. Na pele, o 7-dehidrocolesterol(pró-vitamina D3) está presente em grandes quanti-dades nas membranas celulares dos queratinócitos naepiderme. Através da ação da luz ultravioleta, o anel Bdo 7-dehidrocolesterol é quebrado formando a pré-vitamina D3. A pré-vitamina D3 é instável, sendo rapi-damente isomerizada à vitamina D3, através de energiatérmica. A síntese e a disponibilidade sistêmica da vi-tamina D3 é regulada pela luz solar na própria pele. Asíntese de pré-vitamina D3 geralmente atinge seusníveis máximos em horas, embora o tempo necessáriopara isso seja diretamente relacionado à intensidade daexposição à luz e ao grau de pigmentação da pele (amelanina limita parcialmente a formação da pré-vita-mina D3, através da absorção da irradiação ultraviole-ta). Com isso, quando há uma exposição excessiva aosraios ultravioleta ocorre um direcionamento para for-mação de produtos biologicamente inativos. A pré-vi-tamina D3 é então foto-isomerizada ao taquisterol elumisterol. Com a redução dos níveis de pré-vitaminaD3, o processo pode seguir o sentido contrário, sendoo lumisterol convertido em pré-vitamina D3. A vita-mina D3 é degradada a 5,6-transvitamina D3 e supras-terol-1 e 2. Em seres humanos, a vitamina D2 tempotência biológica semelhante à vitamina D3. Na cir-culação, ambas são transportadas por uma a-globulinasintetizada no fígado, a proteína ligadora de vitaminaD. Nesse órgão, são hidroxiladas na posição C25 resul-tando na 25(OH)D. Esta reação é dependente docitocromo P450 e é regulada principalmente pela quan-tidade de substrato. Uma segunda hidroxilação ocorreno túbulo renal, através da 25(OH)D-1α-hidroxilase,enzima também do complexo citocromo P450 mono-oxigenase, resultando na 1,25(OH)2D (calcitriol), suaforma ativa. Os níveis sangüíneos de fosfato, cálcio ePTH são os principais responsáveis pela produção de1,25(OH)2D. Elevações ou reduções dos níveis de cál-cio, respectivamente, inibem ou estimulam a 1α-hidroxilação da 25(OH)D. Isso ocorre tanto de formaindireta, através da modificação dos níveis do parator-mônio (PTH), como diretamente através dos recep-tores de cálcio ionizado, presentes nas células produ-toras de 1,25(OH)2D dos túbulos proximais renais(12). Juntamente com o PTH, a vitamina D exercepapel fundamental na regulação das concentraçõesextracelulares de cálcio. Sua ação primordial é no tratodigestivo aumentando a absorção intestinal de cálcio efósforo. Através de receptores nucleares encontradosno intestino delgado, a 1,25(OH)2D aumenta a sín-tese de proteínas envolvidas no transporte de cálcioatravés da mucosa intestinal. No osso, fisiologicamente

atua de forma permissiva na mineralização da matrizprotéica óssea. Frente a níveis reduzidos de cálcio nadieta, sua ação no osso passa a ser indutora da reab-sorção. Na paratireóide, a 1,25(OH)2D age inibindo asecreção do PTH (13).

Além do PTH, da calcitonina e da vitamina D,outros hormônios também interferem com a manu-tenção da massa óssea. Estudos mostram que os glico-corticóides podem influenciar significativamente amassa óssea. Isto fica claramente evidenciado em situ-ações de hipercortisolismo. Considera-se hoje que ohipercortisolismo seja a causa mais freqüente de osteo-porose secundária (osteoporose induzida por glicocor-ticóide – OIG). Tem sido demonstrada nesta situaçãouma rápida perda óssea que acomete principalmente oosso trabecular. Aproximadamente 30 a 35% dospacientes com hipercortisolismo crônico apresentamfraturas (14). Em um estudo retrospectivo, Van Staa ecols. (15) verificaram que o uso de glicocorticóideexógeno potencialmente pode aumentar o risco defratura, mesmo quando usado em baixas doses por viaoral. Neste estudo, os dados de 244.235 indivíduoscom história de utilização de glicocorticóide foramcomparados com os de uma população de númerosemelhante, sem história de uso anterior de glicocor-ticóide. O risco relativo de fratura do primeiro grupofoi significativamente maior na coluna (rr = 2,6) e emquadril (rr = 1,6). O risco de fratura correlacionou-sediretamente com a dose utilizada, mas vale ressaltar quemesmo aqueles que usavam 2,5mg de prednisolonaapresentaram maior risco de fratura que o grupo con-trole. Outros estudos têm verificado que a exposição acorticosteróide por via inalatória também pode induzirperda de massa óssea (16). Os mecanismos envolvidoscom o surgimento da OIG ainda estão por ser melhoresesclarecidos. Provavelmente, a OIG se desenvolvecomo conseqüência de uma série de alterações queatingem o metabolismo mineral, o componente celulardo tecido ósseo e distúrbios endócrinos. A figura 1apresenta de forma resumida os diversos fatores quecontribuem para o surgimento da OIG.

Os glicocorticóides representam uma classe dedrogas usadas muito freqüentemente devido às suaspropriedades anti-inflamatórias e imunossupressoras.A osteoporose é a complicação iatrogênica mais fre-qüentemente observada no tratamento crônico comdoses farmacológicas desses esteróides. A gravidade daperda óssea relaciona-se com fatores como a dose e otempo de duração da terapia. Sabe-se que esta perdaóssea é maior nos primeiros 6 meses de tratamento,podendo persistir caso o paciente esteja em uso dedoses mais elevadas de glicocorticóides (17).



tenham apresentado níveis basais de PTH normais,mostraram um aumento significativamente maior queindivíduos normais na secreção de PTH durante oteste de estímulo realizado por meio de infusãoendovenosa de solução de EDTA (figura 2). Estesdados sugerem que as dosagens basais de PTH não sãoadequadas para avaliar a secreção deste hormônio nohipercortisolismo crônico.

A elevação nos níveis plasmáticos de PTH obser-vada no hipercortisolismo crônico pode ser secundária afatores como a diminuição na absorção intestinal ou nareabsorção renal de cálcio, diminuição no número dereceptores paratireoideanos para a 1,25(OH)2D3, anor-malidades no limiar do cálcio (set point) para a secreçãodo PTH ou alteração na atividade do PTH.

Gennari e cols. (27) descreveram uma dimi-nuição na absorção intestinal de cálcio com a utilizaçãode glicocorticóides, com aumento secundário nos ní-veis do PTH. A absorção intestinal de cálcio requer apresença das proteínas transportadoras através damucosa intestinal, que são fundamentais para o seutransporte ativo pelas alças intestinais. Kimberg e cols.(29) demonstraram que a vitamina D participa na sín-tese destas proteínas na mucosa intestinal. A1,25(OH)2D3 se liga ao seu receptor e induz àexpressão da calbindina-D28K no intestino (30). Osglicocorticóides apresentam uma ação variável naindução da expressão do gene da calbindina-D28K. Embaixas concentrações, eles aumentam diretamente aindução provocada pela 1,25(OH)2D3 na produção dacalbindina-D28K. Entretanto, em altas concentrações,observa-se o efeito contrário, resultando nadiminuição do transporte de cálcio.

Alguns estudos encontraram concentraçõesséricas diminuídas de vitamina D no hipercortisolismo(31,32). Esta redução pode interferir com a síntese dasproteínas transportadoras de cálcio na mucosa intesti-

Diversos mecanismos têm sido propostos paraexplicar a ocorrência de osteoporose induzida pelosglicocorticóides.

I) AÇÃO DIRETA NAS PARATIREÓIDES

A ação dos glicocorticóides nas paratireóides é conhe-cida há várias décadas, a partir de estudos in vitro e invivo. Em 1962, Raker e cols. (18) descreveram associ-ação entre síndrome de Cushing e hiperparatireoidis-mo. Posteriormente, Wajchenberg e cols. (19) obser-varam a presença de hiperplasia de paratireóides empacientes com Síndrome de Cushing. Em estudos invitro, Munck & Brinck-Johnsen (20) demonstraramreceptores para glicocorticóides nas paratireóides.Williams e cols. (21) e Au (9) verificaram que acetatode cortisona levava a uma hiperplasia de paratireóidesde ratos e aumento dos níveis de PTH.

II) ALTERAÇÕES NA SECREÇÃO DO PTH

Vários autores sugerem que a perda óssea apresentadapelos pacientes com hipercortisolismo seja secundáriaàs alterações na secreção do PTH. Em alguns estudos,níveis plasmáticos aumentados de PTH têm sido en-contrados em pacientes com síndrome de Cushing (22-24), enquanto que em outros tem-se demonstradoconcentrações plasmáticas normais desse peptídeo(23,25,26). Estas divergências podem decorrer da uti-lização de métodos não específicos para dosagem doPTH e/ou de seleção inadequada dos controles, prin-cipalmente no que concerne à idade, raça, doençasassociadas ou deficiência subclínica de vitamina D (27).

Em estudo recente (28), observamos que, em-bora os pacientes com hipercortisolismo crônico

Figura 1. Aspecto multifatorial da fisiopatologia da osteoporose induzida por glicocorticóide.



nal e a redução da absorção de cálcio funcionaria comoestímulo para secreção de PTH. No entanto, a reduçãode concentração de vitamina D pode levar a aumentode secreção de PTH por vários mecanismos, visto quea 1,25(OH)2D3 apresenta um efeito inibidor sobre atranscrição do gene e secreção do PTH (33). Outromecanismo foi proposto por Karmali e cols. (34).Segundo estes autores, a administração de cortisol àscélulas paratireoideanas causaria uma diminuição nonúmero de receptores para 1,25(OH)2D3, com issoalterando a resposta supressiva da 1,25(OH)2D3 sobrea secreção do PTH.

Os glicocorticóides poderiam interferir na açãoda vitamina D, competindo com este hormônio nostecidos-alvo, alterando a sua metabolização ou facili-tando a sua degradação. Neste sentido, Luckert e cols.(1973) não verificaram redução nos níveis séricos devitamina D no hipercortisolismo e, apesar disto, obser-varam uma redução na absorção intestinal de cálcio(35). Outros estudos verificaram que a resposta à

administração de vitamina D no trato intestinal estáprejudicada no hipercortisolimo, sugerindo a existên-cia de resistência à ação da vitamina D neste sítio(36,37). Desta forma, são amplas as possibilidades deinterferência do glicocorticóide sobre a ação da vita-mina D no trato intestinal. A implicação prática desteaspecto é que o Colégio Americano de Reumatologia,em revisão recente, fez a recomendação de se utililizarvitamina D como medida preventiva de perda de massaóssea induzida por glicocorticóide (38).

Um outro tecido importante para a manu-tenção do equilíbrio do cálcio, o tecido renal, prova-velmente também sofre influência dos glicocorti-cóides. É descrito que estes esteróides provocam umadiminuição da reabsorção tubular de cálcio, aumen-tando a perda deste íon. Fuller e cols. (39) descreve-ram receptores para os glicocorticóides em rinshumanos, capazes de modificar o transporte renal decálcio e outros íons. Findling e cols. (40) encontraramuma correlação direta entre a excreção urinária de cál-cio e o cortisol livre urinário, sugerindo que a hiper-calciúria pode estar diretamente relacionada com ohipercortisolismo.

Bikle e cols. observaram que no hipercortisolis-mo a calcemia não se correlacionava com o padrão desecreção do PTH (41). Com isso questionou-se umapossível alteração na regulação da secreção do PTHnessa condição, onde haveria uma redução da inibiçãoprovocada pelo cálcio na secreção do PTH.

Anormalidades na supressibilidade da secreçãodo PTH pelo cálcio foi também evidenciada durantenossos estudos em pacientes com hipercortisolismocrônico. Observamos que os pacientes com hipercorti-solismo crônico exógeno apresentaram uma calcemiasignificativamente mais elevada e uma menor supres-são do PTH que os indivíduos normais. Isso sugereuma anormalidade nos sensores do cálcio com umaelevação do limiar de sensibilidade ao cálcio para ainibição do PTH (42).

Além de alterar a secreção do PTH, os glico-corticóides são capazes de promover aumento nonúmero dos receptores para o PTH, aumento da liga-ção do PTH aos seus receptores e aumento na ex-pressão genética do receptor do PTH (43,44). Estesesteróides também aumentam o nível de adenilciclasee diminuem a fosfodiesterase, aumentando a ação doPTH, visto que algumas das ações do PTH são reali-zadas via AMPc (14).

Este aumento nos níveis plasmáticos do PTH,juntamente com uma redução nos níveis da calcitoni-na, presentes no hipercortisolismo, poderiam ser res-ponsáveis pela osteoporose apresentada por estes pa-

Figura 2. Níveis circulantes de cálcio iônico (mmol/l) e dePTHi (IRMA; pg/ml) de indivíduos normais e de pacientescom hipercortisolismo endógeno (HC Endógeno), duranteteste de indução de hipocalcemia com EDTA (etilodi-aminotetracético). *p < 0,03 Normal vs. HC endógeno.



cientes, porém a participação da calcitonina na deter-minação da massa óssea é controversa. Segundo Heathe Sizemore (11), este hormônio é responsável por umadiminuição da reabsorção óssea e a sua deficiência po-de estar relacionada com uma redução da massa óssea.Entretanto, em estudos mais recentes em que foramavaliados pacientes portadores de carcinoma medularde tireóide, condição em que ocorre aumento da se-creção de calcitonina, não foi demonstrado aumentoou diminuição da massa óssea (45). Paula e cols. (46),estudando pacientes com deficiência de calcitonina,portadores de hipotireoidismo congênito, tambémnão encontraram diminuição de massa óssea.

A secreção de calcitonina no hipercortisolismocrônico também foi avaliada recentemente por nós(42). Neste estudo, não observamos diminuição nasecreção da calcitonina nos pacientes com hipercorti-solismo crônico, sugerindo que este hormônio não seencontra envolvido com o desenvolvimento da OIG.

Especificamente no tecido ósseo, os glicocor-ticóides também são responsáveis pela manutençãodos receptores para a 1,25(OH)2D3 e pela inibição dasua degradação, colaborando assim para o aumento nareabsorção óssea, visto que a 1,25(OH)2D3 tem açãoóssea reabsortiva (47).

III) AÇÃO DIRETA NAS CÉLULAS ÓSSEAS

Embora as alterações do metabolismo mineral possamcontribuir para o surgimento da osteoporose induzidapor glicocorticóide (OIG), é improvável que este seja oseu componente mais importante. A perda de massaóssea induzida pelo PTH ocorre apenas quando háaumento significativo e persistente da secreção de PTH.Estudos recentes indicam que os níveis circulantes basaisda molécula biologicamente ativa de PTH são normaisno hipercotisolismo crônico e apenas a secreção estimu-lada por hipocalcemia é aumentada neste pacientes (28).Além disto, o padrão histomorfométrico presente naOIG difere significativamente do apresentado porpacientes com hiperparatireoidismo primário (HPTP)(48). No HPTP ocorre principalmente redução daespessura cortical óssea e observa-se manutenção do vo-lume do osso trabecular. Na OIG oberva-se reduçãotanto da espessura da cortical óssea quanto do volume doosso trabecular. À histomorfometria dinâmica, o HPTPcaracteriza-se por aumento da atividade de formação ereabsorção óssea, enquanto que na OIG o padrão domi-nante é de redução de atividade osteoblástica, sendo queo aumento de reabsorção óssea ocorre principalmente nafase inicial de exposição ao esteróide (48).

As células ósseas também apresentam receptorespara os glicocorticóides (49). Em concentrações fisio-lógicas estes esteróides são importantes para a diferen-ciação e função das células ósseas. Em doses farma-cológicas, porém, alteram a atividade dessas células,favorecendo a perda de massa óssea. A identificação dereceptores de glicocorticóide (RG) em osteoblasto émais uma evidência de que estas células centralizam ocontrole de remodelação óssea, não apenas produzindofatores e expressando receptores de substâncias queestimulam sua própria atividade (controle autócrino)mas, também, produzindo fatores que inibem ou esti-mulam a atividade de osteoclastos (controle parácrino).

O RG pertence à superfamília de receptoresnucleares, composta pelos receptores de todos os outroshormônios esteróides, dos hormônios tireoidianos, doácido retinóico e dos chamados receptores nuclearesorfãos. O RG inativo, não ligado a hormônio, encontra-se no citoplasma associado a um complexo protéico for-mado, entre outras, pelas proteínas de choque 90 (hsp90) e 70 (hsp 70). A associação do RG a hsp 90aparentemente tem a função de facilitar a ligação dohormônio ao RG, aumentando a efetividade da respos-ta ao glicocorticóide. Após a associação ao ligante, o RGé liberado do complexo protéico, ocorrendo dimeriza-ção, localização nuclear, ligação ao DNA e ativação defunções específicas. Dentro do núcleo, o receptor ativa-do pelo hormônio interage com seqüências específicasde DNA, os elementos responsivos aos glicocorticóides(ERG), presentes, geralmente, na região promotora dosgenes responsivos aos glicocorticóides. Estes homo-dímeros, ligados diretamente aos ERGs, atuam namaquinaria da transcrição gênica, provavelmente atravésda estabilização do complexo de iniciação da polimeraseII, e estimulam a transcrição de genes responsivos aosglicocorticóides (50). Em alguns promotores, como nogene da pró-opiomelanocortina (POMC), têm sidoidentificados ERGn (elementos negativos responsivosaos glicocorticóides), onde os glicocorticóides atuamcausando inibição da transcrição deste gene. Outro me-canismo de ação dos glicocorticóides envolve interaçãoentre proteínas, como a interação do RG com outrosfatores de transcrição como o sítio AP-1, entre outros.Estes fatores de transcrição, mesmo na ausência de umaligação DNA-específica, modulam a transcrição dosgenes responsivos aos glicocorticóides. Este mecanismoé responsável pelos efeitos anti-inflamatórios e imunos-supressivos dos glicocorticóides, os quais envolvem umaregulação negativa da transcrição gênica.

Hofbauer e cols. (1999) demonstraram que osglicocorticóides reduzem os níveis de RNAm de osteo-protegerina (OPG), em várias linhagens de osteoblas-



tos, por meio de inibição da transcrição do gene deOPG (51). Adicionalmente, estes autores verificaramque os glicocorticóides aumentam os níveis de RNAmdo ligante de osteoprotegerina (OPG-L) nestas célu-las. A OPG é um receptor solúvel - recentementedescrito -, que tem efeito inibitório sobre a reabsorçãoóssea. Por outro lado, o OPG-L é uma citocina pró-reabsortiva. Os mecanismos moleculares decorrentesda sinalização da ligação do glicocorticóide com o seureceptor no tecido ósseo ainda não são completamenteconhecidos.

Canalis & Avioli (52) demonstraram que osglicocorticóides suprimem a função osteoblástica,inibindo a replicação celular, a síntese de colágeno e deproteínas não-colágenas. Estas alterações na atividadedos osteoblastos ficam evidentes durante a avaliaçãodos diferentes marcadores de formação óssea. Oikari-nen e cols. (53) observaram que, quando glicocor-ticóides são administrados a pacientes normais ou emsituações patológicas, os níveis séricos de osteocalcina,de fosfatase alcalina e de pró-colágeno I diminuem,evidenciando uma redução da atividade osteoblásticae, portanto, da formação óssea, a qual é restabelecidaapós a retirada da medicação.

A ação negativa dos glicocorticóides sobre oprocesso de remodelação óssea pode ser verificadatambém por sua influência sobre os osteoclastos. Estesesteróides podem estimular a reabsorção óssea direta-mente ou ainda indiretamente, através do aumento nasecreção do PTH (54). O aumento na excreçãourinária de metabólitos de degradação do colágeno(hidroxiprolina, deoxipiridinolina, e telopeptídeos N eC terminal de colágeno tipo I) é uma evidência bio-química do incremento de reabsorção óssea induzidapelos glicocorticóides (55-57).

IV) ALTERAÇÕES NA PRODUÇÃO DEPROSTAGLANDINAS, CITOCINAS, INTERLEUCINAS

1 e 6, HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GH) EFATOR DE CRESCIMENTO INSULINA SÍMILE (IGF)

As prostaglandinas (PG) agudamente inibem a funçãoosteoclástica no osso normal, mas cronicamente es-timulam a reabsorção óssea por aumentar a replicaçãoe diferenciação dos novos osteoclastos (58). Como osglicocorticóides inibem a produção das PGs, é poucoprovável que estes ecosanóides sejam responsáveis peladiminuição de massa óssea observada no hipercorti-solismo crônico.

A hipótese de que o efeito osteolítico dos gli-cocorticóides poderia ser mediado pelas interleucinas

(IL) 1 e 6 tem sido descartada, porque a produção deIL pelos linfócitos também é inibida pelos glicocor-ticóides (59). Estudos recentes têm sugerido a existên-cia de controle da osteoclastogênese por meio daosteoprotegerina (OPG). A OPG é um receptor solú-vel de membrana que inibe a maturação e atividade deosteoclastos, neutralizando a osteoprotegerina ligante(OPG-L), que é considerada um efetor final de osteo-clastogênese. Os osteoblastos secretam tanto a OPGcomo o OPG-L. Nos últimos anos, diversos estudostêm verificado que os glicocorticóides podem estimu-lar a reabsorção óssea, de um lado inibindo a produçãode osteoprotegerina, e de outro estimulando a pro-dução da OPG-L (51,60). O aumento da expressão deOPG-L vai estimular a osteoclastogênese por meio deinteração entre osteoblastos e as células precursoras deosteoclastos, as quais expressam o receptor de mem-brana RANK, induzindo a formação de células ma-duras. A atividade dos osteoclastos maduros também éestimulada pelo mesmo mecanismo.

O efeito ósseo dos glicocorticóides pode, ainda,estar relacionado a alterações nas concentrações deGH e de IGF-I. Estes hormônios exercem efeitos tró-ficos sobre o osso, sendo considerados importantes re-guladores da formação e manutenção óssea. O GH e oPTH são os maiores estimuladores da produção deIGF-I. Este peptídeo, que é sintetizado pelas célulasósseas, é capaz de estimular a replicação e síntese decólageno (61). Sabe-se que doses farmacológicas deglicocorticóides inibem a síntese de IGF-I, como tam-bém podem afetar as suas proteínas transportadoras, asIGFBPs, comprometendo assim a massa óssea (62).

V) ALTERAÇÕES NA PRODUÇÃO DOSESTERÓIDES GONADAIS

Outro mecanismo proposto para a ocorrência deosteoporose induzida pelos glicocorticóides é que estaseja secundária à diminuição na produção dosesteróides gonadais.

Receptores para os andrógenos em célulassemelhantes aos osteoblastos humanos foram descritospor Colvard e cols. (63). Estes esteróides têm impor-tante efeito anabólico sobre a massa óssea. São capazesde estimular a proliferação e diferenciação dos osteo-blastos, como também de inibir o aumento do AMPcestimulado pelo PTH (64).

A importância dos estrógenos na mineralizaçãoóssea tem sido também amplamente demonstrada.Sabe-se que os osteoblastos têm receptores para estró-genos e que estes hormônios são capazes de diminuir



a reabsorção óssea, possivelmente diminuindo aestimulação do AMPc provocada pelo PTH (65,66).

O hipogonadismo no hipercortisolismo temsido associado à ação supressiva direta sobre a esteroi-dogênese gonadal, inibição da liberação do GnRH ouainda supressão da sensibilidade da hipófise ao GnRH(67). Além destes mecanismos, sabe-se que os glico-corticóides sintéticos são capazes de suprimir oACTH, levando a uma atrofia adrenal com conse-qüente diminuição dos andrógenos (68).

No entanto, é pouco provável que a redução nosníveis dos andrógenos seja um fator isolado responsávelpela perda óssea no hipercortisolismo crônico. Recen-temente, demonstramos que pacientes com hipercorti-solismo crônico endógeno, apesar dos níveis séricos deandrógenos elevados, apresentam massa óssea reduzi-da, quando comparados aos controles (28).

Em conclusão, a osteoporose induzida pelosglicocorticóides é uma condição onde provavelmentevários fatores estão envolvidos na sua patogênese. Asevidências atuais indicam que, em grande parte, oefeito catabólico dos glicocorticóides se deve à açãodireta destes esteróides sobre a atividade de célulasósseas, com comprometimento predominante da for-mação óssea, além de aumento na reabsorção óssea. Arelevância deste distúrbio, como problema em saúdepública, certamente servirá como mantenedor deinteresse de pesquisa sobre os seus diversos aspectosfisiopatológicos e propostas terapêuticas mais efi-cientes. Tendo em vista que os benefícios terapêuticosdos glicocorticóides justificam o seu uso em diversosdistúrbios, é necessário que se esteja atento à necessi-dade de minimizar o efeito indutor de perda de massaóssea destes esteróides. Em publicação recente (38), oColégio Americano de Reumatologia estabeleceucritérios de indicação de prevenção/tratamento daOIG, os quais devem ser seguidos tendo em vista quecerca de metade dos pacientes que usa este medica-mento não recebe nenhum tipo de orientação quantoà prevenção/tratamento da OIG.

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Endereço para correspondência:

Francisco José Albuquerque de PaulaDivisão de Endocrinologia e MetabologiaDepartamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USPAv. dos Bandeirantes 3.90014048-900 Ribeirão Preto, SPFax: (016) 633-6695e-mail: [email protected]

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