Quimioterápicos e Cardiotoxicidade

Ana Lícia Maia e SilvaOncologia Clínica – INCA

03/Agosto/2011

Cardiotoxicidade

• Definição – NIH

– Grau I↓ assintomática da FEVE entre 10 e 20%

– Grau II↓ FEVE abaixo de 20% ou abaixo do normal

– Grau IIIIC sintomática

Cardiotoxicidade

•Aguda ou Subagudado início até 14 dias após o término do tratamento

– alterações súbitas na repolarização ventricular– alterações no intervalo QT– arritmias supraventriculares e ventriculares– SCAs– pericardite– miocardite

Cardiotoxicidade

•Crônicadentro de 1 ano após o término da Qt

após 1 ano do término da Qt

–disfunção ventricular sistólica ou diastólica–IC–morte CV

Antraciclinas

• Epidemiologia– entre os quimoterápicos de uso mais frequente– risco de toxicidade – associação

• dose cumulativa e tipo de antraciclina• doença cardíaca preexistente• Rxt para o mediastino• + outras drogas

Antraciclinas

• Fisiopatologia– estresse oxidativo e peroxidação lipídica dos cardiomiócitos

– síntese comprometida de DNA, RNA, proteínas e fatores transcricionais

– ↑ degradação de miofilamentos– balanço negativo das proteínas sarcoméricas das células

cardíacas (sarcopenia cardíaca)

– desarranjo em funções críticas na regulação dinâmica da função cardíaca

• função adrenérgica• adenilato ciclase• homeostase do cálcio

Antraciclinas

• Diagnóstico/monitoramento durante terapia– exame clínico– fatores de risco– exames de imagem– medicina nuclear– dosagem de marcadores de lesão tecidual– biópsia endomiocárdica

Antraciclinas

• Exames de imagem– Ecocardiograma

• avaliação inicial• monitoramento durante o tratamento

– 3 / 6 / 12 meses

• seguimento pós-tratamento– 2/2 anos

• cardiotoxicidade = FEVE < 50% ou ↓10% = ↓ dose ou suspensão

• LEMBRAR QUE... “Alterações na função diastólica do ventrículo esquerdo podem preceder o aparecimento de disfunção sistólica e a detecção precoce dessa disfunção pode ser útil para o diagnóstico de cardiotoxicidade.”

Antraciclinas

• Exames de imagem– Ventriculografia radioisotópica (VR)

• elevada acurácia• avaliação inicial• seguimento

– Ressonância nuclear magnética (RNM)• método padrão de referência• alto custo• disponibilidade relativamente limitada

Antraciclinas

• Anatomia patológica– Biópsia endomiocárdica

• metódo mais sensível e específico• grau de invasividade• possibilidade de erro de amostragem• casos muito selecionados

Antraciclinas

• Prevenção e tratamento– Prevenção

• limite de dose• drogas modificadas estruturalmente• formulações lipossomais• medicações cardioprotetoras• ↑ tempo de infusão

“Juntando-se ao inconveniente e à provável relação custo-efetividade desfavorável,

não se recomenda a administração de antraciclinas em bolus com a finalidade de

reduzir toxicidade cardíaca.”

Antraciclinas

• Prevenção e tratamento– Dexrazoxane (zinecard® / totect®)

• efeito quelante de radicais livres gerados em reações mediadas pelo ferro

• ca mama metastático• tratamento com antraciclinas• doença controlada• dose cumulativa 300mg/m2

Antraciclinas

• Prevenção e tratamento– Dexrazoxane (zinecard®)

zinecard : doxo = 10:1ClCr < 40 = 5:1

– Dexrazoxane (totect®)tratamento para extravasamento durante infusão0h – 1000mg/m2 → 6h – 1000mg/m2 → 24h – 500mg/m2 → 48hinfusão em 1 a 2 horasacesso venoso diferenteefeitos adversos: leucopenia, com neutropenia, e plaquetopenia

Antraciclinas

• Prevenção e tratamento– Carvedilol

• alfa e betabloqueador• propriedades antioxidantes• previne a peroxidação lipídica• inibe a formação e inativa radicais livres• previne a depleção de antioxidantes endógenos• efeito antiapoptótico

• Prognóstico– depende do grau de disfunção miocárdica

Alquilantes

• Ciclofosfamida– IC 7 a 20%– formas aguda (dias) ou subaguda (meses a anos)– relação com a dose (> 150mg/Kg e 1,5g/m2/dia)– fatores de risco

• uso prévio de antraciclinas• terapia com mitoxantrone• irradiação mediastinal• disfunção VE (FEVE < 50%)

– mecanismo desconhecido– injúria endotelial → extravasamento dos metabólitos tóxicos →

dano aos cardiomiócitos, hemorragia intersticial e edema– ↓ complacência ventricular– alteração da função diastólica– disfunção sistólica

Alquilantes

• Ciclofosfamida– achado característico = miocardite hemorrágica– outros

• microêmbolos intracapilares• trombos microvasculares• isquemia

– vasoespasmo coronariano– derrame pericárdico assintomático– IC* grave– miopericardite– arritmias– morte súbita

* Habitualmente, reversível dentro de 8 a 10 dias.

Alquilantes

• Ifosfamida– IC em até 17%– aguda (6 a 23 dias após a 1ª. dose)– relação com doses crescentes (≥ 12,5g/m2)– disfunção ventricular esquerda grave– arritmias– Ø miocardite hemorrágica– ↓ excreção de metabólitos cardiotóxicos por disfunção renal– DHE– distúrbios ácido-básicos

Alquilantes

• Cisplatina e carboplatina– ↑ HAS e obesidade– ↑ eventos coronarianos– disfunção ventricular esquerda

– disfunção mitocondrial + apoptose

• Bussulfan– fibrose endomiocárdica e pericárdica (até 9 anos depois)– dose cumulativa > 600mg

• Mitomicina– cardiomiopatia

Antimetabólitos

• 5-fluorouracil– 1 a 68%– isquemia miocárdica (geralmente reversível)– dor anginosa– arritmias– IAM– IC– choque cardiogênico– 2 a 5 dias do início da terapia – 48 horas– mortalidade 2,2 a 13%

Antimetabólitos

• 5-fluorouracil– fatores de risco

• altas doses (> 800mg/m2)• infusão contínua• irradiação mediastinal prévia• DAC prévia (1,1% x 4,5%)• Qt cardiotóxica concomitante

– trombose coronariana– arterite– vasoespasmo– toxicidade direta por ativação endotelial– ativação da coagulação– depleção dos fosfatos de alta energia– apoptose dos miócitos e das células endoteliais

Antimetabólitos

• Capecitabina– 3 a 9%– isquemia miocárdica– arritmias– 1500 a 2500mg/m2

– 3 a 4 dias após o tratamento– fatores de risco

• história de cardiotoxicidade por 5-FU• uso concomitante com oxaliplatina• DAC

Antimetabólitos

• Capecitabina– trombose coronariana– arterite– vasoespasmo– toxicidade direta por ativação endotelial– ativação da coagulação– depleção dos fosfatos de alta energia– apoptose dos miócitos e das células endoteliais

Anticorpos monoclonais

• Trastuzumabe– disfunção cardíaca é evento frequente

• 3 a 7% – isolada• 27% – com antraciclina e ciclofosfamida• 13% – com paclitaxel

– cardiotoxicidade = ↓ assintomática FE ou na presença de sintomas decorrentes de IC congestiva classe funcional III ou IV NYHA

– fatores de risco• idade avançada (> 50 anos)• dose cumulativa ↑ de antraciclina (> 300mg/m2)• HAS• DM• valvopatia

Anticorpos monoclonais

• Trastuzumabe– fatores de risco

• DAC• obesidade (IMC > 30)• irradiação torácica• disfunção ventricular prévia• ↓ FEVE após uso de antraciclina

– mecanismos• expressão do HER2 na superfície dos miócitos cardíacos• interação entre o trastuzumabe e a sinalização cardíaca do HER2

trastuzumabe + HER2 → regula a integridade mitocondrial por meio das proteínas BCL

-X → depleção de ATP e disfunção contrátil

• destruição celular imunologicamente mediada

Anticorpos monoclonais

• Trastuzumabe“Em contraste à toxicidade das antraciclinas, que tende a ser dose-

dependente eirreversível, a cardiotoxicidade relacionada ao trastuzumabe

geralmente não édose-dependente, não apresenta alterações estruturais à

biópsia, e tendem a serreversíveis.”

– recomendações• utilização de esquemas de Qt adjuvante sem antraciclina• ↓ duração da administração do trastuzumabe• trastuzumabe + antraciclina = dose cumulativa <• ECO TT

– antes do início do tratamento– 3/3 meses– suspeita clínica IC– modificação no quadro prévio

Anticorpos monoclonais

• Bevacizumabe– HAS 4 a 35% (grau 3 – 18%)

• complicações* – 2%– IC 2%

• ↑ 4%: tratamento prévio com antraciclinas ou Rxt torácica• ↑ 14%: terapia combinada com antraciclinas

– fatores de risco• idade > 65 anos• história prévia de evento trombótico arterial

– não parece ser dose-relacionada

↓ processo de regeneração das células endoteliais → exposição de colágeno subendotelial

→ ativação do fator tecidual → ↑ risco de eventos trombóticos

* Crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva e hemorragia cerebral com necessidade de descontinuação do fármaco.

Anticorpos monoclonais

• Alentuzumabe– hipotensão– broncoespasmo– rash– 1a. semana– disfunção ventricular esquerda – relatos de caso

• Cetuximabe– 3% reações infusionais potencialmente fatais– hipotensão– urticária– broncoespasmo– pneumonite intersticial com edema pulmonar não cardiogênico

Anticorpos monoclonais

• Rituximabe– efeitos relacionados à infusão– nas primeiras horas– 1a. infusão– em até 10%

• hipotensão• angioedema• broncoespasmo

Agentes biológicos

• Interleucinas– efeitos CV e hemodinâmicos semelhantes ao do choque

séptico• hipotensão• SRIS• ↑ permeabilidade capilar pulmonar• IResp

– arritmias / isquemia miocárdica / cardiomiopatia / miocardite

• Interferon– primeiras 2 a 8 horas– sintomas gripais / hipotensão ou hipertensão / taquicardia– angina e IAM

Agentes biológicos

• Ácido all-trans retinóico– 26%– primeiros 21 dias de tratamento– febre– dispneia– hipotensão– derrames pericárdico e pleural– outras manifestações

• SDR• infiltrado e edema pulmonar• insuficiência renal

– 17% ↓ FE– IAM fatal e trombose

Agentes biológicos

• Inibidores de tirosina-quinase– efeitos mais comuns: diarréia e rash– toxicidade cardíaca aguda é rara– desde prolongamento do intervalo QT até ↓ FE, IC sintomática

e IAM– relatos de HAS e morte súbita

“Nem todos os ITQ exercem a mesma toxicidade no músculo cardíaco,

indicando que esse não é um efeito de classe.”

Agentes biológicos

• Inibidores de tirosina-quinase– ativação da resposta de estresse do retículo endoplasmático– ativação da apoptose

– Imatinibe• dispneia• edema periférico• fadiga

• IC por disfunção contrátil dos miócitos

• biópsias endomiocárdicas– dano mitocondrial– redução do ATP– alterações nas membranas dos miócitos

miocardiopatia tóxica

Agentes biológicos

• Inibidores de tirosina-quinase– Dasatinibe

• 100x mais potente que o imatinibe• edema periférico• 2% IC / arritmias• prolongamento do QT e derrame pericárdico – relatos de casos

– Nilotinibe• 30x mais potente que o imatinibe• perfil de toxicidade favorável• prolongamento do QT

Agentes biológicos

• Inibidores de tirosina-quinase– Sunitinibe

• HAS• disfunção ventricular esquerda• isquemia miocárdica• ± 30,5 meses• descontinuação ou ↓ dose = melhora FEVE• fatores de risco

– história de IC– doença coronariana– IMC ↓

• biópsia endomiocárdica– hipertrofia dos cardiomiócitos– edema da mitocôndria– lesão na membrana– Ø fibrose ou inflamação

Agentes biológicos

• Inibidores de tirosina-quinase– Sunitinibe

• inibição dos receptores PDGF• inibição da sinalização VEGRF

– Sorafenibe• SCA 2,9%• HAS 5 a17%

– inibição dos receptores de VEGF

• inibição da RAF1 → indução de quinases pró-apoptóticas (ASK1 e MST2)

• pode levar à morte

– Lapatinibe“Diferentemente do trastuzumabe, a cardiotoxicidade desse fármaco é

evento raro, sendo descrita redução assintomática da FEVE em apenas 2,5% dos pacientes.”

Agentes biológicos

• Inibidores de tirosina-quinase– Erlotinibe e gefitinibe

• relatos de prolongamento do QT

“Os pacientes com câncer têm predisposição a prolongamento do QT, pois têm predisposição a distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-básicos, além de boa parte dos pacientes utilizar concomitantemente medicações que alargam o QT, como antieméticos, antifúngicos, antibióticos e quimioterápicos.”

Taxanos

• bradicardia sinusal• BAV• taquicardia ventricular• ESV

• ↓ FEVE / IC – uso concomitante com antraciclinas

• cardiotoxicidade– paclitaxel + doxorrubicina– tempo de administração entre as drogas– dose cumulativa de doxorrubicina até 340-380mg/m2

Inibidores de topoisomerase e epidoflotoxinas

• Irinotecano– monoterapia = Ø toxicidade CV– com cisplatina e Rxt torácica – flutter atrial e IC

• Topotecano– mielotoxicidade– Ø toxicidade CV

• Etoposídeo– mielossupressão– complicações cardiovasculares são raras– dor torácica / angina / IAM

• com bleomicina, cisplatina e ifosfamida

Alcaloides da vinca

• isquemia miocárdica• vasoespasmo das artérias coronárias• entre 2 e 11 dias – vinorelbina• em algumas horas – vincristina• neuropatia autonômica• uso não está CI em pacientes portadores de cardiopatia

Inibidores da aromatase e moduladores do receptor de

estrogênio

• TVP• TEP• AVC• não parece ↑ incidência de IAM

• Tamoxifeno– ↑ incidência de fênomenos tromboembólicos– ↓ incidência de hipercolesterolemia

Miscelânea

• Talidomida– complicações tromboembólicas– 5% - monoterapia– 3 a 58%

• diagnóstico recente de neoplasia• + dexametasona ou doxorrubicina• Ø profilaxia

– 3 meses para a ocorrência de eventos

• Lenalidomida– 3 a 75%– fatores de risco

• + dexametasona• EPO• diagnóstico recente de neoplasia

Miscelânea

• Talidomida e lenalidomida– ação direta nas células endoteliais– ↑ agregação plaquetária– ↑ níveis fvW– fatores de risco

• idade avançada• obesidade• história prévia de evento tromboembólico• uso de cateter venoso central• imobilidade• trombofilia hereditária• perioperatório• diagnóstico recente• diagnóstico MM• hiperviscosidade• + dexa ou doxo

Miscelânea

• Bleomicina– efeitos CV são raros– SCA / trombose arterial / fenômeno de Raynaud

• Mitomicina– mielossupressão– disfunção ventricular esquerda– formação de radicais de superóxido– exposição prévia ou concomitante a antraciclinas

• Pentostatina– uso concomitante de ciclofosfamida

Miscelânea

• Trióxido de arsênico– hiperglicemia– ↑ enzimas hepáticas– fadiga / tontura– retenção de fluidos / derrame pericárdico– prolongamento do QT (26 a 93%) – ECG diário

• ↑ fluxo de Ca• inibição dos canais de K• arritmias

Miscelânea

• Bortezomibe– trombocitopenia / neutropenia / anemia– fadiga / fraqueza– neuropatia periférica– náuseas / vômitos / diarréia / desidratação– dor nos membros– hipotensão durante sua infusão– disfunção ventricular esquerda

• ↓ síntese de ATP• ↓ contratilidade dos cardiomiócitos

Obrigada