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Rafael Fernandes Costa
Gerente de Desenvolvimento Tecnológico – Laboratório Teuto BrasileiroMestrando em Ciências Farmacêuticas – Unievangélica Centro UniversitárioGraduado em Farmácia pela Universidade Estadual de GoiásHabilitação em Farmácia Industrial pela Universidade Estadual de GoiásPós-graduação Pesquisa e Desenvolvimento – ICTQPós Graduação em Gerenciamento de Projetos – FGVMBA Pharmaceutical Technology Transfer and Post-Approval Changes – The Center for Professional Advancement (CFPA/FDA )– AMSTERDAM / THE NETHERLANDSGeneral English - British Estudies Centers – London UK
HISTÓRICO PROFISSIONAL
Desenvolvendo medicamentos no “novo” contexto do
Ciclo de Vida de produtos
“Entendendo o ciclo de vida do produto, o
cenário regulatório, a situação atual,
oportunidades e desafios - na prática - para
implementação efetiva”
PRINCIPAIS MUDANÇAS COM A NOVA RDC 301/2019
SISTEMA DA QUALIDADE
VERIFICAÇÃO CONTÍNUA BASEADA NO QUALITY BY DESIGN
ABORDAGEM BASEADA EM RISCO
VALIDAÇÃO DE PROCESSO RETROSPECTIVA C/ P&D
PAT – TECNOLOGIA ANALITICA DE PROCESSO
Art. 6º As Boas Práticas de Fabricação se
aplicam a todas as etapas do ciclo de vida do produto,
desde a fabricação de medicamentos experimentais,
transferência de tecnologia, fabricação comercial até
a descontinuação do produto.
Parágrafo único. O Sistema da Qualidade
Farmacêutica pode se estender ao estágio do
desenvolvimento farmacêutico, de forma a facilitar a
inovação e a melhoria contínua, e fortalecer o vínculo
entre o desenvolvimento farmacêutico e as atividades
de fabricação.
Art. 8º Um Sistema da Qualidade Farmacêutica
adequado à fabricação de medicamentos deve garantir
que:
I - a concepção do produto seja alcançada por meio do
projeto, planejamento, implementação, manutenção
e melhoria contínua de um sistema que permita a
fabricação consistente de produtos com atributos de
qualidade apropriados;
II - o conhecimento de produtos e processos seja
gerenciado em todas as etapas do ciclo de vida;
III - os medicamentos sejam concebidos e
desenvolvidos de forma a se levar em consideração os
requerimentos das Boas Práticas de Fabricação;
Objetivos
Harmonizar o entendimento dos conceitos de ciclo de vida do produto farmacêutico - na prática e rotinas - dentro da indústria farmacêutica; Abordagem de P&D na prática – ICH Q8;
Visualizar de forma clara as novas exigências e os seus respectivos impactos na rotina da indústria farmacêutica – em todas as áreas;
Entender a integração do gerenciamento do ciclo de vida do produto com o gerenciamento de riscos e sua posição dentro do sistema da qualidade farmacêutica – ICH Q12;
Relembrar conceitos fundamentais da farmacotécnica e pontos críticos que são a base para aplicação das ferramentas que auxiliam no desenvolvimento sob risco - ICH Q9;
Esclarecer estratégias para implementação do Gerenciamento do ciclo de vida do produto farmacêutico – Cases Práticos da Indústria;
Entendendo o ciclo de vida do produto farmacêutico
CICLO DE VIDA DO PRODUTO
FARMACÊUTICO
DIRETRIZES DO ICH REQUERIMENTOS DO CICLODE VIDA DO PRODUTO
Descontinuação
Produção
Transferência
Concepção (do produto e do processo)
Ciclo de vida do produto farmacêutico
FASE 1
FASE 2
FASE 3
Diretrizes do ICH
O ICH vem construindo ao longo dos anos as bases para o Gerenciamento do Ciclo de Vida do Produto Farmacêutico:
- ICH Q7: BPF para insumos farmacêuticos ativos;
- ICH Q8: Desenvolvimento de produtos farmacêuticos (Quality by Design);
- ICH Q9: Gerenciamento de Risco da Qualidade;
- ICH Q10: Sistema da Qualidade Farmacêutica;
- ICH Q11: Desenvolvimento de Insumos Farmacêuticos;
- ICH Q12: Gerenciamento do ciclo de vida do produto farmacêutico.
Diretrizes do ICH
Ciclo de vida do Insumo Farmacêutico Ativo – IFA
Fabricação do IFADesenvolvimento do
IFA
Ciclo de vida do Medicamento
Desenvolvimento do
medicamento
Fabricação do
medicamento
Q7 (BPFs para IFAs) BPF medicamentos
Q7 e Q11
Q12
Q8
Q9
Q10
Fase ANTES DEPOIS
Fase 1
Desenvolvimento
Desenvolvimento empírico com pesquisa geralmente
conduzida em uma variável por vez
Desenvolvimento sistemático e compreensão mecanicista dos
atributos críticos dos materiais e processos para o produto final
(Definição de ACQs)
Experimentos multivariados para maior entendimento do produto e
do processo
(Fonte: ICH Q8)
Fase 2
Transferência
Ajustes e alterações de parâmetros durante a produção dos
lotes teste
Controle de Mudanças atuando para o gerenciamento das alterações
no processo e na documentação durante a transferência tecnológica
(Fonte ICH Q10)
Fase 3
Produção
Foco na otimização e reprodutibilidade
Foco na estratégia de controle e robustez
Uso de métodos de controle estatístico de processo
Implementação de PATs (ATP – Análise Tecnológica do processo)
(Fonte ICH Q8)
Normativa baseada no PIC/S
Aspecto ANTES DEPOIS
Controle de Qualidade
Especificações com base nos resultados obtidos na ocasião do
registro do produto
Qualidade do produto controlada principalmente pelos testes
do intermediário e produto final
Baseado no desempenho desejado para o produto com dados de
suporte
Qualidade do produto assegurada pela estratégia de controle
baseada em risco para maior compreensão do produto e do
processo
Controle de Qualidade deslocado a montante com a possibilidade de
liberação em tempo real ou redução de testes de produto acabado
(Fonte ICH Q8)
Gerenciamento de MudançasControle de Mudanças baseado em risco na minoria das
alterações propostas
Gerenciamento de Risco atuante no processo de Controle de
Mudanças assegurando a aplicação de análise de risco prospectiva
baseada em conhecimento científico e experiência com o processo
(Fonte: Minuta RDC BPF)
Validação de processo
Geralmente definida através como o acompanhamento de três
lotes consecutivos aplicando-se plano de amostragem
estendido para verificação do cumprimento dos parâmetros do
produto e do processo nos lotes de validação
A validação de processo passa a interligar o desenvolvimento de
produtos e processos
A validação tradicional é incrementada com a definição dos atributos
críticos de qualidade através do gerenciamento do risco que suporta
a definição da estratégia de controle do produto.
A abordagem de validação de processo passa a evidenciar a
manutenção do estado de controle do produto durante a produção
comercial
Normativa baseada no PIC/S
SISTEMA DE QUALIDADE FARMACÊUTICA
Gerenciamento do ciclo de vida dos produtos dentro do sistema da qualidade farmacêutica
Ge
ren
cia
me
nto
do
co
nh
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en
to
Ge
ren
cia
me
nto
do
Ris
co
Capacitadores Ciclo de Vida do ProdutoElementos
Ge
ren
cia
me
nto
de
Mu
da
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s
Sis
tem
a C
AP
A
Monitoramento do
desempenho do
processo e da
qualidade do produto:
Verificação contínua
Revisões do produto
Monitoramento do Sistema: Auto inspeções e Revisões do Sistema da Qualidade
•Os processos de monitoramento do Sistema da Qualidade devem prover evidências de que todos os mecanismos implementados funcionam sendo capazes de indicar necessidades de melhorias contínuas nos produtos,
processos e no próprio sistema da qualidade.
Gerenciamento do ciclo de vida dos produtos dentro do sistema da qualidade farmacêutica
Monitoramento do Sistema: Auto inspeções e Revisões do Sistema da Qualidade
NOSSOS DESAFIOS
1. “Estabelecer uma política que suporte os conceitos dos elementos do ciclo de vida do produto e que estabeleça uma
estrutura capaz de conectar toda a carga de informações gerada nesses processos”
NOSSOS DESAFIOS
2. “Construir uma sistemática pautada em risco para aplicação dos conceitos de ciclo de vida do produto dentro do contexto do ICH Q8, Q9, Q10 e Q12, cumprindo as exigências do PIC/s, exigindo
equipe com alto conhecimento sobre produtos, processos e BPFs”
NOSSOS DESAFIOS
3. “Criar um sistema de verificação para produtos já estabelecidos (legados) que foram desenvolvidos seguindo o escopo tradicional
de desenvolvimento, permitindo determinar seu estado de controle e tomada de ações”
OS DOIS TRIPÉS QUE SUSTENTAM TODAS AÇÕES DE DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO ATUALMENTE
DOCUMENTAÇÃO TÉCNICA CHAVE
1) ANÁLISE DE RISCO
2) VALIDAÇÃO PROSPECTIVA – GUIA SUMÁRIO DE VALIDAÇÃO DE PROCESSOS
3) PATE – PÓS REGISTROS / RELATÓRIO TÉCNICO DE DESENVOLVIMENTO – NOVOS PRODUTOS
CICLO DE VIDA DE PRODUTOS NO ÂMBITO DE P&D
1) INTELIGÊNCIA DE DADOS
2) INTEGRIDADE DE DADOS
3) RASTREABILIDADE DE DADOS
Timelines de P&D para Medicamentos Novos/Inovação
Timelines de P&D para Medicamentos Genéricos/Similares
22
IFA• 6 meses
a 18 meses
Pesquisa e Desenvolvimento até protocolo na
Anvisa
• 18 a 30 meses
Deferimento e lançamento do
produto no Mercado
• 18 a 30 meses
INÍCIO P&D - 3,5 a 6,5 ANOS – LANÇAMENTO MERCADO
Média 5 anos
VIABILIDADE ECONÔMICA APROVADA
Resumo Fluxo Padrão P&DMedicamento Genérico/Similar
FASE 1
REFERENCIAL
BIBLIOGRÁFICO
FASE 2
PROJEÇÃO PARA BANCADA
FASE 3
PROJEÇÃO PARA PERFORMANCE
PRODUTIVA
FASE 4
FABRICAÇÃO LOTE
PILOTOS OFICIAIS
DMF / COMPÊNDIOS / ARTIGOS /
COMPARATIVOS MERCADO MUNDIAL /
BRASIL / LISTA REFERÊNCIA
PRÉ FORMULAÇÃO
ELEIÇÃO FÓRMULA
QUALITATIVA E PROCESSO PRODUTIVO
FECHAMENTO DE FÓRMULA E
PARAMETRIZAÇÃO EM GRANDE
ESCALA
SCALE UP
LOTES QUE SERÃO SUBMETIDOS À
ESTAB E NO DOSSIÊ PARA ANVISA
RESPONSÁVEL PELA
LIBERAÇÃO DO
MILESTONE
FASE 1
REFERENCIAL
BIBLIOGRÁFICO
FASE 2
PROJEÇÃO PARA
BANCADA
FASE 3
PROJEÇÃO PARA
PERFORMANCE
PRODUTIVA
FASE 4
DEFINIÇÃO DE
FÓRMULA E
PROCESSO
COORDENADOR X X X X
GERENTE NA X X X
CO- RESPONSABILIDADE
MELHORIAS/PRODUÇÃO/
GQ/PCP/AR/ANALÍTICO
NA NA X X
DMF / COMPÊNDIOS / ARTIGOS /
COMPARATIVOS MERCADO MUNDIAL
/ BRASIL / LISTA REFERÊNCIA / ETC
REFERÊNCIAL BIBLIOGRÁFICO
+ PRE FORMULAÇÃO
FASES 1 E 2 + CAPACIDADE
PRODUTIVA/TECNOLOGIA + VALIDAÇÃO
+ PCP + AR + ANALITICO
PERFORMANCE OK + REUNIÃO
DE APROVAÇÃO
SEGURANÇA
CO RESPONSABILIDADE
EFICIÊNCIA / EFICÁCIA
Tempo médio 30
dias, pode ser feito
após aprovação
DMF e até a
chegada da MP
Tempo médio 60
dias, pode ser feito
durante o
desenvolvimento da
metodologia
Tempo médio 45
dias, ideal ser feito
antes da validação
metodologia
Tempo médio 15
dias, Compilar
dados e executar
reunião de
aprovação
LEAD TIME MÉDIO
IFA/EXCPPROCESSO PRODUTIVO
MATERIAIS DE EMBALAGEM
CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
Avaliação dos maiores riscos nas etapas
principais do processo de desenvolvimento
Avaliação de compatibilidade:
Fórmula estrutural docloridrato de tiaminadestacando seus principaisgrupos funcionaispotencialmente reativos:amina (laranja), pirimidina(azul), tiazol (roxo) e álcool(vermelho).
1) Conhecimento do IFA e de suas potenciais vias dedegradação teóricas (Usar literatura e DMF)
2) Elencar os excipientes da formulação e fazer umlevantamento bibliográfico da sua potencial reatividade e/oude possíveis contaminantes reativos com o IFA
3) Estudo in silico usando software depredição de compatibilidade IFA ×
excipiente (Zeneth®)
+
Informações fornecidas pelo Zeneth®, dentre outras.
tiamina.mol (Query)
Formic acid (Degradant of Polyvinylpyrrolidone
• Após o estudo teórico e in silico, a compatibilidade IFA × excipiente pode ser avaliada a partir detécnicas analíticas, tais como HPLC, DSC/TGA e espectroscopia de infravermelho que sãocapazes de apontar interações entre IFA × excipientes. Cada técnica apresenta vantagens edesvantagens;
Avaliação de compatibilidade:
(Método indicativo de estabilidade)
• Nem toda interação encontrada é indicativa de incompatibilidade IFA × excipiente, assim comonem toda a ausência de interação indica necessariamente compatibilidade;
• É necessário acompanhar ao longo dos estudos de estabilidade do produto, oteor e a formação de produtos de degradação, afim de verificar se as interaçãoIFA × excipiente identificadas se traduzem em incompatibilidades quecomprometam eficácia, segurança e qualidade do produto.
Avaliação de compatibilidade:
4) Emprego de técnicas analíticas: DSC/TGA: IFA, excipiente e mistura binária (1:1)
DSC TGASem indicativo de interação! Todos os eventos
térmicos do IFA e do excipientes foram preservados na mistura!
Indicativo de interação IFA × excipiente! Pico de fusão do IFA foi suprimido, dando lugar a um evento pouco intenso em temperatura mais baixa e num intervalo de temperatura maior
ATENÇÃO!
Nem toda interação é indicativa de
incompatibilidade IFA × excipiente
Indicativo de interação IFA ×excipiente! Supressão de
bandas no espectro da mistura binária
4) Emprego de técnicas analíticas: Espectroscopia de infravermelho
DSC
Avaliação de compatibilidade:
4) Emprego de técnicas analíticas: HPLC
Exemplo: Avaliação da compatibilidade IFA × excipiente (Cetoprofeno × Arginina)Mistura: binária 1:1Método indicativo de estabilidade: 80°C por 10 dias
Resultado: Teor (OK) (90 - 110%) e impureza especificada acima do limite de 0,2%
Cetoprofeno
Arginina
Etil éster de cetoprofeno
Conclusão: Indicativo de possível interação IFA × excipiente!
Estudo indicou possível interação IFA ×excipiente, mas na prática essa interação não indicou incompatibilidade quando se avaliou a formulação (contendo todos os
excipientes nas concentrações usuais)
Exemplo avaliação criticidade - Processo Manipulação via seca –
Compressão Direta:
Lubrificação
Compressão
Fracionamento das
MPs – Pesagem.
Mistura
(IFA + Excipientes)
CQAs:
- Uniformidade de
conteúdo;
- Dissolução.
CQAs intermediários:
- Uniformidade do
conteúdo (bulk)
Potenciais CPPs:
- Tempo de
mistura;
- Número de
rotações;
- Volume de
ocupação.....
Potenciais CPPs:- Força de
compressão;
- Altura do
cilindro de
compressão;
- Velocidade de
compressão....
Exemplo avaliação criticidade - Processo Manipulação via seca –
Granulação seca Compactador de Rolos:
Compactação
(Compactador de
rolos)
Calibração
(Moinho)
Fracionamento das
MPs – Pesagem.
Pré – Mistura
(IFA + Excipientes)
CQAs intermediários:
- Densidade da fita;
- PSD dos grânulos
- Fluidez;
- Densidade aparente
e compactada....
CQAs intermediários:
- Uniformidade do
conteúdo (bulk)
Potenciais CPPs:
- Tempo de
mistura;
- Número de
rotações;
- Volume de
ocupação.....
Potenciais CPPs:- Pressão de
compactação;
- Distância dos
rolos;
- Velocidade do
alimentador;
- Tamanho do
furo da malha
do moinho....
Mistura final /
Lubrificação
Exemplo avaliação criticidade - Processo Manipulação via úmida -
HighShear
Exemplo avaliação criticidade - Processo Manipulação via úmida -
HighShear
Granulação úmida
Calibração
(Moinho)
Fracionamento das
MPs – Pesagem.
Pré – Mistura
(IFA + Excipientes) CQAs intermediários:
- PSD dos grânulos
- Fluidez;
- Densidade aparente
e compactada....
CQAs intermediários:
- Uniformidade do
conteúdo (bulk)
Potenciais CPPs:
- Tempo de
mistura;
- Número de
rotações;
- Volume de
ocupação.....
Mistura final /
Lubrificação
Secagem
CQAs intermediários:
- Uniformidade do
conteúdo (bulk)
Potenciais CPPs:
- Taxa de adição sol.
granulante;
- Velocidade do
misturador;
- Tempo de mistura;
- Volume de
ocupação;
- Tamanho da
malha.....
Potenciais CPPs:
- Temperatura de
secagem;
-Tempo;
- Velocidade do
misturador.
Exemplo avaliação criticidade - Processo Compressão:
Compressão CQAs:
- Uniformidade
de conteúdo;
- Dissolução.
Potenciais CPPs:- Força de
compressão;
- Altura do
cilindro de
compressão;
- Velocidade de
compressão....
Bulk
Exemplo avaliação criticidade - Processo Revestimento:
Revestimento CQA:
- Dissolução.
Potenciais CPPs:- Temperatura do
ar de entrada;
- Volume do ar de
entrada;
- Velocidade da
bacia;
- Taxa de
aplicação;
- Pressão de
atomização;
- Distância da
pistola ao leito de
comprimidos;
- Temperatura do
produto....
Comprimidos
Sem
revestimento
Aquecimento
dos
comprimidos.
Aplicação da
Suspensão de
Revestimento.
Resfriamento
dos
comprimidos.
Preparo da Suspensão
de Revestimento.
Exemplo avaliação criticidade - Processo de fabricação semissólidos:
Fracionamento das
MPs – Pesagem.
CQAs
- Teor;
- Produto de
degradação;
- Teor de
conservante;
- Atributos
Microbiológicos
(Contagem Total
de Bactérias
Aeróbias; Fungos
e Leveduras;
Patógenos)
Potenciais CPPs:
- Temperatura;
- Velocidade de
agitação;
- Tempo de
agitação;
- Ordem de adição
dos
componentes;
- Tipo de agitação
(baixo ou alto
cisalhamento);
- Volume de
ocupação.....
Aquecimento
Fase Aquosa
/ Adição e
Misturas dos
componentes
Aquecimento
Fase Oleosa
/ Adição e
Misturas dos
componentes
Emulsificação.
Resfriamento.
Envase.
Exemplo avaliação criticidade - Processo de fabricação líquidos :
Adição dos
componentes /
Misturas.
Verificação do
volume final.
Fracionamento das
MPs – Pesagem.
Dosagem de água.CQAs
- Teor;
- Produtos de
Degradação;
- Teor de
conservante;
- Atributos
Microbiológicos
(Contagem
Total de
Bactérias
Aeróbias;
Fungos e
Leveduras;
Patógenos)
Potenciais CPPs:
- Tempo de
agitação;
- Velocidade do
agitador;
- Tipo de agitador
(alto ou baixo
cisalhamento)
- Volume de
ocupação;
- Temperatura (se
aquecimento);
- Tamanho do
poro do filtro.....
Potenciais CPPs:
- Velocidade de
envase;
- Força da
rosqueadora......
Filtração.
Envase.
Exemplo avaliação criticidade - Processo de fabricação líquidos estéreis:
Adição dos
componentes /
Misturas.
Verificação do
volume final /
Filtração.
Fracionamento das
MPs – Pesagem.
Dosagem de água.
CQAs
- Teor;
- Produtos de
Degradação;
- Partículas
visíveis;
- Partículas sub-
visíveis;
- Endotoxinas
bacterianas;
- Esterilidade.
Potenciais CPPs:
- Tempo de
agitação;
- Velocidade do
agitador;
- Tipo de agitador
(alto ou baixo
cisalhamento)
- Volume de
ocupação;
- Temperatura (se
aquecimento);
- Tamanho do
poro do filtro;
- Pressão de
filtração.....
Esterilização
- Calor úmido
(Autoclave)
Envase.Filtração esterilizante.
Envase.
Revisão
- Exemplos Gerais de potenciais CPPs
Forma Farmacêutica Processo Potencial CPP CQA intermediário CQA final Impacto
ComprimidoGranulação
úmidaTaxa de adição do líquido umectante
Distribuição do tamanho do grânulo, Fluidez do
grânulo, Densidade aparente e compactada
Teor, uniformidade.
Os CQAs intermediários podem imapactar no fluxo do pó, gerando variação de peso durante a compressão. O que em última análise pode ter impacto no teor e uniformidade nos comprimidos.
ComprimidoCompressão
diretaTempo de mistura Uniformidade no pó Uniformidade
O tempo de mistura pode impactar na distribuição do ativo no pó em uma etapa anterior á compressão e isso pode ter impacto na uniformidade do fármaco no comprimido após a compressão.
Comprimido EmblistagemTemperatura de
selagem do blísterNão identificado
Teor, produto de degradação
Uma selagem inadequada pode permitir a exposição do comprimido ao ambiente. Um fármaco sensível á umidade e oxidação pode ter degradação gerando impacto no teor e formação de produto de degradação
EstéreisFiltração
esterilizantePressão de filtração Não identificado
Esterilidade, Endotoxinas,
Partículas visíveis e subvisíveis
Uma pressão de filtração acima do suportado pelo filtro pode ocasionar dano na membrana e permitir a passagem de partículas e microorganismos impactando em esterilidade, endotoxinas, partículas visíveis e subvisíveis.
Líquidos Manipulação Tempo de agitação Não identificado TeorUm tempo de agitação inadequado pode não solubilizar o ativo completamente impactando no teor.
Semissólidos ManipulaçãoTemperatura de
emulsificaçãoNão identificado
Teor e produto de degradação.
Temperatura alta pode ocasionar degradação de ativos termossensíveis e ter imapcto em teor e produto de degradação.
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
→ Paralelo entre:
• Check –list RDC 200: Item 16. Relatório Técnico sobre o desenvolvimento da formulação.
• Ciclo de Vida: Fase 1.
Relatório de DesenvolvimentoFarmacotécnico
•Comparativo Check – list RDC 200 x Exemplo FDA
Check -list RDC 200 - Item 16 Exemplo FDA
16.a. Histórico de lotes produzidos durante o desenvolvimento c om o detalhamento da composição qualitativa e quantitativa e sua relação com os estudos deequivalência, bioequivalência, estabilidade e demais provas aplicáveis.
2.2 Drug Product ........ 2.3 Manufacturing Process DevelopmentTable 1. Development of Generic Acetriptan Tablets, 20 mg, presented in chronological order
16.b. Avaliação crítica da formulação do produto objeto da submissão com as devidas justificativas dos componentes utilizados na formulação nos aspectosqualitativos, quantitativos e funcionais.
2.1 Components of Drug Product2.1.1 Drug Substance2.1.2 Excipients
16.c. Caracterização do IFA quanto ao tamanho de partícula e solubilidade ou justificativas técnicas quanto a não necessidade desta caracterização.
2.2.1.2 Drug Substance Particle Size Selection for Product Development
16.d. Caracterização do IFA quanto ao polimorfismo com a avaliação de possíveis conversões entre as formas polimórficas durante a fabricação e ao longo do estudo de estabilidade do produto terminado. Justificar o impacto dos polimorfos na eficácia, segurança do produto e os controles da forma desejada.
2.1.1 Drug Substance2.1.1.1 Physical Properties - Solid State Form.2.1.1.4 Risk Assessment of Drug Substance AttributesTable 12. Initial risk assessment of the drug substance attributesTable 13. Justification for the initial risk assessment of the drug substanceattributesTable 60. Control Strategy for Generic Acetriptan Tablets, 20 mg -Acetriptan polymorphic form*
Relatório de DesenvolvimentoFarmacotécnico
•Comparativo Check – list RDC 200 x Exemplo FDA
Check -list RDC 200 - Item 16 Exemplo FDA
16.e. Caracterização do IFA quanto às suas formas enantioméricas e seu respectivo impacto na eficácia, segurança do produto e os controles da formadesejada.
2.1.1 Drug Substance2.1.1.1 Physical Properties - Solid State Form.
16.f. Dado s de segurança do uso inovador de excipientes na formulação, incluindo a utilização em uma nova via de administração.
2.1.2 Excipients
16.g. Justificativa técnica da escolha da especificação (características físico-químicas) dos excipientes que possam impactar no desempenho final do produtoou processo de fabricação.
2.1.2 Excipients2.7.1 Control Strategy for Raw Material Attributes
16.h. Demonstração da eficácia do sistema conservante. 2.1.2 Excipients
16.i. Justificativa técnica da utilização de quantidades adicionais do IFA com a finalidade de compensar perdas no processo produtivo.
2.2.2 Overages
Relatório de DesenvolvimentoFarmacotécnico
•Comparativo Check – list RDC 200 x Exemplo FDA
Check -list RDC 200 - Item 16 Exemplo FDA
16.j. Relatório de desenvolvimento do método de dissolução.1.4 Dissolution Method Development and Pilot Bioequivalence Studies1.4.1 Dissolution Method Development
16.k. Avaliação da compatibilidade do(s) IFA(s) com os excipientes. 2.1.2.1 Excipient Compatibility Studies
16.l. Avaliação da compatibilidade da embalagem primária com o produto, incluindo extraíveis e lixiviáveis para parenterais e inalatórios.
2.4 Container Closure System
16.m. Documentação de comprovação da funcionalidade (eficácia) dos sulcos no caso de comprimidos sulcados e justificativa/racional para a presença desulco.
1.4 Dissolution Method Development and Pilot Bioequivalence Studies1.4.1 Dissolution Method Development
16.n. Estudo do perfil de degradação para todas as concentrações, conforme RDC 53/15.
2.1.2.1 Excipient Compatibility Studies
16.o. Dados de identificação dos produtos de degradação que superem os limites descrito s no Art. 9°, § 4º da RDC 53/15.
2.1.2.1 Excipient Compatibility Studies
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Avaliação do medicamento Referência:
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Avaliação do IFA: Pré Formulação
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Avaliação do IFA e Excipientes: Pré Formulação
CQAs
CMAs
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Avaliação do IFA e Excipientes: AR IFA - Comprimido
CQAs
CMAs
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento da Formulação
Ex.: Formulação Injetável Ex.: FDA, 2012
Quality by Design for ANDAs: An Example for
Immediate-Release Dosage Forms.
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
- Desenvolvimento da Formulação – AR final formulação desenvolvida.
•Ex. Matriz de risco de uma Solução Injetável)
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
- Aplicação de DOE no Desenvolvimento de Medicamentos
1 – Executar Análise de Risco:
Insumo ativo,
Excipientes,
Formulação e
Processo
2 – Identificação de variáveis de alto
risco (materiais, formulação e
processo) de impactar nos Atributos
Críticos de Qualidade do Produto
(CQAs intermediários ou finais)
DOEEscolher entre o conjunto de métodos de Planejamento Experimental o
que melhor se aplica ao estudo da influência das variáveis de alto risco
nos CQAs do produto. A análise de risco é atualizada com a aquisição de
conhecimento após o tratamento dos dados do DOE.
Objetivo: Conhecer o que é crítico, controlar o que é crítico (qualidade,
segurança e eficácia).
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
CQAs:
Ex.: teor,
uniformidade,
dissolução, Produto
de degradação
CQAs intermediários:
Ex.: densidade da fita,
distribuição do tamanho do
grânulo, uniformidade do
grânulo, fluidez do grânulo
Identificar CMAs e CPPs
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
Potenciais
CMAs
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
Potenciais
CPPs
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
Identificação de potenciais
CPPs com impacto em
CQAs intermediários
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
Usar DOE para
avaliar variáveis
com alto risco.
Nesse exemplo
foi escolhido o
planejamento
fracionário com 4
variáveis em 2
níveis e triplicata
no ponto central.
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
Relatório de Desenvolvimento Farmacotécnico
• - Desenvolvimento do Processo – Ex.: Análise de Risco Processo de (FDA, 2012)
Hora da pratica:
Ex.: DOE variáveis de formulação usando a ferramenta Design Expert
(Software);
Rafael Fernandes [email protected] (pessoal)
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