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Quimioterapia
Administração de agentes químicos para o tratamento ou para o controle de doenças
http://profile.myspace.com/index.cfm?fuseaction=user.viewprofile&friendid=122837325
As duas filhas de Asclépios, deus
grego da Medicina
Panacéia padroeira da medicina curativa, realizada por meio de encantamentos, de preces e de pharmakon (fármacos, remédios)
Higéia pregava a saúde como resultante da harmonia dos homens e dos ambientes, por ações preventivas e coletivas
Segundo dados de 2004 da OMS: doenças infecciosas e parasitárias são responsáveis por aproximadamente 16% da mortalidade no mundo
Doenças causadas por protozoários
Malária: 300-500 milhões de novos casos e 1,5-2,7 milhões de mortes ao ano Doenças causadas por helmintos
Esquistossomose: atinge 210 milhões de pessoas
Desenvolvimento de novas drogas
A miltefosina (hexadecilfosfocolina) inicialmente descrita como agente anti-tumoral, também é eficaz no tratamento da Leishmaniose Viceral humana (altera fluidez da membrana do parasita e apoptose. Induz produção de citocinas e de espécies reativas de nitrogênio e oxigênio no hospedeiro)
Por exemplo, genomas
Características desejáveis de agentes quimioterápicos utilizados no controle
de doenças parasitárias
1. O fármaco deve ser de fácil administração
- Administração oral;
- Número de doses e duração do tratamento
2. Não deve causar ou deve causar poucos efeitos colaterais no hospedeiro
Reações adversas, mesmo que inofensivas, devem ser evitadas
Drugs Fut 2006, 31(9): 793 ISSN 0377-8282 Copyright 2006 Prous Science DOI: 10.1358/dof.2006.031.09.1025669
3. O agente anti-parasitário deve ser específico ao parasito sem prejudicar o hospedeiro
Estabelecimento de um ensaio in vitro que seja de fácil execução, reprodutível e rápido. Uma vez elucidado o mecanismo de ação, é necessário demonstrar: 1 – A ação in vivo da droga; 2 – Alta seletividade e baixa toxicidade da droga.
Principais passos para o desenvolvimento de novas drogas
Dificuldade: parasitas são eucarióticos assim como o hospedeiro
Principal desafio para o desenvolvimento de quimioterápicos para o tratamento de doenças
parasitárias
Aspectos celulares e fisiológicos
Aspectos bioquímicos e moleculares
Biologia do parasita
Interações parasita-hospedeiro/parasita-vetor
Necessidade de conhecimento de diferentes aspectos do parasita
Membrana plasmática
Flagelos e cílios: transporte/movimento
Sistema mitocondrial: respiração celular
DNA e RNA: replicação e transcrição
Ribossomos: síntese de proteínas
Microtúbulos: tráfego de vesículas e organelas
Metabolismo em geral
Alvos moleculares dos parasitos
Estruturas peculiares
1. Formação de radicais livres tóxicos;
2. Interferência no metabolismo de folato;
3. Interferência no metabolismo de pirimidinas;
4. Interferência no metabolismo de purinas;
5. Interferência em reações de metilação;
6. Interferência na síntese de poliaminas;
7. Interferência no metabolismo de carboidratos;
8. Ação sobre microtúbulos;
9. Efeitos neuromusculares (metazoários);
10. Alterações na membrana plasmática;
11. Outros alvos.
Mecanismos de ação de quimioterápicos
http://www.drugbank.ca/drugs/
1. Formação de radicais livres
Metronidazol (Flagyl): age contra Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis.
Ligação ao DNA: altera a conformação da dupla hélice e bloqueia replicação
Metronidazol
Nitro-ânion (radical livre)
Nitrofurano (Nifurtimox): age contra Trypanosoma cruzi
Nifurtimox NADPH/NADH nitrorredutase
(SOD = superoxide dismutase; T(SH)2 = reduced trypanothione, TS2 = oxidized trypanothione; TR = trypanothione reductase)
Folatos: importantes na síntese de novo das pirimidinas (citosina, timina e uracila)
Sulfonamidas (Sulfadoxina e Sulfadiazina): inibem a síntese de diidrofolato
Pirimetamina inibe a diidrofolado redutase, bloqueando a síntese de tetraidrofolato
2. Interferência no metabolismo de folato
Sulfodiazina
Ação contra Apicomplexa
Sulfodiazina + Pirimetamina: Fansidar
Ação contra Plasmodium, Toxoplasma
3. Interferência no metabolismo de pirimidinas
Hidroxinaftoquinonas (Cloroquina): inibem a síntese de novo pirimidinas
X
Cloroquina
Derivados sintéticos
BW720C é efetivo em doses terapêuticas de 2,5 mg/kg quando comparado a parvaquona cuja dose é 20 mg/kg. (Theileria em gado)
Afinidades diferentes, o que acaba tornando um composto mais efetivo que outro em doses terapêuticas
4. Interferência no metabolismo de purinas
Nenhum protozoário é capaz de sintetizar purinas de novo, ou seja, requerem uma fonte exógena de purinas (também observado para Schistosoma mansoni)
dependem de rotas de salvamento de purinas
Allopurinol (Allopur, allozym): inibição de enzimas
essenciais do metabolismo de purinas (utilizado contra
leishmanias)
Drogas cuja ação ocorre sobre ácidos nucleicos:
A velocidade de replicação e o metabolismo do parasita é maior que do hospedeiro: danos maiores
para o parasita do que para o hospedeiro
5. Interferência em reações de metilação
Metilação: importante no controle da expressão gênica e do tRNA
metilado na síntese proteica
Sinefungin: análogo de adenosina conhecido por inibir metil-
transferases (antimalárico)
6. Interferência na síntese de poliaminas
Poliaminas: presentes em todos os organismos vivos empacotamento do DNA, proliferação e diferenciação celular Difluorometil-ornitina (DFMO): inibe irreversivelmente a ornitina descarboxilase P. falciparum e Trypanosoma brucei - câncer
X
7. Interferência no metabolismo de carboidratos
Via glicolítica Ácido salicil-hidroxâmico (SHAM): inibe a glicerol 3- fosfato oxidase de tripanossomatídeos.
X
Nas formas sanguíneas de Trypanosoma, a regeneração do NAD+ a partir de NADH depende da conversão de dehidroacetona fosfato (DHAP) em glicerol-3-fosfato (GAP) pela glicerol 3-fosfato oxidase
Impede a regeneração do NAD+ e a continuidade da glicólise → morte do parasita
Antimoniais: inibem a fosfofrutoquinase (Schistosoma; Leishmania)
Mersalen: inibe piruvato quinase (Trypanosoma)
Suramin: inibe a glicerol-3-fosfato desidrogenase (Trypanosoma)
Via das Pentoses Primaquina e Cloroquina (usada nos anos 30) afetam a glicose-6-fosfato desidrogenase
X
Primaquina Cloroquina
Efeito colateral: anemia → descontinuação do uso como quimioterápico
400 milhões de pessoas têm deficiência da G6PD
8. Ação sobre microtúbulos
Ação dos benzimidazóis (albendazol, benzimidazol), os principais antihelmínticos. Bloqueio do transporte de vesículas e da movimentação de organelas subcelulares. Em protozoários: também alteram função dos flagelos e divisão celular.
Benzimidazóis: inibem polimerização da tubulina
Taxol: estabiliza microtúbulos e impede a desmontagem necessária para a motilidade do flagelo
9. Efeitos neuromusculares
Apenas para animais metazoários (helmintos e artrópodes)
Vertebrados: receptores colinérgicos nicotínicos nas junções neuromusculares
Nervos inibitórios GABAérgicos (ácido g-aminobutírico (GABA) como transmissor) encontram-se confinados no sistema nervoso central (protegidos pela barreira hemato-encefálica).
Artrópodes: ácido L-glutâmico é neurotransmissor excitatório e GABA neurotransmissor inibitório Nematóides: sinapses colinérgicas e GABAérgicas estão distribuídas ao longo de todo o corpo do organismo.
Avermectinas: agonistas de GABA e assim causar paralisia
Levamisole: penetra a cutícula dos nematóides e age sobre os receptores colinérgicos das junções neuromusculares, paralisando o verme, que é eliminado pelo peristaltismo do intestino do hospedeiro (eliminação de Ascaris pelas fezes)
Praziquantel: aumenta o influxo de cálcio, afetando a contração muscular de Schistosoma .
Ca2+
Praziquantel
Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005
Drogas cuja ação consiste num bloqueio de motilidade devem ter ação prolongada a ponto de
dar tempo de se eliminar o parasita.
Em cestóides Praziquantel: bloqueia a tomada de glicose e aumenta a excreção de lactato
Albendazol: inibe a absorção de glicose
Ambas as drogas levam à diminuição do estoque de glicogênio
10. Alteração da permeabilidade seletiva da membrana plasmática
Anfotericina B: interage com esteróides, especialmente ergosterol, da membrana de Leishmania e de fungos, criando um canal transmembranar que permite o extravasamento de conteúdo celular.
11. Outros alvos
Atovaquona (análogo de ubiquinona): inibe respiração celular
Tetraciclinas: inibe síntese de proteínas mitocondriais
(Plasmodium)
Quelantes de íons metálicos: tornam metais essenciais como o
ferro indiponíveis, interferindo, por exemplo, na ação de metalo-
proteases.
Fenoloxidases: enrijecimento do ovos de Schistosoma (disulfuram: inibe
especificamente estas enzimas, causando a produção de ovos anormais.
Artemisina: alvo desconhecido (produção de radicais livres?)
Estrutura celular: o parasito tem o alvo de ação da droga?
Biologia do animal: peculiaridades das fases do ciclo de vida, sexos distintos, etc.
Oxamniquina: mata diferencialmente machos de Schistosoma e assim a fêmea sem os fatores produzidos pelo macho sofre uma regressão no sistema reprodutivo e interrompe a oviposição
Pontos importantes
Uso indiscriminado das drogas ou a exposição a doses
sub-letais de um agente antiparasitário leva à seleção de
parasitas resistentes ao agente.
Constante necessidade de desenvolvimento de novos
fármacos.
Mecanismos envolvidos com resistência a antiparasitários
1- conversão da droga para uma forma inativa;
2- alteração da permeabilidade da membrana à droga, diminuindo influxo e/ou aumentando a excreção.
3- ativação de vias metabólicas alternativas.
4- alteração do alvo da droga, diminuindo a afinidade da droga.
5- aumento da concentração do alvo, diminuindo as consequências metabólicas.
Gutteridge W.E. Chemotherapy In Modern Parasitology: A Textbook of
Parasitology (Cox F.E.G.), 2ª. edição, Blackwell Scientific
Publications,Oxford, 1993, pp. 219-242.
Rey L. Bases da Parasitologia Médica, 2ª. edição, Guanabara Koogan,
Rio de Janeiro, 2002.
Nelson, D. L., Cox, M.M. Lehninger Principles of Biochemistry, 3ª.
Edição, Worth Publishers, NY, USA, 2000.
Bibliografia sugerida